DE60218318T2 - Ernährungszusammensetzung zur unterdrückung von bakteriellem wachstum - Google Patents

Ernährungszusammensetzung zur unterdrückung von bakteriellem wachstum Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Ernährungszusammensetzung, die eine bakterielle Fehlbesiedlung, eine bakterielle Translokation und damit verknüpfte Krankheiten wie eine nekrotisierende Enterocolitis, eine bakterielle Tanslokationsseptikämie und/oder eine verminderte Verfügbarkeit von Nährstoffen verhindern. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung derartiger Krankheitszustände.
  • Der technische Hintergrund
  • Zu einer bakteriellen Fehlbesiedlung kommt es häufig bei frühgeborenen Kindern, Patienten auf Intensivstationen und älteren Personen, und sie ist einer der Hauptgründe für lebensbedrohende Ereignisse wie eine nekrotisierende Enterocolitis, eine bakterielle Translokation, eine Septikämie sowie für eine verminderte Verfügbarkeit von Nährstoffen.
  • In den frühesten Stufen einer bakteriellen Fehlbesiedlung beginnen Bakterien, die üblicher Weise nur den Dickdarm besiedeln, durch die Ileozäkalklappe zu wandern und das Ileum zu besiedeln. In einer späteren Stufe kann eine Invasion selbst des Jejunums erfolgen. Im Allgemeinen ist eine Besiedlung des Dünndarms durch Bakterien für den Wirt nachteilig, selbst im Falle von probiotischen Bakterien wie bestimmten Lactobacillus oder Bifidobacterium Stämmen, die eine vorteilhafte Auswirkung auf den Wirt aufweisen können, wenn sie im Dickdarm vorhanden sind.
  • WO 00/22945 (SOC PROD NESTLE SA) beschreibt ein neues Protein, das aus Milch isoliert wurde, das antiflammatorische, antibakterielle und antiallergene Eigenschaften aufweist und das daher zur Prävention und zur Behandlung von entzündli chen Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und anderen Erkrankungen nützlich ist.
  • JP 08059500 (MORINAGA MILK IND CO LTD) lehrt eine neue Mischung von Peptiden, die aus Lactoferrinhydrolysaten gesammelt wurden, die spezifische physikochemische und biologische Eigenschaften im Hinblick auf eine Prävention der Wanderung von Enterobakterien aus dem Darm in andere Organe aufweist.
  • JP 05304929 (MORINAGA MILK IND CO LTD) beschreibt einen Weg, um anormale Bakterienzusammensetzungen der menschlichen und tierischen Darmflora zu verbessern. Das flüssige oder fließfähige Nahrungsmittel gemäß JP 05304929 enthält bovines Lactoferrin.
  • Im Allgemeinen sind Proteinhydrolysate gut bekannt, und sie werden in flüssigen Formularnahrungen insbesondere dazu verwendet, die Allergenizität der entsprechenden intakten Proteine zu vermindern. Beispielsweise sind Milchproteinhydrolysate Teil von Formulanahrungen für Menschen mit einer Allergie gegen Antigene von Milchproteinen.
  • Gegenwärtig wird das Problem einer bakteriellen Fehlbesiedlung durch eine medikamentöse Therapie angegangen oder, in jüngerer Zeit, mit anderen physiologisch aktiven Substanzen, die ebenfalls aus Milch isoliert oder gereinigt sein können (z.B. Lactoferrin). Eine medikamentöse Therapie ist üblicherweise nicht sehr empfehlenswert, da sie eine starke Einwirkung auf den Körper darstellt und auch die Bakterienflora des Dickdarms beeinträchtigt. Eine medikamentöse Therapie behandelt somit nicht nur eine bakterielle Fehlbesiedlung, sondern vernichtet die gesamte Bakterienflora. Der Nachteil von spezifischen aktiven Prinzipien, auch von denen, die aus Milch isoliert wurden, besteht darin, dass sie produziert oder isoliert werden müssen, und dass ihre Aufnahme exakt dosiert werden muss, und dass sie schließlich ebenfalls Nebenwirkungen auslösen können. Zusätzlich werden diese Substanzen üblicherweise nur verwendet, um eine fortgeschrittene bakterielle Fehlbesiedlung zu behandeln, und sie werden nicht zu Präventionszwecken oder zur Behandlung von weniger ernsthaften Krankheitszuständen verwendet.
  • Es besteht daher ein Bedarf nach einem natürlichen, leicht herzustellenden Produkt für die Behandlung einer bakteriellen Fehlbesiedlung, das keine teure Reinigungsprozedur umfasst, das gleichzeitig einen Nährwert aufweist, und das nicht die Nebenwirkungen aufweist, die mit einer bakteriellen Therapie verknüpft sind. In diesem Sinne besteht auch ein Bedarf nach einer milden Behandlung, die das bakterielle Wachstum im Dickdarm nicht stört, wo es erwünscht ist.
  • Alles in allem besteht ein Bedarf nach einem Nährmittel zur Herstellung einer Ernährungszusammensetzung für säugende Säugetiere, die ein solches Muster der Darmflora fördert, das dem ähnlich ist, das in Säugetieren zu finden ist, die von ihrer Mutter gefüttert werden.
  • Es besteht ferner ein Bedürfnis zur Bereitstellung einer solchen Nahrung, die auf nicht beanstandbaren und genutzten Lebensmittelprodukten beruht, statt auf Medikamenten oder im Allgemeinen pharmakologisch aktiven Substanzen.
  • Die vorliegende Erfindung befasst sich mit dem Problem der Verabreichung einer Nahrung an einen Patienten, der an einer bakteriellen Fehlbesiedlung oder Translokation im Dünndarm leidet und anderen Erkrankungen, die mit einer bakteriellen Fehlbesiedlung eng verknüpft sind oder deren direkte Folgen sind. Die vorliegende Erfindung hat auch das Ziel, die Nahrung auf der Basis von nicht beanstandbaren und ernährungsmäßig wertvollen und vorteilhaften Nährstoffen und Lebensmitteln zu verabreichen.
  • Es ist ferner ein Ziel der vorliegenden Erfindung, einen Patienten mit Nahrung zu versorgen, der an einer bakteriellen Fehlbesiedlung leidet, wobei man die Verwendung von pharmazeutisch aktiven Substanzen in höchstmöglichem Grade vermindert.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Bemerkenswerterweise wurde gefunden, dass spezifische Proteinhydrolysate eine bakterielle Fehlbesiedlung im Dünndarm verhindern und ein Muster der Darmflora fördern, das dem ähnlich ist, das durch Brustmilch induziert wird. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Molkenproteinhydrolysaten als einzige Proteinquelle bei der Herstellung einer Ernährungszusammensetzung zur Prävention einer bakteriellen Fehlbesiedlung, einer nekrotisierenden Enterocolitis und/oder einer bakteriellen Translokationsseptikämie.
  • Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie ein einfaches, leicht verfügbares und kostengünstiges Mittel zur wirksamen Prävention einer bakteriellen Fehlbesiedlung im Dünndarm und von damit verknüpften pathogenen Krankheitszuständen bereitstellt.
  • Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie eine Prävention einer bakteriellen Fehlbesiedlung gewährleistet und gleichzeitig für den Patienten ernährungsmäßig wertvoll ist. Noch ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie besonders geeignet ist zur Herstellung von flüssigen Formulanahrungen, beispielsweise enteralen Formulanahrungen.
  • In den Figuren zeigt
  • 1 die Molekulargewichtsverteilung (MW) des Proteinhydrolysats, das zur Durchführung der Erfindung nützlich ist. Balken stellen denjenigen Prozentsatz der gesamten bei 220 nm gemessenen Fläche dar, der dem angegebenen MW-Bereich entspricht. Die Linie entspricht der kumulative Größenverteilung (%-Fläche vs. MW). Der Median des MW liegt bei 475 Da (= MD 50%).
    Das Peptidprofil wurde durch Größenausschluss-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (SEC-HPLC) gewonnen. Eine Eichkurve für die Retentionszeit gegen das Molekulargewicht wurde unter Verwendung von reinen Proteinen, Peptiden und Aminosäuren mit bekanntem Molekulargewicht erzeugt (Standard). Bei der Wellenlänge von 220 nm werden Peptidbindungen sowie aromatische Ringe von einigen Aminosäuren nachgewiesen.
    Die senkreche Achse von 1 wird als "%-Fläche bei 220 nm" bezeichnet, was die Tatsache widerspiegelt, dass die unregelmäßige Oberfläche des Chromatogramms in verschiedene Abschnitte unterteilt wird, und zwar auf der Basis der Retentionszeit der Standards, von denen jeder einem Bereich von Molekulargewichten entspricht. Die Oberfläche eines jeden Abschnitts wird durch die Gesamtoberfläche (100%) geteilt. Es handelt sich um eine Standardprozedur zur Analyse einer Molekulargewichtsverteilung.
  • 2 zeigt Enterobacteria-Keimzahlen in Jejunum, Ileum und Caecum von Ratten, die von ihrer Mutter gefüttert werden (MF, durchsichtiger Balken) oder mit künstlichen Diäten (Hydrolysegrad (DH, vergleiche die folgende Definition) 0% und DH 30%, volle bzw. gestreifte Balken). Es werden Durchschnittswerte ± Standardfehler (±SEM-Werte) angegeben. Innerhalb des gleichen Dünndarmsegments bedeuten unterschiedliche Buchstaben signifikante Unterschiede.
  • 3 zeigt Enterococci-Keimzahlen. Einzelheiten siehe die Erläuterung zu 2.
  • 4 zeigt Lactobacilli-Keimzahlen. Einzelheiten siehe die Erklärung zu 2.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Im Kontext dieser Beschreibung wird das Wort "umfasst" so verwendet, dass es bedeutet "schließt unter anderen Dingen ein". Es ist nicht beabsichtigt, dass es ausgelegt wird als "besteht nur aus".
  • Im Kontext dieser Beschreibung bezieht sich das Wort "bakterielle Fehlbesiedlung" auch auf Zustände einer Krankheit, eines Unwohlseins oder einer Indisponierung, die mit einer bakteriellen Fehlbesiedlung verknüpft ist oder deren Folge sind. Eine Septikämie und eine verminderte Verfügbarkeit von Nährstoffen können als Beispiele für derartige Folgen dienen. Im Kontext dieser Beschreibung bezeichnet die Abkürzung "DH" den Hydrolysegrad. Der Begriff ist auf dem Fachgebiet gut bekannt und bezeichnet im Kontext proteinogener Materie den Prozentsatz an α-NH2-Stickstoff bezogen auf den Gesamtstickstoff (die Menge an Stickstoff, die in Form von freiem Aminostickstoff vorliegt). Die Einheit (Prozentzahl) wird manchmal aus Bequemlichkeitsgründen weggelassen, insbesondere wenn Standardhydrolysate verwendet werden. (z.B. bezeichnet DH0 das intakte Protein und DH30 ein extensiv hydrolysiertes Hydrolysat).
  • Ernährungszusammensetzungen entsprechend der Verwendung der vorliegenden Erfindung können nach der üblichen Praxis hergestellt werden. Geeignete Zusammensetzungen sind für andere Zwecke bekannt, beispielsweise für Formulanahrungen für Patienten, die an Lebensmittelallergien leiden, wie beispielsweise an Milchprotein- oder Soja-Allergien. Im Allgemeinen können die Bestandteile der Ernährungszusammensetzung in einer trockenen Form vermischt werden und dann in Wasser rekonstituiert werden, beispielsweise unter Rühren und/oder Erhitzen.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist das Proteinhydrolysat Molkenproteinhydrolysat.
  • Das Proteinhydrolysat kann nach irgendeiner Hydrolyseart hergestellt werden. Vorzugsweise wird es durch saure oder enzymatische Hydrolyse hergestellt. Das Patent EP 322 589 (SOCIÉTÉ DES PRODUITS NESTLÉ) beschreibt ein Verfahren, das geeignet ist, um ein Proteinhydrolysat im Sinne der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Zusätzlich beschreibt WO 99/13738 (SOCIÉTÉ DES PRODUITS NESTLÉ) einen Weg zur Gewinnung eines besonders nützlichen Hydrolysats. In Beispiel 1 werden unter der Zwischenüberschrift "Hydrolysat 3" der genannten Veröffentlichung das Prozessprotokoll sowie eine Analyse des erhaltenen Hydrolysats angegeben.
  • Vorzugweise beträgt bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung der Hydrolysegrad (DH) des Proteinhydrolysats mehr als 10%. Vorzugsweise liegt der Hydrolysegrad höher als 20%, stärker bevorzugt höher als 30%.
  • Vorzugsweise liegt bei einer Ausführungsform der Hydrolysegrad des Molkenproteinhydrolysats zwischen 10 und 70%. Stärker bevorzugt liegt er zwischen 20 und 50%, noch stärker bevorzugt zwischen 25 und 35%. Beispielsweise beträgt der Hydrolysegrad des Proteins 30%. Bei einem Molkenproteinhydrolysat bedeutet ein Hydrolysegrad von 30%, dass der Hauptteil der proteinischen Materie in Form von Dipeptiden vorliegt. Es können auch Tri- und Oligo- und Polypeptide sowie freie Aminosäuren vorhanden sein, jedoch in einer geringeren Menge, was die Anzahl an Molekülen betrifft.
  • Ein Molkenproteinhydrolysat, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist auch kommerziell erhältlich. Beispielsweise kann das Molkenproteinhydrolysat Lacprodan® DI-3065 von Arla Food Ingredients Ltd. verwendet werden.
  • Die Proteinquelle liefert vorzugsweise etwa 1 bis 50% des gesamten Brennwerts der Ernährungszusammensetzung. Stärker bevorzugt liefert sie 10 bis 30% des gesamten Brennwerts der Zusammensetzung.
  • Die Ernährungszusammensetzung kann auch eine Lipidquelle umfassen. Die Menge der Fett- oder Ölkomponente kann auf die gegebenen Umstände abgestimmt werden, beispielsweise den Zustand des Patienten und das Vorliegen anderer Erkrankungen. Die Fettquelle kann von 0 bis etwa 50% des gesamten Brennwerts der Zusammensetzung liefern.
  • Vorzugsweise ist sie in einer Menge von 20 bis 35% des gesamten Brennwerts vorhanden. Die Fettkomponente kann irgendein Lipid oder Fett sein, für das dem Fachmann bekannt ist, dass es für eine Verwendung in Ernährungszusammensetzungen geeignet ist. Typische Fette schließen ein Milchfett, Saffloröl, Canolaöl, Eigelblipid, Olivenöl, Baumwollsamenöl, Kokosnussöl, Haselnussöl, Palmöl, Palmkernöl und/oder Rapsöl. Die Fettquelle kann lang-, kurz- und/oder mittelkettige Triglyceride (LCT, SCT und/oder MCT) in ausreichenden Mengen beinhalten. Die Lipide können aus gesättigten, ungesättigten, einfach, zweifach, dreifach oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren bestehen. Ungesättigte Fettsäuren können n-3- oder n-6-Fettsäuren sein.
  • Die Ernährungszusammensetzung kann auch eine Kohlenhydratquelle umfassen. Die Kohlenhydratkomponente kann 5 bis 90% des gesamten Brennwerts liefern. Vorzugsweise bildet sie 20 bis 55%, stärker bevorzugt 40 bis 50% der Energie. Die Kohlenhydratquelle kann irgendein geeignetes Kohlenhydrat oder irgendeine geeignete Kohlenhydratmischung sein. Bei spielsweise kann das Kohlenhydrat Lactose, Maltodextrin, modifizierte Stärke, Amylosestärke, amylosereiche Stärke, Tapiocastärke, Maisstärke, Zucker, Galactose, Glucose, Fructose oder Mischungen davon darstellen. Folglich kann irgendein Poly-, Oligo-, Di- und/oder Monosaccharid, für das bekannt ist, dass es für eine Verwendung in Formulanahrungen geeignet ist, zugesetzt werden.
  • Zusätzlich kann die Ernährungszusammensetzung Ballaststoffe umfassen. Irgendeine geeignete Ballaststoffquelle kann verwendet werden, in Abhängigkeit von den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten. Somit können lösliche und unlösliche Ballaststoffe verwendet werden, entweder allein oder in Kombination. Der lösliche Ballaststoff kann ein viskoser Ballaststoff oder ein nicht-viskoser Ballaststoff oder eine Kombination daraus sein. Mögliche Quellen für lösliche Ballaststoffe sind Guargummi, Xanthangummi, Gummi arabicum, Pektin, β-Glucan, Inulin oder Mischungen daraus. Geeignete Quellen für unlösliche Ballaststoffe sind Hülsenfasern aus Leguminosen und Körnern; beispielsweise Erbsenhülsenfasern, Haferhülsenfaser, Gerstenhülsenfaser und Sojahülsenfaser. Es kann jedoch irgendeine geeignete Quelle für den unlöslichen Ballaststoff verwendet werden.
  • Die Ernährungszusammensetzung beinhaltet vorzugsweise ein vollständiges Vitamin- und Mineralstoffprofil. Beispielsweise können ausreichend Vitamine und Mineralstoffe bereitgestellt werden, um etwa 75 bis etwa 250% der empfohlenen täglichen Menge an Vitaminen und Mineralstoffen pro 1000 Kalorien der Ernährungszusammensetzung zuzuführen.
  • Es können verschiedene Aromastoffe, Süßungsmittel und andere Zusätze vorhanden sein. Beispielsweise können Emulgatoren verwendet werden.
  • Wenn sachdienlich, kann die Formulanahrung auch funktionelle Bestandteile beinhalten. In Abhängigkeit vom Zustand des Patienten können geeignete Pflanzenextrakte zugesetzt werden. Beispielsweise können Pflanzenextrakte, für die bekannt ist, dass sie eine vorteilhafte Wirkung auf die Darmflora, auf eine Verstopfung, eine Diarrhöe und dergleichen aufweisen, zugesetzt werden. Beispiele sind Fenchel, Eisenkraut, grüner Tee, Pfefferminzextrakt, präbiotische Fasern, Kamille, Lindenblüten.
  • Eine Ernährungszusammensetzung weist geeigneterweise eine Osmolarität von etwa 180 mOsm/l bis etwa 400 mOsm/l auf; beispielsweise etwa 250 mOsml/l bis etwa 300 mOsm/l.
  • Die Energiedichte der Ernährungszusammensetzung beträgt vorzugsweise etwa 500 kcal/l bis etwa 1500 kcal/l; stärker bevorzugt von etwa 700 bis etwa 1100 kcal/l.
  • Die Ernährungszusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer gebrauchsfertigen Formulierung vor. In dieser Form kann die Zusammensetzung über eine Nasen-Magen-Sonde, eine Jejunum-Sonde zugeführt werden oder dadurch, dass der Patient sie trinkt. Als solche kann die Ernährungszusammensetzung in einer Vielzahl von Formen vorliegen; beispielsweise als flüssige Kleinkinder-Formulanahrung, als Getränk vom Fruchtsafttyp, als Getränk vom Milchshake-Typ und dergleichen. Die Ernährungszusammensetzung kann jedoch auch in Form eines löslichen Pulvers vorliegen, das vor der Verwendung rekonstituiert wird.
  • Im Hinblick auf das Verfahren zur Prävention einer bakteriellen Fehlbesiedlung, oder auf das Verfahren zur Prävention von damit assoziierten Erkrankungen, ist das Molkenproteinhydrolyst die einzige Quelle von proteinischer Materie. Die proteinische Materie einer Standard-Formulanahrung oder eines Lebensmittelprodukts wird vollständig durch das Proteinhydrolysat ersetzt, wie es in dieser Beschreibung definiert wird.
  • Die Ernährungszusammensetzung kann nach Standardpraxis hergestellt werden; beispielsweise dadurch, dass man die Proteinquelle, die Kohlenhydratquelle und die Lipidquelle vermischt. Wenn sie verwendet werden, können die Emulgatoren der Mischung zugesetzt werden. Die Vitamine und Mineralstoffe können zu diesem Zeitpunkt zugesetzt werden, werden jedoch üblicherweise später zugesetzt, um einen thermischen Abbau zu vermeiden. Alle lipophilen Vitamine, Emulgatoren und dergleichen können vor dem Vermischen in der Lipidquelle aufgelöst werden. Wasser, vorzugsweise Wasser, das einer Umkehrosmose unterzogen wurde, kann dann zugesetzt werden, um eine flüssige Mischung zu bilden. Die Temperatur des Wassers kann geeigneterweise etwa 50°C bis etwa 80°C betragen, um die Dispergierung der Bestandteile zu unterstützen. Kommerziell erhältliche Verflüssiger können verwendet werden, um die Flüssigkeit zu bilden.
  • Die flüssige Mischung kann dann thermisch behandelt werden, um die bakterielle Belastung zu vermindern. Beispielsweise kann die flüssige Mischung rasch auf eine Temperatur im Bereich von 75°C bis etwa 110°C für etwa 5 s bis etwa 5 min erhitzt werden. Das kann durch Dampfinjektion oder mittels eines Wärmeaustauschers erfolgen, beispielsweise eines Plattenwärmeaustauschers.
  • Die flüssige Mischung kann dann auf etwa 60°C bis etwa 85°C abgekühlt werden; beispielsweise durch Verdampfungskühlung. Die flüssige Mischung wird dann homogenisiert; beispielsweise in zwei Stufen bei etwa 7 MPa in der ersten Stufe und etwa 2 MPA bis etwa 14 MPa in der zweiten Stufe. Die homogenisierte Mischung kann dann weiter abgekühlt werden, um irgendwelche wärmeempfindliche Bestandteile zuzusetzen, wie beispielsweise Vitamine und Mineralstoffe. Der pH und der Feststoffgehalt der homogenisierten Mischung werden üblicherweise zu diesem Zeitpunkt standardisiert.
  • Für ein Produkt in flüssiger Form wird die homogenisierte Mischung vorzugsweise aseptisch in geeignete Behälter abgefüllt. Das aseptische Abfüllen in die Behälter kann durchgeführt werden durch Vorerhitzen der homogenisierten Mischung (beispielsweise auf etwa 75°C bis 85°C) und anschließendes Injizieren von Dampf in die homogenisierte Mischung, um die Temperatur auf etwa 120 bis 180°C zu erhöhen; stärker bevorzugt auf etwa 140 bis 160°C. Die homogenisierte Mischung kann dann abgekühlt werden, beispielsweise durch Entspannungskühlung auf eine Temperatur von etwa 75 bis 85°C. Die homogenisierte Mischung kann dann weiter homogenisiert werden, auf etwa Raumtemperatur abgekühlt werden und in Behälter abgefüllt werden. Geeignete Apparaturen zur Durchführung eines aseptischen Abfüllens dieser Art sind kommerziell erhältlich.
  • Für ein Produkt in Pulverform kann die homogenisierte Mischung zu einem Pulver getrocknet werden; beispielsweise durch Sprühtrocknen. Herkömmliche Arbeitsweisen können angewandt werden.
  • Die Ernährungszusammensetzung kann als vollständige Ernährung oder Ergänzungsnahrung zur Prävention einer bakteriellen Fehlbesiedlung im Darm, einer bakteriellen Translokation und/oder einer bakteriellen Translokations-Septikämie bei Frühgeborenen oder ausgetragenen Neugeborenen, Kleinkindern, kritisch erkrankten Patienten und älteren Personen verwendet werden.
  • Ohne das gewünscht wird, auf eine Theorie festgelegt zu werden, wird postuliert, dass die vorteilhafte Wirkung des Proteinhydrolysats bezüglich einer bakteriellen Fehlbesiedlung mit der hohen Verdaulichkeit und der raschen Absorption des Proteinhydrolysats verknüpft ist. Die Tatsache, dass die Hauptmenge des proteinischen Materials in kleinen Fraktionen vorhanden ist, beispielsweise Di-, Tri- oder Tetrapeptiden, hat zur Folge, dass diese im Dünndarm vollständig absorbiert werden, und zwar selbst bei Patienten mit einer beträchtigten Magen-Darm-Funktion. Wenn derartige Patienten oder ein frühgeborenes Baby vollständiges Protein konsumieren würde, würde dieses Protein im Dünndarm nicht vollständig absorbiert und würde das untere Ende des Ileums erreichen. Dort kann das proteinische Material als ein Substrat für Bakterien dienen, die bei gesunden Personen üblicherweise diesen Bereich des Verdauungstrakts nicht besiedeln. Es wurde daher gefunden, dass eine bakterielle Fehlbesiedlung verhindert werden kann, indem man die Verdaulichkeit des proteinischen Materials erhöht, spezifischer, indem man ein Proteinhydrolysat statt des intakten Proteins an die betroffene Person verabreicht. Wiederum ist nicht bewiesen, dass dieses Erklärungsmodul vollständig für die überraschenden Wirkungen verantwortlich ist, die hierin berichtet werden.
  • Das nachfolgende Beispiel wird nur zu Illustrationszwecken angegeben und sollte in keiner Weise als Beschränkung des Gegenstands der vorliegenden Anmeldung ausgelegt werden. Prozentzahlen und Teile werden in Gewicht angegeben, es sei denn, es wird etwas anderes genannt.
  • In dem Beispiel wird ein Rattenmodell verwendet, das die identische Situation, die bei Menschen gefunden wird, nicht widerspiegelt und dessen Ergebnisse daher nicht direkt und eindeutig auf Menschen übertragbar sind. Das Modell wird jedoch auf der Grundlage einer wissenschaftlichen Forschung gewählt, die dieses Rattenmodul zur Untersuchung des Einflusses von ernährungsmäßigen Interventionen auf das Verdauungssystem anerkennt, wie beispielsweise auf das von frühgeborenen Babies, Neugeborenen oder auch von Patienten mit Verdauungsproblemen.
  • Beispiel:
  • Wirkung der Proteinquelle (intaktes Molkenprotein gegen hydrolysiertes Molkenprotein) auf das Muster der Darmflora von künstlich gefütterten Säuglingsratten
  • VERFAHREN
  • Tiere und Diäten
  • Sprague-Dawley-Ratten wurden in dieser Untersuchung verwendet. Trächtige Muttertiere (erworben von Charles River Laboratories, Wilmington, MA) wurden individuell in Kunststoffkäfige eingesetzt und unter einem 12-Stunden Dunkelheit/Licht-Zyklus bei 21 ± 1°C gehalten. Die Tiere hatten freien Zugang zu 7002 Teklard 6% Maus/Rattendiät (Harlan Teklad, Madison, WI) sowie zu Leitungswasser. Am Tag 4 nach der Geburt wurden 18 Säuglingsratten in zwei Versuchsgruppen aufgeteilt und dann mit einer Magensonde versehen und künstlich 10 Tage ernährt. Zehn Geschwistertiere dienten als muttergeführte Kontrolltiere.
  • Diäten
  • Die Tiere wurden mit zwei experimentellen Milchformulanahrungen gefüttert, die gleiche Zusammensetzungen aufwiesen, jedoch als Proteinquelle (Tabelle 1) 100% intaktes Molkenprotein (DH 0%) und 100% extensiv hydrolysiertes Molkenprotein (DH 30%). Die Molekulargewichtsverteilung des Proteinhydrolysats ist in 1 gezeigt. Tabelle 1. Zusammensetzung der Versuchs-Formulanahrungen, die während der künstlichen Ernährung angewandt wurden
    Figure 00150001
    • 1 DH0 = Intaktes Molkenprotein (Globulal 80, Meggle, CH);
    • 2 DH30 = Extensiv hydrolysiertes Molkenprotein (1);
    • 3 Harlan Teklad, Madison, WI, USA;
    • 4 Rivoflavin (16,7 g/kg), Niacin (26,0 g/kg), Pyridoxal (13,9 g/kg), Inosit (929,4 g/kg) und Ascorbinsäure-Natriumsalz (14,0 g/kg)
  • Versuchsprotokoll
  • Alle in diesem Versuchsprotokoll zur Anwendung kommenden Arbeitsweisen wurden von dem Animal Care Committee an der University of Arizona überprüft und zugelassen. 4 Tage alte gesäugte Ratten wurden anästhesiert, und es wurde ihnen eine Polyethylenkanüle mit einem hakenförmigen Ende als Magensonde gesetzt (PE-20, Clay Adams/Benton Dickinson and Co., Parsippany, NJ). Im Anschluss an eine Erholung nach dem Eingriff, die ein zweistündiges Fasten beinhaltet, wurden die Jungen gewogen, und das Volumen der an jedes Tier verabreichten künstlichen Formulanahrung wurde errechnet, um innerhalb eines 24 Stundenzeitraums etwa 35 bis 37% des Körpergewichts zuzuführen. Die Rattenjungen wurden in Kunststoffbecher gesetzt, und man ließ sie während der Dauer der Fütterungsstudie in einem 39°C Wasserbad schwimmen, um die Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit konstant zu halten. Die Magensonden wurden mit Spritzen an Model 44 Harvard-Infusionspumpen (Harvard Apparatus, South Natick, MA) in einem Kühlschrank mit Silastikröhren (Dow Corning Corp., Midland, MI) verbunden. Die Pumpen wurden so eingestellt, das sie das errechnete Diätvolumen für 20 Minuten verabreichten, gefolgt von 40 Minuten Pause in jeder Stunde. Das Volumen der zuzuführenden Diät wurde täglich neu errechnet. Die täglichen Körpergewichte, Augenöffnung und Schwanzlängen wurden aufgezeichnet. Zweimal täglich wurden durch leichte Stimulation des Anogenitalbereichs ein Urinieren und eine Defäkation ausgelöst.
  • Am Tag 14 wurden die Rattenjungen durch Enthaupten geopfert. Der Magen-Darm-Trakt wurde rasch unter sterilen Bedingungen entfernt und in Duodenum (1 cm vom Pylorus), Jejunum, Ileum (halb-proximale und distale Teile des restlichen Dünndarms) sowie Caecum geschnitten. Jejunum und Ileum wurden jeweils mit 1 ml steriler eiskalter 0,9% NaCl, 10% Glycerinlösung gewaschen. Der Inhalt wurde direkt gesammelt und in NUNC(Nalgene)-Sterilröhrchen gewogen. Das Caecum wurde geöffnet, der Inhalt mit einem sterilen Spatel entfernt und in einem NUNC-Röhrchen gewogen, dem dann 1 ml einer NaCl + Glycerin-Lösung zugesetzt wurde. Die Dünndarminhalte wurden sofort in flüssigem Stickstoff gefroren.
  • Die Analyse der Flora in den Dünndarminhalten
  • Flora (Bifidobacteria, Lactobacilli, Enterococci, Enterobacteria und Clostridium perfringens) in den Jejunums-, Ileums- und Caecum-Inhalten wurde ermittelt, indem man sie auf selektiven oder halbselektiven Medien ausstrich.
  • Es wurden hundertfache Verdünnungen in Ringer-Lösung durchgeführt, die 0,5% Cystein enthielt, und zwar von –2 bis –8. Petrischalen mit verschiedenen selektiven Medien wurden beimpft und inkubiert (vergl. Tabelle 2). Tabelle 2: Bedingungen für die Kultivierung von spezifischen Stämmen
    Figure 00170001
    • *: Wadsworth Anaerobic Bacteriology Manual, V. Suter, D. Citron und S. Finegold, Third ed.
    • **: Phosphomycine (79,5 mg/l) + Sulfamethoxazol (0,93 mg/l) + Trimethoprim (5 mg/l)
    • ***: NN-Agar von Lowbury und Lilly, 1995
  • Die anaerobe Atmosphäre wurde unter Verwendung von Anaerocult A (MERCK, Darmstadt, Deutschland) erhalten. Nach der Inkubation wurden die Kolonien gezählt und erforderlichenfalls weiter identifiziert. Lactobacilli und Bifidobacteria Stämme wurden mikroskopisch identifiziert, und anhand ihrer Enzymaktivitäten. Keimzahlen wurden ausgedrückt als KBE/g der frischen Fäkalienprobe mit einer Nachweisgrenze bei 3,30 KBE/g, und als Logarithmus ausgedrückt.
  • Statistische Analyse
  • Aufgrund der Null-Variabilität, die bei einigen der Gruppen beobachtet wurden, konnte keine klassische Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt werden. Stattdessen wurde ein Wilcoxon-Rangtest für Gruppenpaare durchgeführt. Mittlere Unterschiede mit p-Werten von weniger als 0,05 wurden als signifikant betrachtet.
  • ERGEBNISSE
  • 2 bis 4 zeigen die Keimzahlen von Enterobacteria, Enterococci und Lactobacilli im Inhalt der unterschiedlichen Dünndarmsegmente.
  • Die Enterobacteria-Keimzahlen im Ileum waren höher bei DH0 als bei den anderen Gruppen. DH30 und MF ergaben ähnliche Werte, an der Nachweisgrenze. Im Caecum war die einzige unterscheidbare Gruppe MF mit niedrigeren Keimzahlen.
  • Enterococci waren in Jejunum und Ileum mit DH0 sehr viel häufiger als mit DH30 oder MF. Im Caecum wurden keine signifikanten Unterschiede aufgrund der Diäten beobachtet.
  • Die Lactobacilli im Ileum waren häufiger bei DH0 als bei den anderen Gruppen. Ein ähnlicher Trend wurde im Jejunum festgestellt, obwohl in diesem Fall MF Werte zeigte, die zwischen DH0 und DH30 lagen. Wiederum wurde im Caecum kein Unterschied festgestellt.
  • Die Bifidobacteria wurden in keiner der Gruppen oder in Dünndarmsegmenten nachgewiesen. Was Clostridium angeht, so wiesen nur vier Tiere (zwei in DH0 und zwei in MF) nachweisbare Werte im Caecum auf, und ein Tier im Ileum (bei DH0). Diese Werte wurden als vernachlässigbar betrachtet, und es wurde kein statistischer Vergleich zwischen den Diäten angestellt.
  • SCHLUSSFOLGERUNGEN
  • Das Füttern mit intaktem Molkenprotein förderte eine bakterielle Fehlbesiedlung im Dünndarm der Rattenjungen. Diese Fehlbesiedlung wurde dadurch wesentlich verhindert, dass man ein extensiv hydrolysiertes Molkenprotein verfütterte, was zum Mustern der Flora führte, die denen eher ähnlich waren, die man nach einer Fütterung durch die Mutter beobachtete.
  • Die Proteinhydrolysate sind daher ein nützliches Mittel zur Prävention einer bakteriellen Fehlbesiedlung und der damit verbundenen Erkrankungen. Es ist möglich, ein Muster der Dünndarmflora wieder herzustellen, das dem von Individuen ähnlich ist, die mit Muttermilch ernährt wurden.

Claims (5)

  1. Verwendung von Molkenproteinhydrolysat als einzige Proteinquelle bei der Herstellung einer Ernährungszusammensetzung zur Verhinderung einer bakteriellen Fehlbesiedlung, einer nekrotisierenden Enterocolitis und/oder einer bakteriellen Translokationssepsis.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ernährungszusammensetzung für frühgeborene oder ausgetragene Neugeborene, Kleinkinder, kritisch kranke Patienten oder Senioren bestimmt ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ernährungszusammensetzung für Haustiere bestimmt ist.
  4. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Hydrolysegrad des Proteinhydrolysats mehr als 10% beträgt.
  5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Hydrolysegrad des Proteinhydrolysats zwischen 10% und 70% beträgt.
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