BRPI0211485B1 - uso de hidrolisados de proteína de soro de leite como fonte única de proteína para a preparação de uma composição nutricional - Google Patents

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Abstract

"composição nutricional para prevenir o supercrescimento bacteriano". hidrolisatos de proteína são usados para prevenção de supercrescimento bacteriano. em adição, foi mostrado nos mamíferos lactentes que hidrolisatos de proteína específicos promovem um padrão de flora intestinal que é similar a um dos mamíferos criados por sua mãe. outras vantagens são que o hidrolisato é mais fácil para obter e mais simples para administrar do que o tratamento de supercrescimento bacteriano com o auxílio de princípios ativos.

Description

(54) Título: USO DE HIDROLISADOS DE PROTEÍNA DE SORO DE LEITE COMO FONTE ÚNICA DE PROTEÍNA PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL (51) Int.CI.: A23L 33/18; A61K 38/01; A61P 1/00; A23K 50/00 (30) Prioridade Unionista: 30/07/2001 EP 01118231.8 (73) Titular(es): SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.
(72) Inventor(es): CLARA L. GARCIA-RODENAS; OLIVIER BALLEVRE; FLORENCE ROCHAT (85) Data do Início da Fase Nacional: 27/01/2004
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE HIDROLISADOS DE PROTEÍNA DE SORO DE LEITE COMO FONTE ÚNICA DE PROTEÍNA PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL.
[001] A presente invenção se refere ao uso de uma composição nutricional para prevenir o supercrescimento bacteriano, translocação bacteriana e com isto a doença ligada como enterocolite necrosante, septicemia de translocação bacteriana e/ou disponibilidade reduzida de nutrientes. A presente invenção também se refere a um processo para prevenção ou tratamento de tais condições.
Técnica Anterior [002] O supercrescimento bacteriano frequentemente ocorre nos recém-nascidos prematuros ou a termo, pacientes criticamente doentes e idosos e é uma das principais causas dos casos de ameaça à vida como enterocolite necrosante, translocação bacteriana, septicemia e disponibilidade reduzida de nutrientes.
[003] Nos estágios mais avançados do supercrescimento bacteriano, as bactérias que usualmente apenas habitam o intestino grosso começam a imigrar através da válvula ileocecal e colonizam o íleo. Em um estágio mais tarde, mesmo o jejuno pode ser invadido. Em geral, a colonização do intestino delgado por bactérias é desvantajosa para hospedeiro, mesmo no caso de bactérias probióticas como certas cepas de lactobacillus ou Bifodobacterium que podem ter um impacto benéfico ao hospedeiro se presente no intestino grosso.
[004] A WO 200022945(SOC PROD NESTLE SA ) reporta sobre uma nova proteína isolada do leite que tem propriedades antiinflamatórias, antibacterianas e antialérgicas e é portanto útil para prevenir e tratar doença de intestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa e outras doenças.
[005] A Patente Japonesa 08059500 (MORINAGA MILK IND
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CO., LTD)ensina uma nova mistura de peptídeos coletada do hidrolisado de lactoferrina que tem propriedades físico-química e biológica específicas de prevenir a migração de bactérias entéricas do intestino para outros órgãos.
[006] A Patente Japonesa 05304929 (MORINAGA MILK IND CO., LTD.) relata sobre um modo de aperfeiçoar as composições bacterianas anormais da flora intestinal humana ou de animal. O alimento líquido ou fluido, de acordo com a Patente japonesa 05304929 contém lactoferrina bovina.
[007] Em geral, hidrolisados de proteína são bem-conhecidos e eles são utilizados nas fórmulas líquidas principalmente para reduzir alergenicidade das proteínas intactas correspondentes. Por exemplo, hidrolisados de proteína de leite são partes das fórmulas nutricionais para as pessoas com alergia em relação a antígenos de proteínas de leite.
[008] Até o momento, o problema do supercrescimento bacteriano é tentado resolver por uma terapia de droga ou, mais recentemente, por outras substâncias fisiologicamente ativas que podem ser também isoladas ou purificadas do leite (por exemplo, lactoferrina). Uma terapia de droga usualmente não é muito aconselhável, porque significa um forte impacto no corpo e também afeta a flora bacteriana do cólon. Portanto, uma terapia de droga não trata justo o supercrescimento bacteriano, porém aniquila a flora bacteriana toda. A desvantagem dos princípios ativos específicos, também aqueles isolados do leite, é que eles têm de ser produzidos ou isolados e sua absorção têm de ser exatamente dosada, e, finalmente eles podem provocar efeitos colaterais, também. Em adição, estas substâncias são usualmente usadas apenas para tratar o supercrescimento bacteriano avançado e não são usadas para propósitos de prevenção ou para tratamento de condições menos severas.
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3/19 [009] Portanto, há uma necessidade de um produto natural, fácil de produzir para o tratamento de supercrescimento bacteriano, que não envolva um procedimento de purificação caro, que tenha ao mesmo tempo o valor nutricional e que não inclua efeitos colaterais relacionados a uma terapia de droga. Neste sentido, há também uma necessidade para um tratamento suave, que não interfere no crescimento bacteriano no cólon, quando é desejável.
[0010] Afinal, há uma demanda de um nutriente para a fabricação de uma composição nutricional para mamíferos lactentes, que promova um padrão de flora intestinal similar àquele presente nos mamíferos alimentados por sua mãe.
[0011] Há, também, uma necessidade de prover tal nutrição com base nos produtos alimentícios não sujeitos à objeção e utilizados ao invés de medicação ou substâncias em geral farmacologicamente ativas.
[0012] A presente invenção é destinada ao problema de provisão de nutrição a um paciente que sofre de supercrescimento bacteriano ou translocação no intestino e outras doenças que são intimamente ligadas ou conseqüências diretas de supercrescimento bacteriano. A presente invenção também tem o objetivo de prover a nutrição na base de nutrientes e alimentos não sujeitos à objeção e valiosos e vantajosos em termos nutritivos.
[0013] É, também, um objetivo da presente invenção prover nutrição a um paciente que sofre de supercrescimento bacteriano reduzindo o uso de substâncias farmaceuticamente ativas a uma extensão mais ampla possível.
Sumário da Invenção [0014] Notavelmente, tem sido verificado que os hdirolisatos de proteína específicos previnem o supercrescimento bacteriano no intestino delgado e proporcionam um padrão de flora intestinal que é similar
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4/19 àquele induzido pelo leite de peito.
[0015] Conseqüentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de hidrolisados de proteína para a preparação de uma composição nutricional para prevenir ou tratar o supercrescimento bacteriano, enterocolite necrosante, septicemia de translocação bacteriana e/ou disponibilidade reduzida de nutrientes.
[0016] Em um segundo aspecto, a invenção proporciona o uso de hidrolisados de proteína para a preparação de uma composição nutricional para promover ou estabilizar um padrão de flora intestinal equilibrado e/ou favorável.
[0017] Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para prevenção ou tratamento de supercrescimento bacteriano ou translocação bacteriana, que compreende a administração de uma composição nutricional compreendendo hidrolisados de proteína.
[0018] Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona um processo para prevenção ou tratamento de enterocolite nocrosante, septicemia e/ou disponibilidade reduzida de nutrientes, que compreende a administração de uma composição nutricional compreendendo hidrolisados de proteína.
[0019] Uma vantagem da presente invenção é que ela proporciona um meio simples, facilmente disponível e barato para prevenir ou tratar eficazmente o supercrescimento bacteriano no intestino e outras condições patogênicas relacionadas com o mesmo.
[0020] Uma outra vantagem da presente invenção é que ela proporciona a prevenção de supercrescimento bacteriano e ao mesmo tempo é nutricionalmente valiosa para o paciente.
[0021] Ainda, uma outra vantagem da presente invenção é que ela é particularmente apropriada para preparar as fórmulas líquidas, por exemplo, fórmulas enterais.
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Nas Figuras, [0022] A Figura 1 mostra a distribuição do peso molecular (MW) do hidrolisado de proteína útil para realizar a invenção. Barras representam a percentagem da área total medida a 220 nm que corresponde à faixa de MW indicada. A linha representa a distribuição de tamanho cumulativa (área em % vs MW). A mediana de MW está em 475 Da (=MD 50%).
[0023] O perfil de peptídeo foi estimado pela cromatografia líquida de alto desempenho por exclusão do tamanho (SEC - HPLC ). Uma curva de calibração do tempo de retenção versus peso molecular foi realizada usando proteínas puras, peptídeos e aminoácidos de peso molecular conhecido (padronizado). No comprimento de onda de 220 nm petídeo se liga bem como os anéis aromáticos de alguns aminoácidos são detectados.
[0024] Os eixos verticais da Figura 1 são designados área em % a 220 nm, que reflete o fato de que a superfície irregular do cronograma é dividida em várias seções com base no tempo de retenção dos padrões, cada qual correspondendo a uma faixa de pesos moleculares. A superfície de cada seção é dividida pela área total (100%). É um procedimento padrão para analisar a distribuição do peso molecular.
[0025] A Figura 2 mostra contagens de Enterobactérias no jejuno, íleo e ceco de ratos alimentados por sua mãe (MF, barra transparente) ou com dietas artificiais (grau de hidrólise(DH, ver definição abaixo ) 0% e DH 30%, barra cheia e riscada, respectivamente). Valores de média ± erro padrão(± SEM) são apresentados. Dentro do mesmo segmento do intestino, diferentes letras significam diferenças significativas.
[0026] A Figura 3 mostra contagens de Enterococci. Ver detalhes na explicação da Figura 2.
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6/19 [0027] A Figura 4 mostra as contagens de Lactobacilos. Ver detalhes na explicação da Figura 2.
Descrição Detalhada da Invenção [0028] Dentro do contexto deste relatório descritivo, a palavra compreende é tomada para significar inclui, entre outras coisas. Não se pretende ser construída como consiste de apenas.
[0029] Dentro do contexto deste relatório descritivo, a palavra supercrescimento bacteriano também se refere às condições de doença, mal-estar ou indisposição relativa a ou sendo a conseqüência do supercrescimento bacteriano. A septicemia e disponibilidade reduzida de nutrientes podem servir como exemplos de tais conseqüências.
[0030] Dentro do contexto deste relatório descritivo, a abreviação DH se refere ao grau de hidrólise. O termo é bem-conhecido na técnica e indica no contexto da matéria proteinogênica, a percentagem de um alfa-NH2-nitrogênio com relação a nitrogênio total (a quantidade de nitrogênio que está na forma de amino nitrogênio livre). A unidade (percentagem) é algumas vezes omitida por motivos de conveniência, especialmente quando os hidrolisados padrão são usados (por exemplo, DH0 se refere à proteína intacta e DH30 se refere a um hidrolisado extensivamente hidrolisado.
[0031] As composições nutricionais de acordo com o uso da presente invenção podem ser produzidas de acordo com a prática comum. Composições apropriadas são conhecidas para outros propósitos, por exemplo, fórmulas nutricionais para indivíduos que sofrem de alergias alimentares como em relação à proteína de leite ou alergia em relação à soja. Em geral, os ingredientes da composição nutricional podem ser misturados em uma forma seca e então reconstituídos em água, por exemplo, sob agitação e/ou aquecimento.
[0032] Portanto, qualquer fonte de proteína apropriada pode ser usada para a produção do hidrolisado de proteína de acordo com a
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7/19 invenção. De preferência a fonte de proteína é uma fonte de proteína de alta qualidade, por exemplo, proteína de leite, proteína de soro de leite, proteína de caseína, proteína de soja, proteína de carne, peixe ou aves domésticas ou suas misturas podem também ser usadas. [0033] Mais de preferência, em uma concretização da presente invenção, o hidrolisado de proteína é um hidrolisado de proteína de leite.
[0034] De preferência, o hidrolisado de proteína é um hidrolisado de proteína de soro de leite.
[0035] O hidrolisado de proteína pode ser produzido por qualquer tipo de hidrólise. De preferência, é produzido pela hidrólise ácida ou enzimática. A Patente Européia 322589 (SOCIETE DES PRODUITS NESTLE) relata sobre um processo que é adequado para obter um hidrolisado de proteína dentro do significado da presente invenção. Em adição, a WO 9913738 (SOCIETE DES PRODUITS NESTLE) relata sobre um meio para obtenção de um hidrolisado particularmente útil. No Exemplo 1, sob subtítulo Hidrolisado 3 desta referência, o protocolo do processo, bem como uma análise do hidrolisado resultante são dados.
[0036] De preferência, em uma concretização da presente invenção, um grau de hidrólise (DH) do hidrolisado de proteína é superior a 10%. De preferência, o grau de hidrólise é superior a 20%, de maior preferência, é superior a 30%.
[0037] De preferência, em uma concretização, o grau de hidrólise do hidrolisado de proteína está entre 10% e 70%. Mais de preferência, está entre 20% e 50%, mais de preferência entre 25% e 35%. Por exemplo, o grau de hidrólise da proteína é 30%. No caso em que um hidrolisado de proteína de soro de leite é usado, um grau de hidrólise de 30% significa que a parte principal da matéria proteína está presente na forma de dipeptídeos. Também, tri-e oligo- e polipeptídeos, bem
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8/19 como aminoácidos livres podem estar presentes, todavia, até uma extensão menor tanto quanto o número de moléculas concerne.
[0038] Um hidrolisado de proteína de acordo com a presente invenção é também comercialmente disponível. Por exemplo, o hidrolisado de proteína de soro de leite Lacprodan® DI-3065 de Arla Food Ingredients Ltd. pode ser usado.
[0039] De preferência, o hidrolisado de proteína é a fonte única de proteína da composição nutricional.
[0040] A fonte de proteína de preferência proporciona cerca de 1 a 50% do valor calórico total da composição nutricional. Mais de preferência, proporciona valor calórico total de 10 a 30% da composição. [0041] A composição nutricional pode também compreender uma fonte de lipídio. A quantidade do componente de gordura ou óleo pode ser ajustada aos fatores circunstanciais, por exemplo, a condição do paciente e a presença de outras doenças. A fonte de gordura pode prover de 0 a cerca de 50% do valor calórico total da composição. [0042] De preferência, a mesma está presente em uma quantidade de 20 a 35% do valor calórico total. O componente de gordura pode ser qualquer lipídio ou gordura conhecida na técnica que seja apropriada para uso nas composições nutricionais. As gorduras típicas incluem gordura de leite, óleo de açafroa, óleo de canola, lipídio de gema de ovo, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, óleo de coco, óleo de avelã, óleo de palma, óleo de semente de palma e/ou óleo de semente de colza. A fonte de gordura pode incluir triglicerídeos de cadeia longa, curta e/ou média (SCT, LCT e/ou MCT) em quantidades suficientes. Os lipídios podem consistir de ácidos graxos saturados, insaturados, mono-, di-, tri- ou poliinsaturados. Os ácidos graxos insaturados podem ser ácidos graxos de n-3 ou n-6.
[0043] A composição nutricional pode também compreender uma fonte de carboidrato. O componente de carboidrato pode prover 5 a
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90% do valor calórico total. De preferência, ele compreende 20 a 55%, mais de preferência 40 a 50% da energia. A fonte de carboidrato pode ser qualquer carboidrato apropriado ou misturas de carboidrato. Por exemplo, o carboidrato pode ser lactose, maltodextrina, amido modificado, amido de amilose, amido de amilose superior, amido de tapioca, amido de milho, sacarose, galactose, glicose, frutose ou suas misturas. Portanto, quaisquer poli-, oligo-, di-, e/ou monossaccarídeos conhecidos que sejam apropriados para o uso nas fórmulas nutricionais podem ser adicionados.
[0044] Em adição, a composição nutricional pode compreender fibra de dieta. Qualquer fonte apropriada de fibra pode ser usada, dependendo das necessidades circunstanciais do paciente. Portanto, as fibras solúveis e insolúveis podem ser usadas, ou sozinha ou em combinação. A fibra solúvel pode ser uma fibra viscosa ou uma fibra nãoviscosa ou uma sua combinação. As fontes possíveis de fibras solúveis são goma guar, goma xantana, goma arábica, pectina, betaglucan, inulina ou suas misturas. As fontes apropriadas de fibra insolúvel são fibras de casca de legumes e grãos; por exemplo, fibra de casca de ervilha, fibra de casca de aveia, fibra de casca de cevada e fibra de casca de soja. Todavia, qualquer fonte apropriada de fibra de dieta insolúvel pode ser usada.
[0045] A composição nutricional de preferência inclui uma vitamina completa e perfil mineral. Por exemplo, vitaminas e minerais suficientes podem ser providos para fornecer cerca de 75 a cerca de 250% de margem diária recomendada de vitaminas e minerais por 1.000 calorias da composição nutricional.
[0046] Vários aromatizantes, adoçantes e outros aditivos podem estar presentes. Por exemplo, emulsificadores podem ser usados. [0047] Se apropriado, a fórmula nutricional pode, também, incluir ingredientes funcionais. Dependendo da condição do paciente, extraPetição 870170102804, de 28/12/2017, pág. 13/32
10/19 tos de planta apropriados podem ser adicionados. Por exemplo, extratos de planta conhecidos terem efeito benéfico sobre flora intestinal, constipação, diarréia e similar podem ser adicionados. Exemplos são funcho, vervain, chá verde, extrato de hortelã, fibras prebióticas, camomila, tília.
[0048] A composição nutricional convenientemente tem uma osmolaridade de cerca de 180 mOsm/l. a cerca de 400 mOsm/l; por exemplo cerca de 250 mOsml/l a cerca de 300 mOsm/l.
[0049] A densidade de energia da composição nutricional é de preferência cerca de 500 kcal/l a cerca de 1.500 kcal/l; mais de preferência de cerca de 700 a cerca de 1.100 kcal/l.
[0050] A composição nutricional é de preferência na forma de uma formulação pronta para uso. Nesta forma, a composição pode ser alimentada a um paciente via um tubo nasogástrico, tubo de jejuno ou fazendo o paciente ingerir a mesma. Como tal, a composição nutricional pode estar em uma variedade de formas; por exemplo como uma fórmula líquida para recém-nascido, uma bebida tipo suco de fruta, uma bebida tipo milk-shake e similar. Todavia, a composição nutricional pode estar na forma de pó solúvel para ser reconstituído antes do uso.
[0051] Com relação ao processo de prevenção ou tratamento de supercrescimento bacteriano ou ao processo para prevenção ou tratamento de doenças associadas com o mesmo, de acordo com a presente invenção, o hidrolisado de proteína de preferência é a fonte única de matéria proteinogênica. Em uma concretização, a matéria proteinogênica de uma fórmula nutricional padrão ou de um produto alimentício é parcial ou totalmente substituída pelo hidrolisado de proteína como definido dentro desta descrição.
[0052] A composição nutricional pode ser produzida de acordo com a prática padrão, por exemplo, pela mistura juntamente com a
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11/19 fonte de proteína, a fonte de carboidrato e a fonte de lipídio. Se usados, os emulsificadores podem ser incluídos na mistura. As vitaminas e os minerais podem ser adicionados neste ponto, porém são usualmente adicionados mais tarde para evitar a degradação termal. Quaisquer vitaminas lipofílicas, emulsificadores e similares podem ser dissolvidos na fonte de lipídio antes da mistura. Água, de preferência água que tem sido submetida à osmose inversa pode, então, ser misturada para formar uma mistura líquida. A temperatura da água pode ser convenientemente de cerca de 50°C a cerca de 80 °C para auxiliar na dispersão dos ingredientes. Liquidificadores comercialmente disponíveis podem ser usados para formar o líquido.
[0053] A mistura líquida pode, então, ser termicamente tratada para reduzir as cargas bacteriais. Por exemplo, a mistura líquida pode ser rapidamente aquecida em uma temperatura na faixa de 75°C a cerca de 110°C por cerca de 5 segundos a cerca de 5 minutos. Isto pode ser realizado pela injeção de vapor ou pelo trocador de calor, por exemplo, um trocador de calor de placa.
[0054] A mistura líquida pode, então, ser resfriada para cerca de 60°C a cerca de 85°C, por exemplo, pelo resfriament o rápido. A mistura líquida é então homogeneizada; por exemplo, em dois estágios a cerca de 7 MPa no primeiro estágio e cerca de 2 MPa a cerca de 14 MPa no segundo estágio. A mistura homogeneizada pode então ser ainda resfriada para adicionar quaisquer componentes sensíveis ao calor; tal como vitaminas e minerais. O pH e o teor em sólido da mistura homogeneizada são convenientemente padronizados neste ponto. [0055] Para um produto na forma líquida, a mistura homogeneizada é de preferência assepticamente enchida nos recipientes apropriados. O enchimento asséptico dos recipientes pode ser realizado por preaquecimento da mistura homogeneizada (por exemplo para cerca de 75°C a 85°C) e então injetando o vapor na mistur a homogeneizada
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12/19 para elevar a temperatura para cerca de 120 a 180°C; mais de preferência para cerca de 140 a 160°C.
[0056] A mistura homogeneizada pode então ser resfriada, por exemplo, pelo resfriamento rápido, até uma temperatura de cerca de 75 a 85°C. A mistura homogeneizada pode então ser m ais homogeneizada, resfriada para cerca de temperatura ambiente e enchida nos recipientes. O aparelho apropriado para realizar o enchimento asséptico desta natureza é comercialmente disponível.
[0057] Para um produto na forma de pó, a mistura homogeneizada é seca até se tornar pó, por exemplo, pela secagem a spray. Os procedimentos convencionais podem ser usados.
[0058] A composição nutricional pode ser usada como uma nutrição completa ou suplementar para pacientes que sofrem de supercrescimento bacteriano no intestino, translocação bacteriana, septicemia e disponibilidade reduzida de nutrientes. Tal diagnose é frequentemente feita com recém-nascidos prematuros e a termo, crianças, pacientes criticamente doentes e idosos. Além do mais, a composição nutricional pode ser usada como uma nutrição completa ou suplementar para prevenção ou tratamento de supercrescimento bacteriano no intestino, translocação bacteriana, septicemia e disponibilidade reduzida de nutrientes nos recém-nascidos prematuros ou a termo, crianças, pacientes criticamente doentes e idosos.
[0059] Sem que deseje que seja ligado à teoria, postula-se que o efeito benéfico do hidrolisado de proteína com relação a supercrescimento bacteriano é considerado que seja ligado à alta digestibilidade e rápida absorção do hidrolisado de proteína. O fato de que a maioria do material protéico está presente em pequenas frações, por exemplo, di, tri-, ou tetrapeptídeos, tem a conseqüência de que estas são completamente absorvidas no intestino delgado, mesmo nos pacientes com função gastrointestinal prejudicada. Se tais pacientes ou um bebê
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13/19 prematuro consumisse proteína intacta, esta proteína não seria inteiramente absorvida no intestino delgado e atingiria a extremidade inferior do íleo. O material protéico pode servir como um substrato para bactérias que usualmente não colonizam esta área do trato digestivo nos indivíduos saudáveis. É, portanto, constatado que o supercrescimento bacteriano pode ser prevenido e curado pelo aumento da digestibilidade do material protéico, mais especificamente, pela provisão de um hidrolisado de proteína mais do que a proteína intacta ao indivíduo afetado. Novamente, não é provado que este modelo explanatório responde pela totalidade dos efeitos surpreendentes reportados aqui. [0060] O seguinte exemplo é dado por meio de ilustração apenas e em nenhum modo deverá ser construído como limitativo da matéria em questão do presente pedido. Percentagens e partes são dadas em peso, a menos que de outro modo indicado.
[0061] No exemplo, um modelo de rato é usado, que não reflete a situação idêntica encontrada nos seres humanos e os resultados dos quais são, portanto, não direta e inequivocamente transferíveis aos seres humanos. Todavia, o modelo é selecionado na base de pesquisa científica que conhece este modelo de rato para estudar o impacto das intervenções nutricionais nos sistemas digestivos imaturos, similar àquele de bebês prematuros, recém-nascidos, porém também pacientes com problemas digestivos.
Exemplo: Efeito da fonte de proteína (intacta vs. proteínas de soro de leite hidrolisada) no padrão de flora intestinal de ratos lactentes artificialmente criados.
PROCESSOS
Animais e Dietas [0062] Os ratos Sprague-Dawley foram usados neste estudo. As mães de procriação (adquiridas de Charles River Laboratories, Wilmington, MA) foram alojadas individualmente nas gaiolas de plástico e
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14/19 mantidas sob ciclo de 12-h escuro/claro a 21 ± 1°C. Os animais tinham livre acesso à dieta de camundongo/rato de 6% de 7002 Teklad (Harlan Teklad, Madison, WI) e água de torneira. 4 dias após nascimento, 18 ratos lactentes foram distribuídos em 2 grupos experimentais e então gastrostomizados e artificialmente alimentados por 10 dias. Dez ninhadas serviam como controle de alimentação de mãe.
Dietas [0063] Animais foram alimentados com duas fórmulas de leite experimentais tendo a mesma composição porém para a fonte de proteína (Tabela 1): proteína de soro de leite 100% intacta (DH 0%) e hidrolisado de proteína de soro de leite 100% extensivo (DH 30%). A distribuição de peso molecular do hidrolisado de proteína é mostrada na Figura 1.
Tabela 1. Composição das Fórmulas Experimentais Empregadas Durante a Alimentação Artificial
DH 0 DH 30
Proteína
DH01 8,3 g
DH302 10,0 g
Gordura
Óleo de palma 2,59 g 2,59 g
Óleo de coco 2,16 g 2,16 g
Óleo de soja 1,73 g 1,73 g
Óleo de triglicerídeos de cadeia média (MCT) 1,29 g 1,29 g
Óleo de milho 0,87 g 0,87 g
Colesterol 25 mg 25 mg
Lecitina (topcitina) 0,33 g 0,33 g
Carboidrato
Lactose 2,2 g 2,3 g
(Lactose da fonte de proteína) (0,33 g) (0,25 g)
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Vitaminas
Mistura de vitamina Teklad # 400603 0,33 g 0,33 g
Mistura de vitamina complementar4 50 mg 50 mg
Minerais
NaOH 1 N 3,33 ml
KOH 1 N 1,67 ml
Ca(lactato)2 0,258 g
Na2HPO4 0,167 g
Glicerol fosfato de cálcio 1,02 g 1,02 g
MgSO4 83 mg 83 mg
CaCl2 55 mg
Solução de CuSO4 (30mg/ml) 0,05 ml 0,05 ml
Solução de FeSO4 (30mg/ml) 0,083 ml 0,083 ml
Solução de ZnSO4(38mg/ml) 0,117 ml 0,117 ml
Solução de MnSO4 (10mg/ml) 0,006 ml 0,006 ml
Solução de NaF (10mg/ml) 0,013 ml 0,013 ml
Solução de KI (10mg/ml) 0,015 ml 0,015 ml
Água destilada 91,3 ml 91,3 ml
Proteína (g/100ml) 6,7 6,7
Gordura (g/100ml) 9,2 9,2
Carboidrato (g/100ml) 2,5 2,5
Teor de energia (Kj/100 ml) 494 494
1DHO=proteína de soro de leite intacta (Globulal 80, Meggle, CH); 2DH30= hidrolisado de proteína de soro de leite extensivo (Figura 1); 3Harlan Teklad, Madison, WI, USA; 4Rivoflavina (16,7 g/Kg), niacina (26,0 g/Kg), piridoxal (13,9 g/Kg), inositol (929,4 g/Kg) e sal sódico de ácido ascórbico (14,0 g/Kg)
Protocolo Experimental [0064] Todos os procedimentos usados neste protocolo foram revisados e aprovados por Animal Care Committee na Universidade de
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Arizona. Quatro ratos lactentes de dias de idade foram anestesiados e gastrostomizados com uma cânula de polietileno com uma extremidade em formato de gancho(PE-20, Clay Adams/Benton Dickinson and Co., Parsippany, NJ). A recuperação pós-cirúrgica seguinte, que incluía duas horas de período de jejum, filhotes foram pesados e o volume da fórmula artificial a ser dado a cada animal calculado para dar aproximadamente 35-37% de peso do corpo por período de 24 horas. Os filhotes foram colocados nos copos plásticos e flutuados em um banho de água de 39°C para o estudo da duração da alimentação para manter a temperatura e umidade ambiental. Os tubos de gastrostomia foram conectados às seringas nas bombas de infusão Modelo 44 Harvard (Harvard Apparatus, South Natick, MA) em um refrigerador por meio de tubagem Silástica (Dow Corning Corp., Midland, MI). Bombas foram instaladas para dar o volume calculado da dieta por 20 minutos seguido por pausa de 40 minutos a cada hora. O volume de dieta a ser enviado foi recalculado diariamente. Os pesos do corpo de cada dia, abertura de olhos e comprimentos da cauda foram registrados. Duas vezes ao dia, a urinação e evacuação foram induzidas por estímulo gentil da região anogenital.
[0065] No dia 14, os filhotes foram sacrificados por decapitação. O trato gastrointestinal foi rapidamente removido nas condições estéreis e estirpado no duodeno (1 cm do piloro), jejuno, íleo (partes meio próximo e distal do intestino delgado restante, respectivamente) e ceco. Jejuno e íleo foram cada qual lavados com 1 ml de NaCl a 0,9% resfriado com gelo estéril, solução de glicerol a 10%. Os conteúdos foram diretamente coletados e pesados nos tubos estéreis de NUNC (Nalgene). O ceco foi aberto, os conteúdos removidos com uma espátula estéril e pesados dentro de um tubo de NUNC, ao qual 1 m de solução de NaCl + glicerol foi então adicionado. Os conteúdos do intestino foram imediatamente congelados em nitrogênio líquido.
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Análise da Flora nos Conteúdos do Intestino [0066] A flora (bifidobactéria, lactobacilos, enterococci, enterobactéria e Clostridium perfringens) em conteúdos jejunais, ileais e cecais foi estimada pela eletrodeposição no meio seletivo ou semi-seletivo. [0067] Diluições em série de centena de vezes foram realizadas na solução de Ringer contendo 0,5% de cisteína, de - 2 a - 8. As placas petri de vários meios seletivos foram inoculadas e incubadas (ver Tabela 2).
Tabela 2. Condições para a Cultura de Cepas Específicas
Bactéria Meio T (°C) Tempo (h) Atmosfera
Enterobacteriaceae Drigaski(Sanofi Diagnostics Pasteur, France) 37 24 Aeróbico
Bifido bacteria Eugon Tomato* 37 48 Anaeróbico
Lactobacilli MRS(Difco, MI. USA) + antibióticos** 37 48 Anaeróbico
Cl.perfringens NN Agar*** 37 48 Anaeróbico
Enterococci Azide Agar(Difco) 37 24 Aeróbico
*: Wadsworth Anaerobic Bacteriology Manua , V. Suter, D . Citron and
S.
Finegold Third ed.
**: Fosfomicina (79,5 mg/l) + Sulfametoxazol (0,93 mg/l) + trimetoprima (5 mg/l) ***: NN Agar de Lowbury and Lilly, 1995 [0068] A atmosfera anaeróbica foi obtida usando Anaerocult A (MERCK, Darmstadt, Alemanha). Após incubação, as colônias foram contadas e ainda identificadas quando necessário. Cepas de Lactobacilos e Bifidobactérias foram identificadas por microscópio e atividades enzimáticas. As contagens são expressas como cfu/g de amostra fecal
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18/19 fresca com um limite de detecção a 3,30 cfu/g e expressa como log. Análise Estatística [0069] Devido à variabilidade nula observada em alguns dos grupos, uma análise clássica da variância (ANOVA) não podia ser realizada. Um teste de classificação de Wilcoxon para pares de grupo foi empregado ao invés. Diferenças médias com valores p inferiores do que 0,05 foram consideradas como significativas.
Resultados [0070] As Figuras 2 - 4 mostram as contagens de enterobactérias, enterococci e lactobacilos nos conteúdos dos diferentes segmentos intestinais.
[0071] As contagens de enterobactéria no íleo eram maiores em DH0 do que nos outros grupos. DH30 e MF resultaram em valores similares, no limite de detecção. No ceco, o grupo distinto apenas era MF, com menores contagens.
[0072] Enterococci foram muito mais abundantes no jejuno e íleo com DH0 do que com DH30 ou MF. Nenhuma diferença significativa dentro das dietas foi observada no ceco.
[0073] Lactobacilos no íleo foram mais abundantes em DH0 do que nos outros grupos. Uma tendência similar foi constatada em jejuno, embora naquele caso MF mostrou valores colocados entre DH0 e DH30. Novamente, nenhuma diferença foi detectada no ceco.
[0074] Bifidobactéria não foi detectada nem no grupo nem no segmento intestinal. Concernente a Clostridium, apenas quatro animais (dois em DH0 e dois em MF) tinham valores detectáveis no ceco e um dos animais no íleo(em DH0). Aqueles valores foram considerados negligenciáveis e nenhuma comparação estatística foi feita entre as dietas.
Conclusões [0075] Alimentação com proteína de soro de leite intacta promoveu
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19/19 supercrescimento bacteriano no intestino delgado dos filhotes. Este supercrescimento foi preenchido em uma grande extensão pela alimentação de hidrolisado de proteína de soro de leite extensivo, que resultou nos padrões de floras bastante similares àqueles observados após a alimentação da mãe.
[0076] Os hidrolisados de proteína são, portanto, um meio útil para prevenir ou tratar o supercrescimento bacteriano e doenças associadas com o mesmo. É possível restaurar um padrão de flora intestinal que seja similar a um dos indivíduos nutridos com leite materno.
[0077] Deverá ser entendido que várias mudanças e modificações para as concretizações preferidas descritas aqui serão tornadas evidentes para aqueles versados na técnica. Tais mudanças e modificações podem ser feitas sem se distanciar do espírito e escopo da presente invenção e sem diminuir suas vantagens conseqüentes. É, portanto, pretendido que tais mudanças e modificações sejam abrangidas pelas reivindicações apensas.
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Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de hidrolisados de proteína de soro de leite, caracterizado pelo fato de que é como fonte única de proteína para a preparação de uma composição nutricional para prevenir supercrescimento bacteriano, enterocolite necrosante e/ou septicemia de translocação bacteriana, sendo que o grau de hidrólise do hidrolisado de proteína de soro é superior a 30%.
  2. 2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição nutricional é pretendida para recém-nascidos prematuros e a termo, crianças, pacientes criticamente doentes ou idosos.
  3. 3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição nutricional é pretendida para animais de estimação.
  4. 4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o grau de hidrólise do hidrolisado de proteína está entre 30% e 70%.
    Petição 870180041216, de 17/05/2018, pág. 9/17
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