CN100341428C - 防止细菌过度生长的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

将蛋白质水解物用于防止细菌过度生长。此外在哺乳动物中显示特定的蛋白质水解物所促进的喂养哺乳动物肠道菌群模式与母乳的相似。其它优点在于与借助活性原理治疗细菌过度生长相比，水解物更易获得并且给予更简单。

Description

防止细菌过度生长的营养组合物
本发明涉及一种防止细菌过度生长、细菌移位以及坏死性小肠结肠炎、细菌移位败血病和/或营养素利用率降低等相关疾病的营养组合物的用途。本发明还涉及一种预防或治疗这些症状的方法。
背景技术
细菌过度生长往往发生在不足月婴儿，特别是患者和老年人，并且是威胁生命的疾病如坏死性小肠结肠炎、细菌移位、败血症和营养素利用率降低等的主要原因之一。
在细菌过度生长的最早期，通常仅位于大肠的细菌开始穿过回盲瓣迁移并移殖于回肠。在后期，甚至可以侵入空肠。一般说来，小肠被细菌移殖对宿主不利，即使那些如果存在于大肠内可能赋予宿主有益影响的益生菌如某些乳酸杆菌或双歧杆菌菌株移殖于小肠也如此。
WO 200022945(SOC PROD NESTLE SA)报道了一种从乳中分离的新蛋白质，它具有消炎、抗菌和抗变态反应的性能，因此可用于预防和治疗炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃肠性结肠炎和其它疾病。
JP 08059500(MORINAGA MILK IND CO LTD)教导了一种新的肽混合物，它是从乳铁传递蛋白水解物中收集的，具有特定的理化和生物性能，防止肠道菌从肠迁移到其它器官。
JP 05304929(MORINAGA MILK IND CO LTD)公开了一种改善人或动物肠菌群的异常细菌组成的方法。JP 05304929的液体或流体食品含有牛乳铁传递蛋白。
一般说来，蛋白质水解物为公知并将它们以液体配方制品使用主要用于降低相应完整蛋白质的变应原性。例如，乳蛋白质水解物是对乳蛋白质的抗原有变态反应者的一部分营养配方制品。
迄今，细菌过度生长的问题是通过药物治疗来处理的，最近，通过也可以从乳中分离或提纯的其它生理活性物质(例如乳铁传递蛋白)进行处理。药物治疗经常不是太理想，这是由于对身体的影响大并且影响结肠的菌群。因此，药物治疗不仅仅治疗细菌过度生长，而是消灭整个菌群。特定活性物质以及从乳中分离的那些活性物质的缺陷在于它们必需经过生产或分离，并且其摄取量必需精确地剂量化，最终它们还可能引发副作用。此外，这些物质通常仅用于治疗晚期的细菌过度生长并不用于预防目的或者用于治疗不太严重的症状。
因此，需要一种天然、易于生产的产品用于治疗细菌过度生长，它不涉及昂贵的提纯步骤，同时具有营养价值并且不包括与药物治疗有关的副作用。在这种观念下，还需要一种缓和的治疗，它不干扰细菌在结肠内生长。
毕竟需要一种用于制备哺乳动物营养组分的营养素，其所促进的肠道菌群模式与母乳喂养哺乳动物的相似。
还需要提供这种营养品，它以不会引起反感且可利用的食品为基础来代替药物或者一般说来药用活性物质。
本发明解决了向患细菌在肠内过度生长或者易位以及与细菌过度生长密切相关或者是直接后果的其它疾病的患者提供营养品的问题。本发明还具有以不会引起反感且有营养价值和有益的营养素和食品为基础提供营养品的目的。
本发明的目的还在于向患细菌过度生长的患者提供营养品，从而最大可能程度地减少药用活性物质的使用。
发明概述
不同寻常的是，已发现特定蛋白质水解物防止小肠内细菌过度生长并促进与母乳诱导的肠道菌群模式相似的肠道菌群模式。
因此，第一方面，本发明提供了使用蛋白质水解物制备用于预防或治疗细菌过度生长、坏死性小肠结肠炎、细菌移位败血病和/或营养素利用率降低的营养组合物。
第二个方面，本发明提供了使用蛋白质水解物制备用于促进或建立平衡和/或有利的肠道菌群模式的营养组合物。
第三个方面，本发明提供了一种预防或治疗细菌过度生长或细菌移位的方法，它包括给予含有蛋白质水解物的营养组合物。
第四个方面，本发明提供了一种预防或治疗坏死性小肠结肠炎、败血症和/或营养素利用率降低的方法，包括给予含有蛋白质水解物的营养组合物。
本发明的优点在于，它提供了一种简单、容易得到且便宜的方法，以有效地预防或治疗肠道内细菌过度生长以及与其相关的其它致病性症状。
本发明的另一优点在于，它提供了细菌过度生长的预防，同时对患者有营养价值。
本发明的再一优点是，它特别适合制备液体配方制品，例如肠内配方制品。
在图中，图1显示了可用于实施本发明的蛋白质水解物的分子量(MW)分布。方柱代表在220nm下测定的总面积的百分比，相当于代表的MW范围。线代表累积大小分布(％面积相对MW)。MW的中间值是475Da(＝MD 50％)。
通过尺寸排阻-高效液相色谱(SEC-HPLC)评价肽分布。使用已知分子量的纯蛋白质、肽和氨基酸(标准样品)完成保留时间相对于分子量的校准曲线。在220nm的波长下测定肽键以及某些氨基酸的芳环。
图1的纵轴命名为“220nm下的％面积”，它反映了以标准样品保留时间为基础，将色谱图的不规则表面划分成不同段的事实，每一段相当于一定范围的分子量。每一段的表面用总面积相除(100％)。它是分析分子量分布用的标准步骤。
图2显示了通过母乳(MF，透明方柱)或人工食物(水解度(DH，参见下面的定义)0％和DH 30％，分别用实方柱和条纹方柱表示)喂养的大鼠的空肠、回肠和盲肠中的肠细菌计数。以平均值±标准误差(±SEM)表示。在同一肠道段内，不同字母意味着差异显著。
图3显示了肠球菌计数。细节参见图2的解释。
图4显示了乳酸杆菌计数。细节参见图2的解释。
发明详述
在本说明书的上下文中，词语“含有”是指“包括，在其他之中”。它不打算解释为“仅由......组成”。
在本说明书的上下文中，词语“细菌过度生长”也指与细菌过度生长有关或者为细菌过度生长后果的疾病、不适或小毛病的症状。败血病和营养素利用率降低可以用作这种后果的实例。
在本说明书的上下文中，缩写“DH”是指水解度。该术语在本领域为公知，并且在蛋白原性物质的上下文中是指α-NH2-氮相对总氮(为自由氨基氮形式的氮的量)的百分比。该单位(百分比)有时为了方便起见而省去，特别是使用标准水解物时(例如DH0是指完整蛋白质，DH30是指大量水解的水解物)。
根据本发明的用途的营养组合物可以按照常规生产规范制备。其它用途的合适组合物为已知，例如用于患乳蛋白质食品变应性或大豆变应性的个体的营养配方制品。一般说来，该营养组合物的组分可以干燥形式混合，然后在水中重组，例如在搅拌和/或加热下进行。
因此，可以使用任何合适的蛋白源生产本发明的蛋白质水解物。优选，该蛋白质源是高质量的蛋白质源；例如也可以使用乳蛋白质、乳清蛋白质、酪蛋白蛋白质、大豆蛋白质、肉-、鱼-或禽蛋白质、或其混合物。
更优选，在本发明的一个实施方案中该蛋白质水解物是乳蛋白质水解物。
优选，该蛋白质水解物是乳清蛋白质水解物。
该蛋白质水解物可以通过任何类型的水解制得。优选，它是通过酸或者酶水解制得的。专利EP 322589(SOCIETE DES PRODUITS NESTLE)公开了一种适合获得在本发明的含义下的蛋白质水解物的方法。此外，WO 9913738(SOCIETE DES PRODUITS NESTLE)公开了一种获得特别有用的水解物的方法。在实施例1中，在该文献的副标题“水解物3”下给出了加工方法以及所得水解物的分析方法。
优选，在本发明的一个实施方案中，蛋白质水解物的水解度(DH)大于10％。优选，水解度大于20％，更优选大于30％。
优选，在一个实施方案中蛋白质水解物的水解度为10％-70％。更优选，它为20％-50％，更优选为25％-35％。例如，蛋白质的水解度是30％。在使用乳清蛋白质水解物的情况下，30％的水解度意味着大部分蛋白质以二肽的形式存在。也可以有三肽、低聚肽、多肽以及游离的氨基酸，然而分子数量较少。
本发明的蛋白质水解物也可以商购获得。例如，可以使用ArlaFood Ingredients Ltd.的乳清蛋白质水解物LacgrodanDI-3065。
优选，蛋白质水解物是营养组合物中唯一的蛋白质源。
蛋白质源优选提供营养组合物总热量值的约1-50％。更优选，它提供该组合物总热量值的10-30％。
营养组合物也可以包括脂质源。可以参照具体因素调整脂肪或油组分的量，例如患者的症状和所存在的其他疾病。脂肪源可以提供组合物总热量值的0-约50％。
优选，它以总热量值的20-35％的量存在。脂肪组分可以是适用于营养组合物的本领域中已知的任何脂质或脂肪。典型的脂肪包括乳脂、红花油、低芥酸菜籽油、蛋黄脂质、橄榄油、棉籽油、椰子油、榛实油、棕榈油、棕榈仁油、和/或菜籽油。脂肪源可以足够量包括长、短和/或中链甘油三酸酯(SCT、LCT、和/或MCT)。脂质可以由饱和、不饱和、单、二、三或多不饱和脂肪酸组成。不饱和脂肪酸可以是n-3或n-6脂肪酸。
营养组合物也可以含有碳水化合物源。碳水化合物组分可以提供总热量值的5-90％。优选，它占能量的20-55％，更优选40-50％。碳水化合物源可以是任何合适的碳水化合物或碳水化合物混合物。例如这种碳水化合物可以是乳糖、麦芽糖糊精、改性淀粉、直链淀粉、高直链淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、蔗糖、半乳糖、葡萄糖、果糖或其混合物。因此，可以加入已知适用于营养配方制品的任何多-、低聚-、二-和/或单糖。
此外，营养组合物可以包括食物纤维。可以使用任何合适的纤维，这取决于患者的具体需求。因此，可以单独或者混合使用可溶性和不溶性纤维。可溶性纤维可以是粘性纤维或者非粘性纤维或其组合。可溶性纤维的可能源是瓜尔豆胶、黄原胶、阿拉伯胶、果胶、β-葡聚糖、菊粉或它们的混合物。不溶性纤维的合适源是得自豆类和谷类的壳纤维；例如豌豆壳纤维、燕麦壳纤维、大麦壳纤维和大豆壳纤维。然而，可以使用任何合适的不溶性食物纤维源。
营养组合物优选包括全部维生素和矿物质组合。例如，供给每1000卡该营养组合物约75-约250％推荐每日供给量的维生素和矿物质，可以提供足够的维生素和矿物质。
可以有各种风味剂、甜味剂和其它添加剂。例如，可以使用乳化剂。
如果合适的话，营养配方制品也可以包括功能组分。根据患者的症状，可以加入合适的植物提取物。例如，可以加入已知对消化道菌群、便秘、腹泻等有有益作用的植物提取物。实例有茴香、马鞭草、绿茶、薄荷提取物、益生纤维、甘菊、菩提树。
营养组合物方便地具有约180mOsm/l-约400mOsm/l；例如约250mOsml/l-约300mOsm/l的克分子渗透压浓度。
营养组合物的能量密度优选是约500kcal/l-约1500kcal/l；更优选是约700-约1100kcal/l。
营养组合物优选为现成配方制品的形式。以该形式，组合物可以经鼻饲管、空肠管喂饲给或者或者患者饮用它。营养组合物本身可以为各种形式；例如为液体婴儿配方制剂、果汁型饮料、高营养奶型饮料等。然而，营养组合物可以是可溶性粉末形式并在复水之后使用。
就本发明的预防或治疗细菌过度生长的方法，或者预防或治疗与其相关疾病的方法而言，蛋白质水解物优选是唯一的蛋白原性物质源。在一个实施方案中，标准营养配方制品或食品的蛋白原性物质部分或全部被本说明书中定义的蛋白质水解物替代。
可以按照标准生产规范制备营养组合物；例如，通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂质源混合在一起。如果使用的话，在混合物中可以包括乳化剂。此时可以加入维生素和矿物质，但是通常后加入以避免热分解。在混合之前可以将任何的亲脂维生素、乳化剂等溶解在脂质源中。水，优选经过反渗透的水，然后可以混合其中形成液体混合物。水温通常可为约50℃-约80℃以便有助这些组分分散。可以使用可商购获得的液化剂形成液体。
然后液体混合物可以经热处理以减少带有的细菌量。例如，可以将液体混合物快速加热至75℃-约110℃的温度范围内持续约5秒钟-约5分钟。这可以通过注入蒸汽或者通过热交换器，例如平板热交换器进行。
然后可以将液体混合物冷却至约60℃-约85℃；例如通过骤冷。然后将液体混合物均质；例如以两个阶段，第一阶段在约7MPa下，第二阶段在约2MPa-约14MPa下。然后将均质过的混合物再次冷却，加入任何热敏性组分；例如维生素和矿物质。此时方便地将均质过的混合物的pH和固体含量标准化。
就液体形式的产品而言，优选将该均质过的混合物无菌填充到合适容器内。无菌填充容器可以通过如下进行：将均质过的混合物预热(例如至约75℃-85℃)，然后将蒸汽注入该均质的混合物中以将温度升高至约120-180℃；更优选至约140-160℃。然后可以将均质过的混合物冷却，例如通过骤冷，至温度约75-85℃。然后可以将该均质过的混合物再次均质，冷却至约室温并填充到容器中。进行这类无菌填充的合适设备可以商购获得。
就粉末形式的产品而言，将该均质过的混合物干燥成粉末；例如通过喷雾干燥。可以使用常规步骤。
可以使用营养组合物作为在肠道内细菌过度生长、细菌移位、败血症和营养素利用率降低的患者的完全或补充营养品。这种诊断经常是对不足月或足月新生儿、婴儿、危急病患者和老年人做出的。而且，该营养组合物可用作预防或治疗不足月或足月新生儿、婴儿、危急病患者和老年人的肠道内细菌过度生长、细菌移位、败血症和营养素利用率降低的患者的完全或补充营养品。
尽管不希望受理论约束，但是假定蛋白质水解物对细菌过度生长的有益作用认为与蛋白质水解物的高消化性和快吸收性有关。大多数蛋白质类物质以小组分，例如二-、三-或四肽存在，是它们在小肠内完全吸收的原因，即使在消化道功能受损的患者内。如果这类患者或者不足月婴儿食用了完整蛋白质，该蛋白质在小肠内不能完全吸收并将到达回肠的下端。在这里蛋白质类物质可以用作细菌(在健康个体内通常不移植到消化道的该区域)的底物。因此认为通过增加蛋白质类物质的消化性，更具体地说，通过向受影响的个体提供蛋白质水解物，而不是完整蛋白质，可以预防和治疗细菌过度生长。再次证实本试验模型不能完全解释本文报道的出人意料的效果。
以下实施例仅通过描述给出，决不应解释为限制本申请的主题。百分比和份是以重量计的，除非另有说明。
在使用大鼠模型的实施例中，没有反映在人类中发现的相同情况，因此其结果不能直接且明确地转移到人。然而，该模型是以科学研究(证实该大鼠模型用于研究营养干预对未发育完全的消化系统的影响)为基础选择的，这种未发育完全的消化系统与不足月婴儿、新生儿的类似，并且与患消化问题的患者也类似。
实施例：蛋白质源(完整乳清蛋白质相对水解过的乳清蛋白质)对人工喂养哺乳大鼠的肠道菌群模式的影响
方法
动物和食物
在本研究中使用Sprague-Dawley大鼠。生育母鼠(购自CharlesRiver Laboratories，Wilmington，MA)单独位于塑料笼内并保持在12-h黑/亮循环、21±1℃下。动物自由接受7002 Teklad 6％小鼠/大鼠食物(Harlan Teklad，Madison，WI)和自来水。在出生后第4天，将18只哺乳大鼠分成2个试验组，然后经胃造口和人工喂食10天。将10只同窝出生的仔鼠用作母乳喂养的对照。
食物
动物喂食两种乳配方制品，除了蛋白质源之外，组成相同(表1)：100％完整乳清蛋白质(DH 0％)和100％乳清蛋白质大量水解物(DH30％)。蛋白质水解物的分子量分布示于图1。
表1.人工喂食期间所用的试验配方制品的组成
  DH0   DH30
  蛋白质DH01DH302脂肪棕榈油椰子油大豆油MCT油玉米油胆固醇卵磷脂(topcithin)碳水化合物乳糖(得自蛋白质源的乳糖)维生素Teklad维生素混合物#400603补充维生素混合物4矿物质1N NaOH1N KOH(乳酸)2钙Na2HPO4 8.3g2.59g2.16g1.73g1.29g0.87g25mg0.33g2.2g(0.33g)0.33g50mg3.33ml1.67ml0.258g0.167g 10.0g2.59g2.16g1.73g1.29g0.87g25mg0.33g2.2g(0.33g)0.33g50mg
  甘油磷酸钙MgSO4CaCl2CuSO4溶液(30mg/ml)FeSO4溶液(30mg/ml)ZnSO4溶液(38mg/ml)MnSO4溶液(10mg/ml)NaF溶液(10mg/ml)KI溶液(10mg/ml)蒸馏水蛋白质(g/100ml)脂肪(g/100ml)碳水化合物(g/100ml)能量含量(Kj/100ml)   1.02g83mg55mg0.05ml0.083ml0.117mg0.006ml0.013ml0.015ml91.3ml6.79.22.5494   1.02g83mg0.05ml0.083ml0.117mg0.006ml0.013ml0.015ml91.3ml6.79.22.5494
1DH0＝完整乳清蛋白质(Globulal 80，Meggle，CH)；2DH30＝乳清蛋白质大量水解物(图1)；3Harlan Teklad，Madison，WI，USA；4Rivoflavin(16.7g/kg)，烟酸(26.0g/kg)，吡哆醛(13.9g/kg)，肌醇(929.4g/kg)，和抗坏血酸钠盐(14.0g/kg)
试验方案
本方案所用的所有步骤都得到the Animal Care Committee atthe University of Arizona的审查和批准。将4天大的哺乳大鼠麻醉并用带有钩型末端的聚乙烯套管进行胃造口(PE-20，ClayAdams/Benton Dickinson and Co.，Parsippany，NJ)。在手术恢复之后(包括禁食2小时)，将幼鼠称重并给予每只动物一定体积的人工配方制品，它经过计算以每24小时期间供给约35-37％体重的配方制品。将幼鼠放在塑料杯中并在39℃水浴中飘浮持续喂食研究时间以保持室温和湿度。在冰箱中将胃造口管与注射器在44号Harvard注射泵(Harvard Apparatus，South Natick，MA)上经硅橡胶管(Dow ComingCorp.，Midland，MI)相连。将泵调整以在20分钟内供给计算体积的食物，接着每小时暂停40分钟。每日重新计算递送的食物体积。记录每天体重、睁眼和尾巴长度。每天两次，通过适度刺激肛生殖区诱导排尿和排便。
在第14天，通过断头将幼鼠杀死。在无菌条件下将消化道快速取下并切成十二指肠(距离幽门1cm)、空肠、回肠(分别是剩余小肠的接近一半和末梢部分)和盲肠。将空肠和回肠分别用1ml无菌冰冷0.9％NaCl、10％甘油溶液洗涤。直接收集内容物并在NUNC(Nalgene)无菌管中称重。打开盲肠，用无菌刮刀取出内容物并在NUNC管内称重，然后向其中加入1ml的NaCl+甘油溶液。立即将肠内容物在液氮中冷冻。
肠内容物中的菌群分析
通过平板接种在选择性或半选择性培养基评估空肠、回肠和盲肠内的菌群(双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、肠杆菌和腐气梭状芽胞杆菌)。
在含有0.5％半胱氨酸的林格氏溶液中进行从-2到-8的百倍系列稀释。将各种选择性培养基的陪替氏培养皿接种并培养(参见表2)。
表2培养特定菌株的条件
  细菌   培养基   温度(℃)   时间(小时)   环境
  肠杆菌   Drigalski(Sanofi DiagnosticsPasteur，France)   37   24   需氧
  双歧杆菌   Eugon Tomato*   37   48   厌氧
  乳酸杆菌   MRS(Difco，MI.USA)+抗生素类**   37   48   厌氧
  腐气梭状芽胞杆菌   NN琼脂***   37   48   厌氧
  肠球菌   叠氮化琼脂(Difco)   37   24   需氧
*：Wadsworth Anaerobic Bacteriology Manual，V.Suter，D.Citron和S.Finegold第3版
**：Phosphomycine(79.5mg/l)+新诺明(0.93mg/l)+甲氧苄啶(5mg/l)
***：得自Lowbury and Lilly，1995的NN琼脂
使用Anaerocult A(MERCK，Darmstadt，Germany)获得厌氧环境。培养之后，将菌落计数并且如果需要的话进一步鉴定。通过显微镜和酶活性鉴定乳酸杆菌和双歧杆菌。计数以cfu/g新粪便样品表示，检测限为3.30cfu/g，并以对数表示。
统计分析
由于在一些组观察到无效的变异性，因此不能进行变量的经典分析(ANOVA)。而是使用组对的Wilcoxon秩检验。认为p值小于0.05的平均差异为显著。
结果
图2-4显示了不同肠道段的内容物中肠杆菌、肠球菌和乳酸杆菌的计数。
回肠内的肠杆菌计数，DH0组高于其它组。DH30和MF获得相似值，在检测限内。在盲肠中唯一不同的组是MF，计数较小。
空肠和回肠中的肠球菌用DH0比用DH30或MF多得多。在盲肠中未观察到食物的显著差异。
回肠中的乳酸杆菌在DH0中比其它组中多得多。在空肠中发现了相似的趋势，尽管在这种情况下MF显示值位于DH0与DH30之间。而且在盲肠中未测得差异。
在任一组或肠段没有检测到双歧杆菌。至于梭状芽胞杆菌，只有4只动物(2个在DH0中，2个在MF中)在盲肠内具有检测到的值，1只动物在回肠(在DH0中)具有检测到的值。认为这些值可以忽略，并且没有在食物之间进行统计比较。
结论
用完整乳清蛋白质喂食促进了幼鼠小肠内的细菌过度生长。通过喂食乳清蛋白质大量水解物相当程度上防止了这种过度生长，这样获得与母乳喂养之后观察到的非常相似的菌群分布。
因此蛋白质水解物是一种预防或治疗细菌过度生长以及与其相关的疾病的有效方法。可以恢复与母乳喂养的个体相似的肠道菌群模式。
应理解的是，对本文所述的目前优选的实施方案的各种改变和改进对本领域技术人员来说将是显而易见的。可以在不背离本发明精神和范围以及不使其伴随的益处减少的情况下进行这些改变和改进。因此希望这些改变和改进被所附的权利要求书涵盖。

Claims (8)

1、蛋白质水解物用于制备用来预防肠道内细菌过度生长、坏死性小肠结肠炎、细菌移位和/或败血病的营养组合物的用途。
2、蛋白质水解物用于制备用来促进或建立平衡的和/或有利的肠道菌群模式的营养组合物的用途。
3、权利要求1或2的用途，其中蛋白质水解物是乳蛋白质水解物。
4、权利要求3的用途，其中蛋白质水解物是乳清蛋白质水解物。
5、权利要求1的用途，其中将营养组合物用于不足月或足月新生儿、婴儿、危急病患者或老年人。
6、权利要求1的用途，其中将营养组合物用于宠物。
7、权利要求1的用途，其中蛋白质水解物的水解度大于10％。
8、权利要求7的用途，其中蛋白质水解物的水解度在10％-70％之间。
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