DE60216363T2

DE60216363T2 - Desinfizierende und antiseptische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE60216363T2
Application number: DE60216363T
Authority: DE
Inventors: Rafael Herruzo Cabrera
Original assignee: OFTRAI SL
Current assignee: OFTRAI SL
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-11
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2022-06-12
Also published as: US6908628B2; ES2277997T3; ES2189649A1; US20030099717A1; DE60216363D1; EP1266571B1; PT1266571E; EP1266571A1; ATE346499T1; ES2189649B1; BR0203050A

Description

Fachgebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine desinfizierende und antiseptische Zusammensetzung.
Die desinfizierende Komponente dieser Zusammensetzung mit großem Spektrum umfasst Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Milchsäure und Halogensalze (Br, I) und/oder Schwermetalle, zuzüglich oberflächenaktive Mittel, das heißt:
kationische oberflächenaktive Mittel, wie ein quartäres Ammonium.
Alle von ihnen mit den geeigneten Exzipienten (Alkohol, Wasser, usw.).
Die antiseptische Komponente der Zusammensetzung bindet nicht chloriertes quartäres Ammonium, wie Didecyl-methyl-polyoxy-ethyl-ammonium-propionat mit Jod oder jodierten Salzen und geeigneten Exzipienten, wie Farbstoffe, Weichmacher und Alkohol.
Diese desinfizierende und antiseptische Zusammensetzung kann auf dem Gebiet der Medizin, der Veterinärwissenschaft oder Industrie verwendet werden.
Hintergrund der Erfindung
Desinfizieren von Instrumenten für den Krankenhausgebrauch ist ein Schlüsselfaktor zur Bekämpfung von Krankenhausinfektionen. Es gibt verschiedene verwendete Verfahren und Produkte, um das Desinfizieren durchzuführen. Ein Überblick der Hauptverfahren und desinfizierenden Produkte für den Krankenhausgebrauch kann, zusammen mit deren Indikationen und Risiken, in der zehnten Ausgabe des Buchs von Piedrola Gil, „Medicina Preventiva y Salud Publica" (Präventive Medizin and öffentliche Gesundheitspflege), Ed Masson (Barcelona), in Kapitel 37, Seiten 413–424, geschrieben von Herruzo Cabrera et al. gefunden werden.
Dieses Kapitel zeigt die Vorteile und Nachteile von 2% Glutaraldehyd, dem Referenzdesinfektionsmittel, und den Bedarf, eine geeignete Alternative dafür zu finden, da dessen Toxizität es zu einem Problem für die Anwender und auch für Patienten macht, wenn desinfiziertes Material nicht gründlich abgespült wird. Eine Alternative kann die Kombination von Milchsäure mit Wasserstoffperoxid sein, da es Nicht-Toxizität mit einer breiten mikrobiziden Kapazität vereinigt. Dies war der Gegenstand der Patentanmeldung EP 1027827 A , deren Ansprüchen 3–6% Wasserstoffperoxid, 5–15% Milchsäure und vereinigt mit dem vorherigen Gemisch, eine Verbindung, die aus 0,4–5% Chlorhexidin oder 0,1–3% Laurylsulfat eines Alkalimetalls ausgewählt ist, und Wasser als Rest, einschließen, wobei alle Prozentwerte auf die gesamte Zusammensetzung bezogen sind. Diese Verbindung ist jedoch sehr sauer, was ein Problem für ihre Verwendung beinhalten kann, und wenn deren Komponenten durch Verdünnung verringert werden, geht ihre Desinfektionsleistung verloren, so dass es notwendig ist, diese Wirkung zu verstärken und ihre Acidität zu verringern.
Die vorliegende Erfindung korrigiert diese Probleme durch Verwendung ähnlicher Produkte in Bereichen, welche von jenen beanspruchten verschieden sind, und fügt andere hinzu, welche entscheidend sind, um seine mikrobizide Wirksamkeit zu verbessern, neben dem Bereitstellen des Produkts mit einer beträchtlichen Verdünnungskapazität, es zu verbilligen und auch seine Verwendung als Antiseptikum in spezifischen Formulierungen, die für einen derartigen Zweck ausgelegt sind, zu erlauben.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung stellt eine desinfizierende und antiseptische Zusammensetzung bereit, umfassend Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Milchsäure und Halogensalze (und/oder Schwermetallsalze) zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln, da heißt, einem quartären Ammonium. Zusätzlich kann die Zusammensetzung der Erfindung Wasser und einige geeignete Exzipienten, wie Alkohol, enthalten.
Andererseits ist die Zusammensetzung außerdem antiseptisch, basierend auf nicht chloriertem quartären Ammonium, wie Didecyl-methyl-polyoxy-ethyl-ammonium-propionat, mit Jod (metallisch oder in Salzen) und geeigneten Exzipienten, wie Weichmacher und Alkohol.
Wasserstoffperoxid ist ein oxidierendes Desinfektionsmittel von mittlerer Wirkung gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen. In seiner unverdünnten Form kann die Desinfektionsmittelzusammensetzung der Erfindung 0,16–2,9% oder 6,1–22,5% Wasserstoffperoxid, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, enthalten.
Milchsäure, welche die Wirksamkeit von Wasserstoffperoxid erhöht, kann in einer zwischen 0,1% und 24% umfassten Menge, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, verfügbar sein.
Die quartären Ammoniumsalze sind beim Desinfizieren und in der Antisepsis häufig verwendete kationische oberflächenaktive Mittel, obgleich Probleme ihre Verwendung betreffend beschrieben worden sind, weil Bakterien gegen sie resistent werden, sie können aber sehr nützlich sein, wenn sie mit anderen Produkten kombiniert werden, da sie die Zerstörung von Bakterienwänden unterstützen. In ihrer unverdünnten Formulierung werden diese Produkte in einem breiten Anteil, von 0,2% bis 50%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, vorliegen.
Die Halogene, wie Br und I werden ebenfalls häufig in der Antisepsis und beim Desinfizieren verwendet und wirken gewöhnlich durch Erzeugen von oxidierenden Nebenprodukten der mikrobiellen Komponenten. In der Zusammensetzung dieser Erfindung sind sie in einen zwischen 0,001% und 5 umfassten Anteil der unverdünnten Formel, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, enthalten.
Die Schwermetallsalze, wie Silber, Cer, usw., werden in Desinfektionsmitteln und Antisepsis breit verwendet; sie wirken durch Anreicherung des letzteren im bakteriellen Cytoplasma. In der Zusammensetzung dieser Erfindung waren sie im Bereich von 0,00002% bis 2% in den unverdünnten Formeln, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, enthalten.
Die desinfizierende und antiseptische Zusammensetzung der Erfindung kann ebenfalls einen Rest an Wasser und Exzipienten, die normalerweise in Desinfektionsmittel-Formulierungen verwendet werden, zum Beispiel Lebensmittelkonservierungsmittel, Farbstoffe, Enzyme und Alkohol, enthalten.
Die quartären Ammoniumsalze sind die oberflächenaktiven Verbindungen, welche an die Wasserstoffperoxidbasis, Milchsäure und Schwermetallsalze und/oder Halogensalze (Br, I) binden. Alkohol kann ebenfalls zugegeben werden, um die Verdampfung und die antimikrobielle Wirksamkeit zu verbessern. Sie können ebenfalls an Enzyme, wie Trypsin, Amylase und Lipase binden, um enzymatische Desinfektionsmittel zu ergeben.
Die desinfizierende und antiseptische Zusammensetzung der Erfindung ist sehr nützlich als Breitband-Desinfektionsmittel und besonders dazu bestimmt, in jedem Gebiet, Veterinär-, gewerbliche oder Humanmedizin, verwendet zu werden, da es als desinfizierendes Mittel für Instrumente (zum Beispiel Desinfizieren auf hohem Niveau bei bestimmten semi-kritischen Instrumenten, wie flexiblen Endoskopen), Oberflächen oder Leitungen sehr nützlich ist.
Zum Desinfizieren sollte eine geeignete Menge des Produkts der Erfindung, verdünnt gemäß der Indikation und der erforderlichen Schnelligkeit, auf das zu desinfizierende Material oder die Oberfläche aufgetragen werden. Diese Auftragung kann durch jedes herkömmliche Verfahren, wie Eintauchen, Sprühen, Injektion, Imprägnieren, mit Hilfe eines geeigneten Applikators für die desinfizierende Zusammensetzung auf die zu desinfizierenden Leitungen, Oberfläche oder Instrumente sowohl im Gebiet der Humanmedizin als auch dem der Veterinärmedizin oder in der Industrie durchgeführt werden.
Einige der Komponenten werden ursprünglich voneinander getrennt und zum Zeitpunkt der Verwendung oder Verdünnung in Wasser vereinigt. An diesem Zeitpunkt wird das Gemisch als aktiviert betrachtet und hat eine variable Haltbarkeitsdauer, welche im Allgemeinen zwei Wochen übersteigt (welche mit geeigneten Konservierungsmittel erhöht werden kann) obgleich es nicht günstig ist, wenn kontaminierte Gegenstände eingebracht werden, usw., die Lösung altern zu lassen, was es empfehlenswert macht, die Verdünnungen am Ende des Tages zu entfernen.
Andererseits kann die Zusammensetzung, Gegenstand der Erfindung, auch als Antiseptikum sowohl in der Human- als auch der Veterinärmedizin verwendet werden, da es möglich ist, sie wie andere Antiseptika durch Eintauchen, Auftragung oder Sprühen auf die Haut aufzutragen. Die antiseptische Zusammensetzung ist bereits hergestellt (es ist nicht notwendig ihre Komponenten „in situ" zu Mischen) und weist eine Mindesthaltbarkeitsdauer von zwei Jahren auf.
Die desinfizierende Zusammensetzung der Erfindung weist eine viel größere synergetische Wirkung auf, als die, welche aus der einfachen Addition der in ihr vorhandenen Produkte erwartet wird:

– In diesem Sinne war es überraschend, zu bestätigen, dass die Kombination von Wasserstoffperoxid mit Milchsäure und kationischen oberflächenaktiven Mitteln, zuzüglich Exzipienten, eine synergetische Wirkung aufwies, wie in den 1 und 2 gesehen werden kann (die Synergie wird durch die von den besten der Basiskomponente zum Gemisch absteigenden Pfeile markiert) ebenso wie in den Beispielen, welche zeigen, dass die Kombinationen ihre mikrobizide Kapazität erhöhen und die oxidierende Wirkung von Wasserstoffperoxid verringern, welches die Instrumente nicht verändert, folglich zum Desinfizieren jeden Materials, einschließlich Krankenhausmaterial geeignet ist, was die beim Desinfizieren mit Wasserstoffperoxid an der Ausstattung und den es zum Desinfizieren von Endoskopen, Blutdialysatoren, usw., verwendenden Personen beschriebenen Probleme verhindern.

Die nachstehend beschriebenen Tests zeigen, dass die desinfizierende Zusammensetzung der Erfindung zum Desinfizieren von Krankenhaus- oder nicht-Krankenhausmaterial sehr nützlich ist, auch wenn es komplex, mit rauen Oberflächen, wo andere desinfizierende Produkte versagen können. Die Abänderungen mit antiseptischer Wirkung sind für die Haut unbedenklich, so dass sie gute antiseptische Produkte bilden können, die Wirksamkeit und die Persistenz von antiseptischer Referenzwirkung, 10% Povidon-Jod, verbessern.
Die desinfizierende und antiseptische Zusammensetzung der Erfindung wird durch Mischen ihrer Basisverbindungen in geeigneten Mengen, Rühren bis zur vollständigen Homogenisierung, erhalten, obgleich in bestimmten Formeln einige der Basisverbindungen erst zum Zeitpunkt der Aktivierung, welches gewöhnlich derselbe Zeitpunkt wie die Verdünnung im Wasser ist, an den Rest binden.
Die folgenden Beispiele sind spezifische und veranschaulichende Ausführungsformen der Zusammensetzung dieser Erfindung und sollen nicht als ihren Umfang begrenzend betrachtet werden.
Desinfizierende und antiseptische Zusammensetzungen
Beispiel 1
Herstellung einer desinfizierenden Zusammensetzung
Eine desinfizierende Zusammensetzung, enthaltend das Folgende, wurde hergestellt:

Wasserstoffperoxid 11%

Milchsäure 16%

Didecyl-methyl-polyoxy-ethyl-ammonium-propionat: 32%

Silberhalogenide 0,01%
Die Zusammensetzung wurde durch Mischen geeigneter Mengen der jeweiligen Komponenten und Rühren bis zur vollständigen Homogenisierung hergestellt.
Die Wirksamkeit wurde durch Durchführen der folgenden Tests gezeigt:
Untersuchung der bakteriziden Wirkung der unverdünnten Zusammensetzung ebenso wie der auf 1/2, 1/4, 1/6 und 1/8 verdünnten.
Bestimmung der Erhaltung der Wirksamkeit der konzentrierten und verdünnten Lösung während 2 Wochen.
Instrumentenverschlechterungstest.
Für die Bestimmung dieser drei Wirkungen wurden die Verfahren, beschrieben durch Herruzo et al von 1999 verwendet (Rev Stomatol Chir maxillofac 1999; 100: 299–305), welche wie folgt zusammengefasst werden können:

a) Bakterizide Wirkung auf schwierig zu desinfizierende Instrumente: Nr. 25 Endodontfeilen. Diese Feilen werden für 30 min. mit einem Mikroorganismus kontaminiert und nach Trocknen für 15 min. in einer schrägen Position werden sie in das Desinfektionsmittel für 5, 10, 15, 20, usw. Minuten, eingebracht. Danach werden sie entfernt und in einer Röhre mit Glasperlen und einem Desinfektionsmittelinhibitor (Brühe zuzüglich 6% Tween 80, zuzüglich 0,5% Natriumbisulfit und 0,5% Natriumthiosulfat) eingetaucht. Die Röhren werden dann für 1 min. gerührt, um den überlebenden Mikroorganismus abzutrennen und die Proben werden über die gesamte Oberfläche auf Agar-Platten mit dem für den getesteten Mikroorganismus geeigneten Kulturmedium (Müeller-Hinton- oder Saboureaud-Dextrose für Hefen oder HIB für Mycobakterien, usw.) kultiviert. Die Kontrollprobe in dem ganzen Test ist ähnlich (Desinfektionsmittel), außer dass die verunreinigte Endodontfeile in steriles destilliertes Wasser eingebracht wird und die Kultur in progressiven Verdünnungen durchgeführt wird, um die CFU (Kolonie bildenden Einheiten, engl.: colony forming units) zu zählen.
b) Nach der Herstellung wird die Lösung bei Raumtemperatur für 7–14 Tage stehen gelassen und der Versuch wird, wie gerade beschrieben, wiederholt, aber nur mit gegen Desinfizieren resistenten Mikroorganismen: P. Aeruginosa und Mycobacterium fortuitum.
c) Die Wirkung auf das metallische Material wird durch Eintauchen eines Skalpells, nach dem Entfernen aus seiner Scheide in die verschiedenen Verdünnungen der Desinfektionsmittelzusammensetzung erhalten. Es wird bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Schwärzen oder die Verschlechterung wird während einer Woche beobachtet (äquivalent mit mehr als 2000 Spülungen von 10 min.). Es wird berichtet, ob dort eine Verschlechterung auftrat oder nicht und der Zeitpunkt, zu welchem diese auftrat. Dieser Test kann kompliziert sein, wenn der erste Schritt im Eintauchen des Skalpells in Blut (aus einer Blutbank kommend) besteht, da einige der Desinfektionsmittel mithelfen, dieses organische Material abzutrennen während andere es fixieren und in der Verschlechterung des Skalpells zusammenwirken.

Die Untersuchungen wurden in einer Zeit von 5 min. durchgeführt und eine Verdünnung von 1/8 wurde erreicht.
Die Ergebnisse waren die folgenden:

– Überlebende in allen Fällen, neben dem wirksam bleiben für mindestens 2 Wochen und dem nicht verschlechtern des Skalpells, mit oder ohne Blut.

In diesem Fall wurde ein anspruchsvollerer Test verwendet, da die sporizide Wirkung untersucht wurde. Er ist ähnlich der bakteriziden Wirkung, aber anstelle von kontaminierten Instrumenten wurde ein im Handel erhältlicher Zellulose-Keimhalter, imprägniert mit Sporen, verwendet. Tatsächlich ist dies die in der Sterilisation durch Ethylenoxid verwendete biologische Kontrollprobe: Sporen von B. subtilis in einer durch den Hersteller (3M) garantierten Konzentration, welche eine Million Sporen je Keimhalter überschreitet. Der Rest ist ähnlich zu dem im Endodontfeilenverfahren beschriebenen.
Die Ergebnisse waren ausgezeichnet, da 5 Dezimallogarithmen in nur 5 min. in den 1/1 bis 1/8 Lösungen zerstört wurden. Wenn niedrigere Verdünnungen (nur mit diesem Keim) ebenfalls verwendet wurden, nämlich 1/20 und 1/50, war die Wirkung während 10 min. niedriger, 2,6 log10 bzw. 1,9 log10 Verringerung, aber sie war immer noch ausreichend verwendbar, da, wenn wir sie mit dem Referenzdesinfektionsmittel, 2% Glutaraldehyd vergleichen, das Inoculum in dieser Zeit (10 min.) nur um 1,5 log10 verringert wird.
In den nachfolgenden Beispielen wurde die Zahl der verwendeten Mikroorganismen verringert, da nur 3 Stämme der folgenden Spezies (isoliert aus ICU-Patienten) verwendet wurden: P. aeruginosa, S. aureus, E. coli, E. faecalis, zusammen mit den M. fortuitum-Stämmen der ATCC 609-Sammlung und B. subtilis-Sporen.
Beispiel 2
Eine desinfizierende Zusammensetzung wurde hergestellt, enthaltend:

– Wasserstoffperoxid: 21%

– Milchsäure: 18%

– Didecyl-methyl-polyoxy-ethyl-ammonium-propionat 6%

– Silberhalogenide: 0,001%
Die Zusammensetzung wurde durch Mischen geeigneter Mengen jeder Verbindung und Rühren bis zur vollständigen Homogenisierung erhalten.
Die Wirksamkeit wurde durch Durchführen der folgenden Tests gezeigt:
Untersuchung der mikrobiziden Wirkung der unverdünnten Zusammensetzung ebenso wie der 1/2, 1/4 und 1/6 Verdünnungen.
Bestimmung der Erhaltung der Wirksamkeit der konzentrierten und verdünnten Lösung während 2 Wochen.
Instrumentverschlechterungstest.
Die Methodik und die Ergebnisse waren jenen des vorherigen Beispiels ähnlich, aber die 1/8-Verdünnung wurde nicht verwendet.
Beispiel 3
Eine Formel wurde erstellt, welche in einer konzentrierten Lösung enthielt:

Wasserstoffperoxid: 6,1%

Milchsäure: 4,0%

Ammoniumchloride: 50%

Silberhalogenide: 0,001%
1/1-, 1/2-, 1/4- und 1/8-Verdünnungen wurden mit Mycobacterium fortuitum 609 und B subtilis-Sporen verwendet (mit der in Beispiel 1 beschriebenen bakteriziden und sporiziden Methodik):
Die 1/1 und 1/2 konzentrierten Lösungen zerstörten die Inoculii (> 5 log10) in 5 min. und die 1/4- und 1/8-Verdünnungen erreichten dieselbe Wirksamkeit in 10 min..
Andererseits kann jede der vorherigen Formeln mit Enzymen verwendet werden, um enzymatische Produkte zu erhalten, für welche wir ein Beispiel geben:
Beispiel 4
Die konzentrierte Lösung enthält:

Wasserstoffperoxid: 6,1%

Milchsäure: 4,5%

Didecyl-methyl-polyoxy-ethyl-ammonium-propionat: 20%

Enzyme: Trypsin, Lipase, Amylase: von jedem 1–10 je ml der fertigen konzentrierten Lösung.
Sie wird 100-fach verdünnt und als vorbereitende Spülung vor dem Desinfizieren des Instruments während 15 min. verwendet. Ihre Wirkung wird mit demselben zuvor beschriebenen Endodontfeilentest gegen P. aeruginosa, E. cloacae, Mycobacterium fortuitum 609 und im Handel erhältliche B. subtilis-Sporen geprüft.
Die Ergebnisse sind eine Verringerung von mehr als 2 log10 von all diesen Mikroorganismen, während andere im Handel erhältliche enzymatische Lösungen, wobei eine ähnliche Verdünnung empfohlen wird, nur 0,1–0,9 log10 erreichten.

Claims

Unverdünnte desinfizierende und antiseptische Zusammensetzung, umfassend 6,1–22,5% Wasserstoffperoxid, 0,1–24% Milchsäüre und 0,2–50% eines quartären Ammoniumsalzes, wobei alle Prozentangaben Gewichtsprozent sind, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das quartäre Ammoniumsalz ein quartäres Ammoniumchlorid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das quartäre Ammoniumsalz ein nicht-chloriertes quartäres Ammoniumsalz ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das nicht-chlorierte quartäre Ammoniumsalz Didecyl-methyl-polyoxy-ethyl-ammonium-propionat ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend mindestens ein Halogensalz und/oder Schwermetallsalz.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei das Halogensalz aus Bromiden und Iodiden ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei das Schwermetallsalz aus Silber oder Cer ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei das Schwermetallsalz Silberhalogenid ist.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 2 bis 8, wobei die Konzentration des quartären Ammoniumchlorids 0,2% bis 50%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, beträgt.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 3 bis 8, wobei die Konzentration des nicht-chlorierten quartären Ammoniumsalzes 0,2% bis 50%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, beträgt.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 5 bis 10, wobei die Konzentration des Halogensalzes 0,001% bis 5%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, beträgt.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 5 bis 11, wobei die Konzentration des Schwermetallsalzes 0,00002% bis 2%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, beträgt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend Enzyme, wie Trypsin und/oder Amylase und/oder Lipase.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die Konzentration der Enzyme 1 bis 10 Einheiten/ml, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, beträgt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend mindestens einen Exzipienten, wie Alkohol.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend: – Wasserstoffperoxid: 6,1–22,5% – Milchsäure: 0,1–24% – Didecyl-methyl-polyoxy-ethyl-ammonium-propionat: 0,2–50% – Schwermetallsalze, ausgewählt aus Silberhalogeniden: 0,00001–0,1% – Wasser und Exzipienten: (Rest auf 100%)

wobei alle Prozentangaben Gewichtsprozent sind, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, weiterhin umfassend Enzyme, ausgewählt aus Trypsin und/oder Amylase und/oder Lipase.