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Die
vorliegende Erfindung betrifft hohle, außerhalb einer Ebene eines Wafers
liegende Silizium-Mikronadeln, die Seitenöffnungen in dem Schaft aufweisen.
Diese Nadeln sind gut für
mikroströmungsmechanische Anwendungsfälle durch
die Haut geeignet, beispielsweise bei der Abgabe von Medikamenten
oder Impfstoffen.
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Hintergrund
der Erfindung
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Die äußerste Hautschicht,
also das Stratum Corneum (SC), stellt wohl die vielseitigste biologische Sperre
im menschlichen Körper
dar. Sie ist ein hervorragender elektrischer Isolator, und verhindert
das Aufnehmen infektiöser
Mittel, während
Wasserverluste begrenzt werden. Die Abgabe kleiner Mengen an Flüssigkeiten
durch das SC von Menschen in das darunter liegende Gewebe, oder
die Probenentnahme von Fluiden aus dem darunter liegenden Gewebe,
wird immer wichtiger bei biomedizinischen Anwendungsfällen. Die
Mikrosystemtechnik stellt Maßnahmen
für die
Herstellung von Flüssigkeitsübertragungsnadeln
im mikroskopischen Maßstab
zur Verfügung,
also von Mikronadeln (Mikronadel). In den letzten wenigen Jahren
hat die Aktivität
auf dem Mikronadelgebiet ständig
zugenommen. Infolge ihrer kleinen Abmessungen können sie schmerzlos in die
Haut eingeführt
werden, und verursachen weniger Gewebebeschädigungen als herkömmliche
subkutane Nadeln. Mikronadeln haben das Potential, die bevorzugte
Medikamentenabgabevorrichtung in Anwendungsfällen zu werden, bei welchen
der Aspekt durch die Haut wesentlich ist. So hat beispielsweise
die Biotechnologie eine Generation neuer Zusammensetzungen mit großen therapeutischen
Aussichten zur Verfügung
gestellt, die im Allgemeinen aus aktiven Makromolekülen bestehen,
also aus Proteinen. Ihre orale Verabreichung ist kompliziert, und
die passive Diffusion dieser Zusammensetzungen durch die Haut stellt
keine realistische Option dar.
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Unterschiedliche
hohle, außerhalb
einer Ebene liegende Mikronadeln für Anwendungen durch die Haut
wurden bereits entwickelt. Sie sind in zweidimensionalen, regelmäßigen Anordnungen
angeordnet, um den Flusswiderstand durch die Vorrichtung zu verringern.
Die regelmäßige Anordnung
kann durch Verarbeitung auf dem Waferniveau erzielt werden. Die Öffnungen
befinden sich an der Oberseite der Nadel, was das Risiko einer Verstopfung
erhöht.
Beispiele für
derartige Nadeln sind beispielsweise in der US-6 132 755 und in
der US-6 334 856
beschrieben.
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Mikronadeln
in der Ebene wurden vorher entwickelt, und zeichnen sich durch die Öffnung am
Schaft der Nadel aus, und neigen weniger zum Verstopfen. Derartige
Nadeln sind beispielsweise in der US-5 928 207 und der US-6 375
148 beschrieben. Diese Nadeln sind normalerweise länger als
Nadeln außerhalb
der Ebene. Die Herstellung zweidimensionaler, regelmäßiger Anordnungen
ist schwieriger zu erzielen, da sie nicht auf dem Waferniveau stattfinden
kann.
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Eine
Mikronadel gemäß dem Oberbegriff
des Patentanspruchs 10 ist in der
DE 10065168 A beschrieben.
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Unsere
eigene Gruppe, in Zusammenarbeit mit Datex-Ohmeda (eine Abteilung
von Instrumentarium Corp.) hat über
regelmäßige Anordnungen
von Mikronadeln aus massivem Silizium berichtet, die erfolgreich für Biopotentialmessungen eingesetzt
wurden. Vergleiche Griss et al in Journal of Microelectromechanical
Systems, Volume: 10, Ausgabe: 1, März 2001.
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Die
mechanische Festigkeit dieser regelmäßigen Anordnungen aus Mikronadeln
hat sich als überraschend
hoch herausgestellt, insbesondere während Messungen der Aktivität des Gehirns,
bei welchen die regelmäßigen Anordnungen
auf das Vorderhaupt von Versuchspersonen aufgebracht wurden. Die
mechanische Festigkeit von mit Widerhaken versehenen Mikronadeln
zeigte sich auch, wenn die Anbringungskraft ihrer regelmäßigen Anordnungen
gemessen wurde, die in unterschiedliche Arten von Materialien gedrückt wurden. Eine
sehr niedrige Ausfallrate stellt eine Anforderung an eine durch
Mikro-Materialbearbeitung hergestellte Mikronadelvorrichtung dar,
die bei kommerziellen Anwendungsfällen eingesetzt werden soll.
Im Falle hohler Mikronadeln, die für Flüssigkeitsdurchgang durch die
Haut ausgelegt sind, müssen
diese ausreichend robust sein, um biologisches Gewebe zu durchdringen,
und einer rauen Behandlung standhalten. Die Beschichtung einer aus
einkristallinem Silizium bestehenden Mikronadel in der Ebene mit
Parylene stellt eine Vorgehensweise dar, katastrophale Ausfälle zu verhindern.
Dies ermöglichte
das Zurückziehen
einer Mikronadel aus durchlöcherten
Gelatinmembranen, selbst wenn der Siliziumkern bricht. Zweidimensionale,
regelmäßige Anordnungen
von Nadeln neigen weniger stark zum Bruch, wenn sie beim Eindringen
Scherkräften
ausgesetzt sind, als einzelne Nadeln aus demselben Material und
mit denselben Abmessungen, da die durch das Gewebe hervorgerufene
Scherspannung über
eine große
Menge an Mikronadeln verteilt wird.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Angesichts
der Nachteile bei Nadeln nach dem Stand der Technik bestand das
Ziel der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer durch
Mikro-Materialbearbeitung hergestellten Konstruktion, und eines Verfahrens
zu deren Herstellung, welche das Potential aufweist, bei Fluidanwendungsfällen durch
die Haut eingesetzt zu werden. Die Nadeln sollten einen niedrigen
Flusswiderstand aufweisen, eine hohe konstruktive Festigkeit, eine
große
Fläche
der Medikamentenfreigabe an das Gewebe, und ein niedriges Verstopfungsrisiko.
Diese Überlegungen
führten
zu einer neuen Art einer regelmäßigen Anordnung
aus Mikronadeln außerhalb einer
Ebene, bei welcher die Mikronadeln Öffnungen in der Seite der Nadel
anstatt an der Oberseite aufweisen. Wenn sie in das Gewebe gedrückt wird,
schneidet daher die scharfe Mikronadelspitze das Gewebe, anstatt hieraus
ein Stück
auszustanzen. Die Größe der Seitenöffnungen
kann durch Prozessparameter gesteuert werden. Die Fläche der
Medikamentenabgabe ist bei einer seitlich geöffneten Nadel vergrößert, verglichen
mit einer, die an der Spitze geöffnet
ist, bei demselben Durchmesser des Flüssigkeitskanals in der Nadel.
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Daher
stellt die Erfindung neue, hohle, außerhalb einer Waferebene liegende
Mikronadeln zur Verfügung,
die Seitenöffnungen
in dem Schaft aufweisen, anstatt eine Öffnung an der Spitze zu haben,
wobei derartige Nadeln gemäß der Erfindung
im Patentanspruch 10 angegeben sind. Diese Art einer Nadelkonstruktion ist
gut geeignet für
mikroströmungsmechanische
Anwendungsfälle
durch die Haut, beispielsweise die Abgabe von Medikamenten oder
Impfstoffen. Der Prozess der tiefen reaktiven Ionenätzung (DRIE)
gemäß der Erfindung
ermöglicht
die Herstellung zweidimensionaler, mechanisch äußerst standfester, regelmäßiger Anordnungen
aus Nadeln, die einen geringen Widerstand gegen Flüssigkeitsflüsse aufweisen,
und eine große
Freisetzungsfläche
zwischen dem Fluid und dem Gewebe aufweisen. Der Prozess gemäß der Erfindung,
wie er im Patentanspruch 1 angegeben ist, erfordert nicht viel Wafer-Handhabung, und es
sind nur zwei Photolithographieschritte erforderlich. Nimmt man
bei einem typischen Anwendungsfall einen Chip von 3×3 mm2, beispielsweise bei der Abgabe eines Impfstoffs,
so ruft ein Volumen von 100 μl
eines wässrigen
Fluids, das in zwei Sekunden injiziert wird, einen Druckabfall von
weniger als 2 kPa hervor. Die vorgeschlagenen Nadeln sind etwa 210 μm lang.
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Der
weitere Umfang der Einsetzbarkeit der vorliegenden Erfindung wird
aus der nachstehenden, detaillierten Beschreibung deutlich werden.
Allerdings wird darauf hingewiesen, dass die detaillierte Beschreibung
und die speziellen Beispiele, obwohl sie bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung angeben, nur zur Erläuterung dienen.
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Kurzbeschreibungen
der Zeichnungen
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Die
vorliegende Erfindung wird besser aus der nachstehenden, detaillierten
Beschreibung und den beigefügten
Zeichnungen verständlich,
die nur zur Erläuterung
dienen sollen, und daher nicht die vorliegende Erfindung einschränken sollen,
wobei
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1 das
Konzept der an der Seite geöffneten
Mikronadel außerhalb
der Waferebene erläutert,
im Vergleich zu solchen, die an der Spitze offen sind,
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2a zeigt, wie vertikale Wände von
Siliziumanordnungen mit hohem Verhältnis von Höhe zu Breite, die mittels DRIE
geätzt
wurden, vertikal während
einer isotropen Plasmaätzung
bleiben,
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2b zeigt, dass dann, wenn eine Siliziumdioxidmaske
unterätzt
und dann anisotrop geätzt
wird, der sich ergebende Schnitt der Anordnung der Maske entspricht,
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2c das grundlegende Bearbeitungsprinzip
zeigt, das zu Seitenöffnungen
in Anordnungen mit hohem Verhältnis
von Höhe
zu Breite (unter Einsatz der DRIE-Technik) führt,
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3a-h Prozessabläufe zeigen, die eine Aufsicht
und einen Schnitt durch die Nadel entlang der Linie A-A zeigen,
wobei im Text Einzelheiten angegeben sind,
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4 ein
Foto der Baugruppe ist, die für
Fluss-Druckmessungen
verwendet wird,
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5a-b
SEM-Bilder von an der Seite offenen Mikronadeln sind, wobei das
Loch an der Basis der Nadel beginnt, und die Länge der Anordnung 210 μm beträgt,
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6a-b
SEM-Bilder der seitlich offenen Mikronadeln sind, wobei das Loch
etwa 50 μm
oberhalb der Basis der Nadel beginnt, und die Länge der Anordnung 210 μm beträgt,
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7 eine
Zeichnung der Mikronadeln ist, die in der vorliegenden Arbeit vorgeschlagen
werden, wobei die Position der Seitenöffnung durch Prozessparameter
festgelegt wird, und a) für
ein vorgegebenes Loch und eine vorgegebene Nadelmaske die Breite
der Seitenöffnung
t sowie die Position der Seitenöffnung
(also die Entfernung s von der Nadelspitze und die Entfernung r
oberhalb der Basis) durch Prozessparameter festgelegt werden, und
b) falls gewünscht
wird, die Seitenöffnung
an der Basis der Nadel beginnen zu lassen, r gleich Null gewählt werden
kann,
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8 ein
SEM-Foto einer seitlich geöffneten
Mikronadel ist, vor dem Entfernen der vorderseitigen Maske aus Siliziumdioxid,
wobei dort, wo sich die Seitenöffnung
befindet, Siliziumoxid sichtbar ist, und noch nicht entfernt wurde,
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9 ein
Diagramm ist, welches die Messung und die Berechnung des Druckabfalls über dem
Chip, hervorgerufen durch Wasserfluss, zeigt,
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10 die
Durchdringung einer 10 μm
gegen Aluminiumfolie durch seitlich offene Mikronadeln zeigt, wobei
darauf hingewiesen wird, dass keine Beschädigung auf der Nadel festgestellt
werden kann,
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11 eine
Zeichnung von zwei seitlich offenen Mikronadeln ist, die unter Verwendung
des vorgeschlagenen Verfahrens hergestellt werden können, wobei
a) eine einzige Seitenöffnung
aufweist, und b) vier Seitenöffnungen,
wobei der primäre
Unterschied zwischen diesen beiden Mikronadeln die Lochmaske ist,
welche den Kanal in der Mikronadel festlegt,
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12 eine
schematische Darstellung unterschiedlicher Masken/Lochkonfigurationen
ist, und
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13 eine
schematische Darstellung alternativer Masken/Lochkonfigurationen
ist.
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Detaillierte
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
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Nachstehend
stellen wir den Waferniveau-Herstellungsprozess für zwei unterschiedliche
Arten seitlich offener, regelmäßiger Anordnungen
aus Mikronadeln vor, und diskutieren diesen, sowie den Einbau in
ein Gehäuse,
welches strömungsmechanische
Flussmessungen und den Einsatz auf der menschlichen Haut ermöglicht.
Dann wird die mechanische Stabilität untersucht, und werden die
Fluss-Druck-Eigenschaften
gemessen und diskutiert.
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Experimentelle
Einzelheiten
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Konstruktion und Herstellung
der Nadel
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Die
Herstellung einer seitlich geöffneten
Mikronadel beruht auf dem DRIE-Prozess (dem Prozess mit tiefer reaktiver
Ionenätzung)
(vergleiche die voranstehend angegebene Veröffentlichung von Griss et al),
der früher
von unserer Gruppe vorgeschlagen wurde, wobei beobachtet wurde,
dass bei diesem Prozess vertikale Wände von Siliziumanordnungen
mit hohem Verhältnis
von Höhe
zur Breite, die mittels DRIE geätzt
wurden, vertikal während
einer isotropen Plasmaätzung
bleiben, wie in 2a) gezeigt. Weiterhin
wurde beobachtet, dass dann, wenn eine Siliziumdioxidmaske unterätzt wird,
und dann anisotrop geätzt
wird, der sich ergebende Querschnitt der Anordnung der Maske entspricht,
siehe 2b). Durch Kombination dieser
Beobachtungen mit einem vertikalen Loch mit hohem Verhältnis von
Höhe zur
Breite von der Rückseite,
wurde ein Prozess auf Grundlage von DRIE für die Herstellung seitlich
offener Mikronadeln außerhalb
der Ebene entwickelt. Eine vereinfachte Zeichnung der Grundlagen
des Prozesses ist in 2c) dargestellt.
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Der
detaillierte Prozessablauf, der eine seitlich geöffnete Mikronadel ergibt, ist
in 3 dargestellt. Ein kreisförmiges Loch (oder ein Loch
mit jeder anderen, geeigneten Zylinderform) mit hohem Verhältnis von
Höhe zur
Breite wird in die Rückseite
des Wafers geätzt,
unter Verwendung einer Maske aus Siliziumdioxid (SiO2)
in einer induktiv gekoppelten Plasmaätzvorrichtung (ICP) (3a und 3b).
Die anisotrope Ätzung
beruht auf dem Bosch-Prozess. Das Loch dient als ein Flüssigkeitskanal,
der die Rückseite
des Chips mit der Vorderseite verbindet. Nach nasser Oxidation zur
Abdeckung der Oberflächen
mit einer dünnen
Membran aus SiO2, wird nasse Lithographie
eingesetzt, um eine kreuzförmige
Maske aus SiO2 zur Verfügung zu stellen, die zum Loch
an der Vorderseite des Wafers ausgerichtet ist. Der Durchmesser
des Loches kann, muss jedoch nicht erforderlicherweise kleiner sein
als die Diagonalabmessungen des Kreuzes (3b).
Ein erster, isotroper ICP-Schritt unterätzt die Vordermaske aus SiO2 (3c), und
hieran schließt
sich ein anisotroper ICP-Schritt an, der eine kreuzförmige Anordnung
außerhalb
der Ebene ohne Seitenöffnungen
(3d) erzeugt. Die nachfolgende, isotrope Ätzung verkleinert
die Querschnittsfläche
der Anordnung, ohne den Winkel der Seitenwände zu ändern, sodass Seitenöffnungen
in den Wänden
geschaffen werden, die immer noch durch eine dünne Membran aus SiO2 verschlossen sind (3e).
Diese Ätzung
schafft auch die vier Säulen
der kreuzförmigen
Anordnung, wobei jede Säule
eine messerartige Kante an der Oberseite aufweist. Dieser Schritt
wird unterbrochen, bevor die Maske im Zentrum vollständig unterätzt ist.
Eine vollständige
Unterätzung
der Maske würde
die Anordnung zerstören,
da die Maske herunterfallen würde,
und möglicherweise
an der Seitenwand haften bleiben könnte. Wenn Seitenöffnungen,
die an der Basis der Nadel beginnen, gewünscht sind, ist keine zusätzliche
Plasmaätzung
erforderlich. Falls gewünscht
ist, dass die Mikronadel ein Teil aufweist, an welchem sich keine
Seitenschlitze befinden, kann eine andere anisotrope Plasmaätzung durchgeführt werden,
die dazu führt,
dass ein Seitenloch oberhalb der Nadelbasis angeordnet wird. Die
obere Maske kann durch eine endgültige,
nasse Oxidation, an welche sich eine HF-Entfernung von SiO2 (3d oder 3h) anschließt, entfernt werden. Das Wachstum
der Oxidation und das Entfernen schärft darüber hinaus den Scheitelpunkt
an der Spitze der Nadel. Die Prozessschritte c bis e bzw. f werden
in einer Ladung der ICP-Maschine durchgeführt, sodass der gesamte Prozess
unkompliziert ist, und nicht viel Waferhandhabung benötigt. Es
sind nur zwei Photolithographieschritte dazu erforderlich, eine
relativ komplizierte, dreidimensionale Mikroanordnung zu ergeben.
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Eine
verallgemeinerte Definition des Prozesses gemäß der Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von Mikronadeln, die gegenüber einem Halterungskörper vorstehen,
wobei die Nadeln einen Körperabschnitt aufweisen,
einen geschlossenen Abschnitt mit spitz zulaufender Spitze, und
ein inneres Lumen, dass sich durch den Halterungskörper und
in die vorstehende Nadel erstreckt, wobei der Körperabschnitt Seitenöffnungen
aufweist, die mit dem inneren Lumen in Verbindung stehen, und das
Verfahren folgende Schritte umfasst: Bereitstellung eines Wafers,
der aus einem ätzbaren
Material besteht, und eine vordere Seite und eine hintere Seite
aufweist; Ausbilden eines Sackloches in dem Wafer von dessen hinterer
Seite aus; Bereitstellung einer Maske an der vorderen Seite des
Wafers so, dass die vertikale Projektion der Maske zumindest teilweise
den Verlauf des Loches abdeckt; Durchführung einer ersten isotropen Ätzung unter
der Maske zum Entfernen von Wafermaterial; anisotropes Ätzen des
Wafers zur Ausbildung einer vorstehenden Anordnung; Durchführen einer
zweiten isotropen Ätzung
auf der vorstehenden Anordnung zum Freilegen des Sackloches; und
wahlweise Durchführung
einer endgültigen,
anisotropen Ätzung
zur Bereitstellung des Verlaufs der Nadel ohne Ausbildung von Seitenöffnungen;
wobei die Position und der Verlauf der Maske relativ zur Position
und zur Abmessung des Lochs so sind, dass sich die Seitenöffnungen
während
der zweiten isotropen Ätzung
ausbilden.
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Vorzugsweise
weisen die Maske und das Loch im Wesentlichen die gleiche geometrische
Form auf, wobei jedoch die Maske größer ist als der Querschnitt
des Lochs, und wobei die Zentrumspunkte des Lochs bzw. der Maske
relativ zueinander verschoben sind.
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Bei
einer Ausführungsform
ist die Maske größer als
der Querschnitt des Lochs, und sind die Formen der Maske und des
Lochs voneinander verschieden.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
ist die Maske größer als
das Loch, und treffen die Zentrumspunkte des Lochs und der Maske
zusammen. Alternativ überlappt
die Maske das Loch in zumindest einem Bereich. Vorzugsweise wird
das Sackloch durch Ätzen
hergestellt.
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Gehäuseausbildung/Zusammenbau
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Die
Messung des Flusswiderstandes erfordert den Zusammenbau des Chips,
der eine regelmäßige Anordnung
mit seitlich offenen Mikronadeln enthält, auf einem Träger, der
eine Verbindung zu Fluidrohren ermöglicht, wie in 4 gezeigt.
Der Träger
besteht aus Messing, und wurde unter Verwendung herkömmlicher Bearbeitungsverfahren
hergestellt. Der Chip von 3×3
mm2 wird an dem Träger durch ein mit Ultraviolettlicht aushärtendes
Epoxyharz (Epotek OG 198) befestigt. Die quadratische Geometrie
des Chips und die kreisförmige
Geometrie des Durchgangsloches des Trägers führt zur Sperrung einiger Mikronadeln
an den Ecken des Chips. Einundzwanzig Mikronadeln werden nicht gesperrt,
und tragen zum Fluss durch die Vorrichtung bei.
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Die 5 und 6 zeigen
Rasterelektronenmikroskopbilder (SEM-Bilder) von zwei Arten seitlich geöffneter
Mikronadeln aus Silizium. In 5 erstreckt
sich die Seitenöffnung
von der Basis der Nadel aus, nahe an der Basis/Halterungsoberfläche, wogegen
in 6 die Mikronadel eine Seitenöffnung aufweist,
die von einem Punkt oberhalb der umgebenden Basis/Halterungsoberfläche ausgeht,
sodass die Öffnung
oberhalb der Nadelbasis beginnt. Dieses Merkmal kann wichtig sein,
um ein Leck der Flüssigkeit
zu verhindern, wenn die Mikronadel in die Haut eingeführt wird.
Beide Nadelarten können
mit derselben Maske erzielt werden. Wie in 7 gezeigt,
werden für
eine vorgegebene Maske die Breite t der Seitenöffnung sowie die Position der
Seitenöffnung
(also die Entfernung s von der Nadelspitze und die Entfernung r
oberhalb der Basis) durch Prozessparameter festgelegt. Dies ermöglicht erhebliche
konstruktive Freiheiten, und ermöglicht
die Herstellung einer Mikronadel, die für einen bestimmten Anwendungsfall
optimiert ist. 8 zeigt eine seitlich geöffnete Mikronadel
vor dem Entfernen der Maske und dem Schärfen des Scheitelpunktes. Eine
Membran, die aus SiO2 besteht, deckt immer
noch die Seitenöffnung
ab.
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Als
nächstes
wird die Ausführungsform
der 7a) und b) mit mehr Einzelheiten
beschrieben.
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Wie
bereits geschildert, weist die Mikronadel eine vorstehende Anordnung
auf, die in Vertikalrichtung von einer Halterungsoberfläche aus
verläuft,
wobei die vorstehende Anordnung durch Ätzvorgänge geschaffen wurde. Die Ausführungsform
in 7a) ist im Wesentlichen kreuzförmig, also
weist vier Flügel
auf, die sich in rechten Winkeln in unterschiedliche Richtungen
erstrecken. Nahe der Halterung oder Basisoberfläche (nicht gezeigt in 7a)) ist die kreuzförmige Anordnung relativ dick,
da sie keinem isotropen Plasma usw. ausgesetzt wurde. In dem oberen
Teil der kreuzförmigen
Anordnung wurde jeder der Flügel
einer derartigen isotropen Plasmaätzung ausgesetzt, sodass sie
dünner
und keilförmig
werden, und jeweils eine scharfe Kante haben, die nach oben weist.
Die Kanten der Flügel
laufen zu einer spitz zulaufenden Spitze zusammen. Die Spitze und
die scharfen Kanten arbeiten so zusammen, dass eine Anordnung zur
Verfügung
gestellt wird, die eine hervorragende Durchdringungsfähigkeit
aufweist, wie durch den Versuch bei Aluminiumfolie bestätigt, gezeigt in 10.
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Die
Seitenöffnungen
werden infolge der Tatsache ausgebildet, dass der innere Hohlraum
(zentrales Loch oder Lumen) der Nadel durch die Vorderseite der
isotropen Ätzung
an bestimmten Punkten erreicht wird, bevor andere Punkte erreicht
werden. In den Ecken, die durch die Flügel gebildet werden, trifft
nämlich
die Vorderseite der Ätzung
auf den inneren Hohlraum, lange bevor dies an den Flügeln selbst
der Fall ist. Daher beginnen sich die Öffnungen exakt in der „einspringenden
Ecke" auszubilden,
wo sich die Flügel
treffen. Wie Fachleute wissen, können
die Abmessungen und die Orte der Öffnungen vollständig durch Ätzparameter
gesteuert werden, beispielsweise die Rate, die Zeit, usw. Der dickere,
untere Abschnitt der Ausführungsform
von 7a) wird dadurch ausgebildet,
dass die Anordnung einer anisotropen Ätzung ausgesetzt wird, nachdem die Öffnungen
ausgebildet wurden.
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In 7b) ist eine andere Ausführungsform
der Mikronadel gezeigt. Diese Ausführungsform beruht auf der gleichen
Maskenkonfiguration wie bei der Ausführungsform von 7a),
weist jedoch unterschiedliche Öffnungsabmessungen
auf, da die Öffnungen
einen längeren
Verlauf in Längsrichtung
aufweisen. Dies wurde dadurch erzielt, dass die Anordnung einer
verlängerten
isotropen Ätzung
für die
Ausbildung der Öffnungen ausgesetzt
wurde, und keine endgültige,
anisotrope Ätzung
durchgeführt
wurde, die einen dickeren, unteren Abschnitt wie in 7a) erzeugt
hätte.
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Die
Maskenarbeit, die für
die Ausführungsformen
der 7a) und b) benötigt wird, sind eine kreuzförmige Nadelmaske
und eine kreisförmige
Maske zur Herstellung des Lochs.
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Allerdings
lassen sich verschiedene andere Konstruktionen einer seitlich geöffneten
Mikronadel außerhalb
einer Ebene denken. Unter Verwendung einer kreisförmigen Nadelmaske
und einer kreuzförmigen Lochmaske
ergibt sich eine kreisförmige
Nadel mit vier Seitenlöchern,
wie in 11b) gezeigt. Zwei exzentrische,
kreisförmige
Masken führen
zu einer kreisförmigen
Nadel, die eine einzige Seitenöffnung
aufweist, wie in 11a) verdeutlicht.
Die 12 und 13 zeigen
andere Kombinationen der Anordnung von Maske und Loch als nicht-erschöpfende Beispiele.
In den 12 und 13 ist
die Maske als die geometrische Form dargestellt, welche die darunter
liegende Form abdeckt, welche das Loch repräsentiert, und durch gestrichelte Linien
dargestellt ist. Zahlreiche andere Geometrien sind möglich, und
werden sämtlich
vom Umfang der beigefügten
Patentansprüche
umfasst. Derartige Abänderungen
können
vorgenommen werden, ohne weiter erfinderisch tätig werden zu müssen, nach
Lesen und Verstehen der vorliegenden Beschreibung.
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In
einer allgemeinen Definition steht eine Mikronadel gemäß der Erfindung
gegenüber
einem Halterungsteil vor. Die Mikronadel weist einen Nadelkörperabschnitt
auf, einen geschlossenen Abschnitt mit spitz zulaufender Spitze,
und ein inneres Lumen, das sich durch das Halterungsteil erstreckt,
und in die vorstehende Nadel. Der Nadelkörperabschnitt weist zumindest
eine Seitenöffnung
auf, die in Verbindung mit dem inneren Lumen steht. Vorzugsweise
erstrecken sich die Seitenöffnungen
von einem Punkt unterhalb des Abschnitts mit spitz zulaufender Spitze
und zum Halterungskörper
hin. Alternativ weisen die Seitenöffnungen einen Verlauf von
einem Punkt unterhalb des Abschnitts mit spitz zulaufender Spitze
und zu einem Punkt oberhalb des Halterungsteils auf. Bei einer weiteren
Ausführungsform
weisen die Seitenöffnungen
einen Verlauf von einem Punkt unterhalb des Abschnitts mit spitz
zulaufender Spitze und herunter zu dem Halterungsteil auf.
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Bei
einer momentan bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung weist eine Mikronadel die grundsätzliche Form eines Kreuzes auf,
das mehrere Flügel
hat, wobei die Seitenöffnungen
in den Ecken des Kreuzes angeordnet sind, wo die Flügel miteinander
verbunden sind.
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Bei
einer Abänderung
ist das innere Lumen exzentrisch relativ zum Nadelkörperabschnitt.
Der Körperabschnitt
und das innere Lumen können
beide dieselbe allgemeine geometrische Form aufweisen, jedoch ist in
einem derartigen Fall der Querschnitt des Lumens kleiner als der
Querschnitt des Körperabschnitts.
Diese geometrische Form kann entweder ein Kreis sein, ein Rechteck,
ein Dreieck oder ein Mehreck, oder jede andere geeignete Form, welche
die Zwecke der Erfindung erfüllt.
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Bei
einer Anwendung der Erfindung wird eine Vorrichtung zum Transport,
durch die Haut, von Flüssigkeiten
durch die Haut eines Patienten zur Verfügung gestellt, die eine regelmäßige Anordnung
aus Mikronadeln gemäß der Erfindung
aufweist, die auf einem Halterungsteil vorgesehen ist. Ein Flüssigkeitsaufbewahrungsbehälter ist
an die regelmäßige Anordnung
aus Mikronadeln anschließbar,
und eine Pumpe ist vorgesehen, um die Flüssigkeit von dem Aufbewahrungsbehälter der
regelmäßigen Anordnung
aus Mikronadeln zuzuführen,
beispielsweise zum Verabreichen eines Impfstoffs. Die Vorrichtung
ist auch zur Entnahme von Flüssigkeit
durch die Haut geeignet. In derartigen Fällen ist die Pumpe dazu ausgebildet,
ein Ansaugen von Flüssigkeitsproben
zu ermöglichen,
beispielsweise Blut, durch die Haut eines Patienten.
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Eine
weitere Art und Weise, die Mikronadeln gemäß der Erfindung zu definieren,
besteht darin, dass die Hülloberfläche (äußere Oberfläche) der
Nadelanordnung die Hülloberfläche des
inneren Lumens innerhalb der Nadelanordnung in zumindest einem festgelegten
Bereich schneidet.
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Zum
Zwecke der vorliegenden Anmeldung spöö der Ausdruck „Hülloberfläche" eine Oberfläche bedeuten,
die eine Anordnung umschließt,
unabhängig
von irgendwelchen Unregelmäßigkeiten
wie Öffnungen darin.
Daher ist die Hülloberfläche für die endgültige Nadelanordnung
der Ausführungsform
von 7a) jene Oberfläche, welche
exakt eine kreuzförmige
Anordnung umschließt,
die überhaupt
keine Öffnungen
zeigt. Entsprechend ist die Hülloberfläche des
inneren Lumens der endgültigen
Nadelanordnung der Ausführungsform von 7a) jene Oberfläche, welche dem ursprünglichen
zylindrischen Hohlraum in der Nadel entspricht, und diesen festlegt.
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Gravimetrische
Flussmessungen führten
zu den Druck-Fluss-Eigenschaften,
wie sie in
9 gezeigt sind. Die dargestellten
Eigenschaften sind jene einer regelmäßigen Anordnung aus Mikronadeln
(21 Nadeln), und nicht die einer einzigen Nadel. Theoretische Berechnungen
der Flusseigenschaften sind in derselben Figur gezeigt, und berücksichtigen
die viskose Scherkraft des Poiseuille-Flusses innerhalb eines kreisförmigen Rohrs
sowie die Trägheitseffekte
[17, 3]. Der gesamte Druckabfall Δp über dem
Kanal ist die Summe des Druckabfalls Δp
R infolge
laminarer Reibung (also Poiseuille) und des Druckabfalls Δp
B, der zum Beschleunigen der Flüssigkeit
erforderlich ist. Für
einen rohrförmigen
Flüssigkeitskanal
berechnet sich das gemäß [17]:
wobei n die Viskosität der Flüssigkeit
ist, Φ der
Fluss, der den Druckabfall Δp
erzeugt, p die Dichte der Flüssigkeit,
und R der Radius des Kanals, und L die Länge des Kanals. C
B ist
ein numerischer Faktor, und beträgt im
vorliegenden Falle 1, 2.
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Bei
einem typischen Anwendungsfall durch die Haut, beispielsweise der
Abgabe eines Impfstoffs, würde
ein Volumen von 100 μl
einer wässrigen
Flüssigkeit,
das durch einen Chip injiziert wird, der 21 seitlich offene Mikronadeln
enthält,
in 2 Sekunden, einen Druckabfall von weniger als 2 kPa hervorrufen.
Der Flusswiderstand kann weiter dadurch verringert werden, dass
die Anzahl an Mikronadeln erhöht
wird (also die Anzahl an Mikronadeln pro Flächeneinheit). Da eine anisotrope Ätzung hauptsächlich die
Länge der
Mikronadel festlegt, kann eine sehr hohe Dichte erzielt werden,
da die Maske nur geringfügig
größer ist
als die sich ergebende Mikronadel. Daher kann die maximale Nadeldichte,
die von der inherenten Fähigkeit
der durchstoßenen
Haut zugelassen wird, erzielt werden, ohne dass es technische Einschränkungen
gibt.
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Wenn
eine wässrige
Flüssigkeit
an der Rückseite
des Chips vorhanden ist, ohne eine Druckdifferenz zwischen der vorderen
Seite und der hinteren Seite aufzubringen, wird die Flüssigkeit
in die Kanäle
in der Chipbasis durch Kapillarkräfte angesaugt. Der Meniskus
der Flüssigkeit
hält an
den Seitenöffnungen
an, ohne die vordere Seite zu benetzen. Es wurde ein erforderlicher
Druck von etwa 1 kPa zum Durchbrechen dieser Sperre gemessen.
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10 verdeutlicht
die mechanische Stabilität
der erhaltenen Mikronadel. Eine 10 μm dicke Aluminiumfolie wird
von einer Mikronadel mit Seitenöffnungen
durchstoßen,
ohne dass diese bricht. In dieser Figur beginnen die Seitenöffnungen
an der Basis der Mikronadel. Diese Art ist theoretisch bruchempfindlicher
als jene, bei welcher die Seitenöffnungen
oberhalb der Nadelbasis beginnen. Es wird darauf hingewiesen, dass die
dargestellte Anordnung nicht ausreichend lang oxidiert wurde, um
einen scharfen Scheitelpunkt zu erzielen, im Gegensatz zu jener,
die in 5 gezeigt ist. Es wurde beobachtet,
dass die zusammengebaute, seitlich geöffnete Mikronadel wiederholt
in menschliche Haut hineingedrückt
und von menschlicher Haut entfernt werden kann, ohne zu brechen.
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Daher
stellt die vorliegende Erfindung eine neue Technologie für die Herstellung
regelmäßiger Anordnungen
aus hohlen Mikronadeln außerhalb
einer Ebene zur Verfügung,
welche Öffnungen
in dem Schaft anstatt am Scheitelpunkt an der Spitze aufweisen.
Für eine
vorgegebene und bestimmte Maskenkonstruktion werden die Größe und die
Position der Seitenöffnungen
durch Prozessparameter festgelegt, und daher nicht durch die spezielle
Maskenkonstruktion selbst.
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Derartige
Nadeln ermöglichen
neue Möglichkeiten
für die
Flüssigkeitsübertragung
durch die Haut. Der gemessene Flusswiderstand einer in einem Gehäuse vorgesehenen,
regelmäßigen Anordnung
mit seitlich offenen Nadeln ist niedrig (und kann, falls erforderlich,
weiter durch Erhöhung
der Nadeldichte verringert werden). Die mechanische Festigkeit der
regelmäßigen Anordnungen
aus Nadeln ist hoch. Das aufeinanderfolgende Eindringen in die Haut
und das Entfernen aus dieser führt
nicht zur Zerstörung
der Nadel.
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Die
mechanische Festigkeit wird auch durch die Fähigkeit demonstriert, Aluminium
zu durchstechen. Potentiell neigen die dargestellten Anordnungen
weniger zur Verstopfung als ihre Gegenstücke mit offener Spitze, und
ermöglicht
die beträchtliche
Größe der Seitenöffnungen
eine größere Flüssigkeitsabgabefläche zur Haut.
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Nach
der Beschreibung der Erfindung wird deutlich, dass diese auf verschiedene
Arten abgeändert werden
kann. Alle Abänderungen,
die einem Fachmann auf dem Gebiet auffallen werden, sollen vom Umfang der
Erfindung umfasst sein, wie er durch die folgenden Patentansprüche festgelegt
ist.
