WO2003015919A2 - Vorrichtung zur gas-oder flüssigkeitsabscheidung aus microfluidischen durchflusssystemen - Google Patents

Vorrichtung zur gas-oder flüssigkeitsabscheidung aus microfluidischen durchflusssystemen Download PDF

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WO2003015919A2
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liquid
gas
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Carlo Effenhauser
Karl-Heinz Koelker
Gregor Ocvirk
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Roche Diagnostics Gmbh
F. Hoffmann-La Roche Ag
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    • B01L2200/141—Preventing contamination, tampering

Definitions

  • the invention enables gas or liquid separation from microfluidic flow systems which can be operated regardless of the position.
  • microfluidic flow systems The area of application of microfluidic flow systems is diverse and includes analysis technology for medical diagnostics. In some areas of medicine, in particular in the area of diabetes monitoring, it is of great advantage to carry out continuous or at least quasi-continuous monitoring of the glucose level. In this way, on the one hand, impending hypoglycemic conditions, which can lead to the death of the patient, can be recognized in good time, and on the other hand, a warning of hyperglycemic conditions, which are usually associated with long-term damage (blindness, gangrene, etc.). Therefore, considerable efforts have recently been made to enable continuous monitoring of the blood glucose concentration. Conventional ways of monitoring the glucose content of blood are often implemented using portable devices, so-called blood glucose meters. A disadvantage of this analysis method is, however, that a body fluid must first be removed, which generally limits the area of application to individual measurements.
  • microdialysis technology is nowadays a reliable method for monitoring analyte concentration in vivo.
  • the patient can carry it inconspicuously and without major disabilities in everyday life and use it for regular checks.
  • a small microdialysis probe is inserted into the body easily and not very traumatically for the patient.
  • a perfusion liquid is passed through a catheter and an analyte determination is carried out in the dialysate exiting the catheter, which has taken analyte (glucose) out of the body in the catheter.
  • microdialysis probes are in the prior art known, for which reference is made here only to the arrangement described in German patent application file number 10010587.4.
  • microdialysis there are numerous requirements in the field of fluid handling.
  • the liquid within the microdialysis must be free of bubbles, since this is the only way to guarantee reproducible liquid transport that enables exact analyte determination.
  • the channels are connected to a hydrophobic membrane so that the gas can escape through the hydrophobic membrane into the atmosphere of the environment.
  • this presupposes that the pressure of the liquid is higher than the external pressure.
  • Another disadvantage which arises in particular in the case of miniaturization, is the use of a membrane which makes the construction of a microdevice complex and expensive in terms of a disposable microdevice.
  • the object of the invention is to free any fluid from any bubbles and to pass it through a microfluidic system.
  • the invention relates to a device for gas or liquid separation, which is operated in a microfluidic flow system regardless of the position.
  • the invention includes a device with a hollow body that can be connected to a microfluidic system so that a liquid to be transported is passed through the body.
  • the hollow body has an inlet and outlet opening for an inflow or outflow of liquids.
  • the exit opening is connected to a supply line that extends into the interior of the body.
  • the inlet opening has no feed line or has a feed line which projects into the interior of the body in such a way that an essentially direct flow from the inlet opening to the outlet opening is prevented.
  • the hollow body can have a plurality of inlet and outlet openings, the properties of which correspond to the features described.
  • the invention further includes a device for liquid separation from microfluidic flow systems, which can be operated regardless of the position.
  • the device contains a hollow body which can be connected to a microfluidic system, so that a gas to be transported is passed through the hollow body.
  • the hollow body has an inlet and outlet opening for an inflow or outflow of gases, the outlet opening being connected to a feed line which projects into the interior of the body, and the inlet opening has no feed line or has a feed line which in the Protrudes into the interior of the body in such a way that an essentially direct flow from the inlet opening to the outlet opening is prevented.
  • the hollow bodies consequently have an essentially analog structure and only differ in their function.
  • the cross section of the hollow body for gas or liquid separation in relation to the inlet opening or its feed line is so large that the flow rate is reduced when the fluid is introduced into the cavity.
  • the pressure within the liquid rises relative to the environment due to the reduction of the flow rate, whereby gas separation from the liquid is promoted.
  • gas bubbles can rise from the liquid, so that gas bubbles and gas dissolved in the liquid are consequently separated out.
  • liquid separation is preferably carried out analogously. In the device for gas or liquid separation, the separated phase remains in the cavity of the body, the phase in the flow being displaced.
  • a device for gas separation can be connected to a microdialysis system for bubble separation.
  • a microdialysis system for bubble separation is used to determine the concentration of at least one analyte in a body fluid.
  • analyte includes all possible analytes, such as B. glucose, lactate, proteins, minerals and neurotransmitters.
  • liquid can encompass all possible body fluids, such as in particular interstitial fluid, blood and brain fluid.
  • the system is primarily designed for in-vivo diagnostics in humans, but other possible applications such as B. be included on the animal.
  • the term microdialysis system is used for an embodiment in which there is a membrane exchange between the exterior and a perfusion fluid.
  • Microdialysis systems which are known in the prior art are described, for example, in documents EP 0 649 628 and US 5,174,291.
  • the device is suitable for. B. also for processes that are generally referred to as ultrafiltration. Filtration of the body fluid surrounding the system is achieved through the membrane.
  • the membrane primarily serves to exclude higher molecular substances that interfere with the analysis or cause aging of the sensor.
  • the documents US 4,777,953 and US 4,832,034 describe the process of ultrafiltration by way of example.
  • the exchange area in which the membrane is present preferably has an elongated shape, so that it has the shape of a rod. The end of the rod can be made pointed, for example, so that an introduction into the human body is facilitated.
  • perfusion fluid If perfusion fluid is passed through a microdialysis probe while the exchange area is in contact with a body fluid, the perfusion fluid absorbs substances from the body fluid. This enriched perfusion liquid, the dialysate, is then passed on to an analysis unit which, for. B. the glucose concentration in the dialysate is missing.
  • At least one sensor for detecting an analyte is arranged in the measuring area of the analysis unit.
  • a metal electrode can be used which is coated on its surface with glucose oxidase or a reagent mixture containing glucose oxide.
  • glucose oxidase a reagent mixture containing glucose oxide.
  • dissolved glucose oxidase can also be added to the measuring cell.
  • This measurement method is e.g. B. described in document EP B 0 393 054.
  • This measurement method is e.g. B. described in document EP B 0 393 054.
  • Here is an essential aspect for one exact detection of the analyte concentration a bubble-free transport of the liquid so that there is no gas at the electrodes, which would lead to undefined conditions.
  • a reservoir for perfusion liquid and / or a reservoir for holding dialysate after the analysis which reservoir is connected directly or via a channel to the exchange area.
  • a pump is provided to transport perfusion fluid through the exchange area and to the sensor area.
  • Such a pump can, for example, work in pressure mode and thus push liquid out of the reservoir for perfusion liquid, or it can also work in suction mode and draw liquid through the system.
  • a pump can, for example, be arranged such that it draws liquid out of the fluid reservoir and supplies it to the exchange area.
  • the latter variant can be carried out analogously to a conventional peristaltic pump, in which liquid is displaced by a roller element acting from the outside by squeezing together a compressible region of the fluid channel.
  • Corresponding systems are used, for example, in the area of "implanted delivery devices".
  • channels with a diameter in the range of 10-1000 ⁇ m can be used in microdialysis. With channel lengths in the range of a few centimeters, it is found that pressures in the range of a few millibars are sufficient to achieve linear flow rates of approximately 1 cm / min.
  • such systems have an evaluation unit connected to the sensor, which are used to convert sensor signals into concentration values of the analyte.
  • a device for liquid separation proves to be necessary, for example, in CO 2 analysis systems which are used for the analysis of breathing air.
  • CO 2 analysis systems which are used for the analysis of breathing air.
  • measurement errors frequently occur which are caused by liquid drops in the gas analyzer. These arise in which the z. B. gas exhaled by humans is cooled in the analysis system from body temperature.
  • the water contained in the breathing air condenses out.
  • a device according to the invention enables, for example, water to be separated from the breathing air before it is passed into the CO 2 analyzer.
  • the invention consequently includes devices for a bubble-free fluid transport, which prove to be necessary, for example, in the fields of application mentioned.
  • An essential aspect of the present invention is the structure of the hollow body, which is used for both gas and liquid separation.
  • the hollow body has a high degree of symmetry and is spherical in an optimized embodiment. This simplifies the structure of the body and reduces the manufacturing costs, which are particularly important when using the device as a disposable device.
  • the feed line of the outlet opening of the hollow body preferably protrudes into the center of the body of the body, and in a preferred embodiment the inlet opening has no feed line into the interior of the room but ends in the wall of the cavity. With this arrangement, the formation of the bubble of the separated phase in maximum size can be ensured before the bubble can escape from the hollow body through the feed line of the outlet opening.
  • the maximum volume of the bubble in relation to the volume of the entire cavity can be greater than 0.3 without the separated phase getting out of it regardless of the position of the hollow body.
  • the maximum volumes of the amount of gas and the liquid in the cavity of the body are so small that when the body is shaken due to capillary and adhesive forces, the phases do not mix, so that there is no impairment of the gas or liquid separation.
  • the outlet opening in relation to the inlet opening.
  • the outlet opening is arranged in relation to the inlet opening in such a way that an imaginary connection between the inlet opening, the outlet opening and the center of space of the body forms a right-angled triangle and its supply line or supply lines are arranged on the legs of the imaginary triangle.
  • the outlet opening can lie next to the inlet opening, or be surrounded by it, or can be arranged opposite the inlet opening and have a shield which prevents a direct flow from the inlet opening to the outlet opening.
  • the body is composed of several layers, which have different designs, so that cavities are created when the layers are joined together.
  • the layers are designed in such a way that they have depressions or recesses which form channels when they are assembled. In this way, both manufacturing and miniaturization can be simplified.
  • the layers can be designed and joined together, for example, with foils of different thicknesses.
  • the films can e.g. B. can be brought into the desired shape by cutting plotting or punching. Inlet and outlet openings and their supply lines are taken into account.
  • the foils are connected to one another in such a way that a cavity of the desired shape is created in the body with the properties of the hollow body according to the invention for gas or liquid separation.
  • silicon can also be used to manufacture the device.
  • the layers are structured using the known methods of micromachining silicon.
  • the layers are z. B. brought into the appropriate shape with photolithography and subsequent etching.
  • the body or bodies can be produced in a simple and inexpensive manner from polymers in the injection molding process, z. B. wells can be introduced directly by injection molding.
  • plastics that can be used for this purpose are, for example, polymethyl methacrylate and polycarbonate.
  • the device is used in the field of microdialysis, care should be taken when selecting a material that is used to manufacture the system that the material is compatible with the dialysate or microperfat and that there are no changes that the Concentration of the analyte to be determined or influence the analysis as such unpredictably.
  • the invention Before starting up the device for gas separation, it proves to be advantageous to fill it with liquid in order to avoid the inclusion of ambient air in the device when starting up. When filling the body with liquid before commissioning, inclusion of the ambient air should also be avoided. Gas bubbles that are present in the hollow body before commissioning reduce the body's capacity to absorb gas from the liquid. Accordingly, in a preferred embodiment, before the device for liquid separation is put into operation, it is previously filled with gas.
  • the invention before the device for liquid separation is put into operation, it is previously filled with gas.
  • the invention includes a microfluidic flow system that ensures position-independent gas or liquid separation.
  • the microfluidic flow system includes a device according to the invention for gas or liquid separation according to claim 1 or 2 and a material control system which introduces a fluid into the hollow body through the inlet opening by means of a connection at the inlet opening of the device according to the invention.
  • the fluid is conducted through the feed line of the outlet opening, which projects into the interior of the hollow body and through the outlet opening of the device according to the invention from the hollow body.
  • the fluid is passed on by means of a connection to the outlet opening of the device.
  • the device should be removed from a microfluidic flow system in good time before the separated phase reaches the feed line of the outlet opening and can escape from the hollow body. This can be ensured that, for. B. the volume of the separated phase is calculated or estimated at a given flow rate or at a given fluid volume and thus an exchange of the device is recommended after a certain flow or a defined time.
  • a sensor in the microfluidic flow system is also conceivable, for example, which sends a signal as soon as the fluid has bubbles after flowing through the device according to the invention. Such a sensor is conceivable both within the fluid line downstream with respect to the device according to the invention or z. B. in the microdialysis probe.
  • the senor monitors the function of the device according to the invention and consequently enables the user to exchange it from the flow system as soon as the function of a gas or liquid separation is no longer guaranteed.
  • Preferred embodiments of the device of the microfluidic flow system result, as already described.
  • the microfluidic flow system for gas separation further includes a pump by means of which the flow rate of the liquid is controlled so that the amount of liquid to be analyzed can be determined.
  • the system is preferably operated at normal pressure and is preferably independent of the pressure of the environment.
  • a flow system for gas separation in the sense of the invention includes in a preferred embodiment in addition to the Device with a hollow body, a microdialysis probe and a liquid reservoir, such as. B. has already been described.
  • the device is positioned upstream of the microdialysis probe in the flow system.
  • the device according to the invention for gas or liquid separation is preferably a disposable unit in the flow system, which, as already described, is exchanged in the system before the separated phase comes into contact with the supply line of the outlet opening in the interior of the room.
  • FIG. 1 Device for gas or liquid separation
  • Figure 2 Device for gas or liquid separation, in which the inlet opening is arranged next to the outlet opening.
  • Figure 3 Device for gas or liquid separation, in which the inlet opening is arranged opposite the outlet opening.
  • Figure 4 Manufacturing process of a device for gas or liquid separation by embossing suitable structures.
  • FIG. 5 Microfluidic flow system of a microdialysis
  • FIG. 1 illustrates a preferred embodiment of a device for gas or liquid separation.
  • the hollow body (10) shown is spherical and has an inlet opening (11) through which the fluid is passed and an outlet opening (12) which extend through the wall (16) of the hollow body (10).
  • the inlet and outlet openings are each connected to the inside of the room with a feed line, the feed line (13) of the outlet opening reaching to the center point (17) of the hollow body.
  • the feed line (14) of the inlet opening protrudes only slightly into the cavity (15) of the hollow body (10).
  • the cavity (15) is delimited by the wall (16) of the hollow body.
  • Inlet (11) and outlet opening (12) form, with the center (17) of the cavity, an imaginary right-angled triangle (18), which is drawn in for clarification.
  • the supply lines (13) and (14) are arranged on the legs of the right-angled triangle.
  • the fluid flows through the inlet opening into the cavity (15) of the body.
  • the flow velocity of the fluid is reduced in the cavity of the body.
  • the fluid that has entered initially remains in the hollow body.
  • a gas separation gas bubbles rise from the liquid or gas dissolved in the liquid are released.
  • the separated gas rises into the upper area of the hollow body, where it collects in a gas bubble (separated phase (20)).
  • the phase separation is illustrated in the figure by marking the phase limit (19).
  • the fluid reaches the inlet (21) of the feed line (13) after a certain dwell time, through which the fluid exits the hollow body.
  • the separated phase (20) remains in the hollow body while the fluid is passed on through the outlet opening (12). This presupposes that the volume of the separated phase (20) is so small that, regardless of the position of the hollow body (10), it does not come into contact with the inlet (21) of the feed line (13), which is located in the middle ( 17) of the cavity.
  • FIG. 2 shows a hollow body (10), in which the inlet opening (111) is arranged concentrically to the outlet opening (12).
  • the outlet opening (12) is connected to a feed line (13) which, as already shown in FIG. 1, extends into the center of the hollow body.
  • the embodiments of the device in FIGS. 1 and 2 differ only in the arrangement of the inlet openings 11 and 111 in the wall (16) of the hollow body (10).
  • the inlet opening (111) has no feed line.
  • the feed line (13) projects analogously to FIG 1 also up to the center (17) of the cavity (15).
  • FIG. 3 Another embodiment is shown in FIG. 3.
  • the inlet opening (11) of the hollow body (10) is positioned opposite the outlet opening (12) and its feed line (13).
  • a shield (200) is arranged above the inlet (21) of the inlet (13). The space between
  • the inlet (21) of the feed line (13) and the shield (200) is sufficiently large that the fluid can flow in unhindered through the inlet (21) or the fluid located in the cavity (15) can flow out of the outlet opening (12) ,
  • the shield (200) is fastened within the hollow body by means of webs (201).
  • Figure 4 shows an example of some process steps for the manufacture of a device according to the invention.
  • the method by embossing two molded plastic parts, which are then connected, proves to be particularly suitable, since it enables inexpensive and simple manufacture of a microdevice.
  • the molds (401, 402) required for embossing can be produced for a large number of microsystem technology methods, so that in principle a large number of embodiments of the plastic molded parts are conceivable.
  • the molded plastic parts have, for example, rectangular shapes.
  • a plastic block (400) is embossed by means of the mold (401), so that the plastic block (400) is designed in accordance with the mold (401).
  • the molded part (403) is obtained by the first stamping step.
  • the molded part (403) has a rectangular cavity (415) and a web (413) extending from the edge (416).
  • the molded part (403) is then shaped in a second stamping step by means of the mold (402).
  • the second embossing step forms recesses for an inlet opening (411) and an outlet opening (412), which extend through the wall (416), and a recess in the web (413) through which the feed line (413) of the outlet opening (412 ) the completed device is made possible.
  • the molded part (404) can be combined both with a molded part (404) that is identical to it, as well as, for example, with a molded part (403) that is obtained after the first embossing step.
  • Figure 5 shows a microfluidic flow system that uses a hollow body (10) for gas separation.
  • the cave body (10) is connected to a fabric guidance system.
  • the material control system has a connection (300) which is connected to the inlet opening (11) of the hollow body (10).
  • the system also includes a pump (301).
  • the pump (301) conducts liquid from the liquid reservoir (302) by means of a suitable one Hoses (303) to the connection (300) of the inlet opening (11).
  • the liquid flows through the inlet opening (11) of the hollow body (10) into the cavity (15) in which gas separation takes place.
  • the gas separation is illustrated in FIG. 5 by the representation of a phase boundary (19).
  • the separated gas collects in the gas bubble (20).
  • the essentially gas-free liquid is passed through the feed line (13) to the outlet opening (12), while the gas (20) remains in the hollow body (15).
  • the essentially gas-free liquid passes through the connection (304) of the material control system from the outlet opening to the microdialysis probe (305).
  • the connections (300 or 304) of the inlet or outlet opening are connected directly to the liquid reservoir (302) or to the milk dialysis (305), so that no additional hoses (303) are necessary are.
  • the hollow body (15) is positioned upstream of the microdialysis (305) so that the liquid reaches the microdialysis essentially gas-free. With a defined amount of liquid, an exact measurement of an analyte to be examined is now possible.
  • the volume of the gas bubble (20) is decisive. It is important to ensure that the volume of the gas bubble does not increase to the extent that the gas bubble comes into contact with the inlet (21) of the feed line (13). Before the gas bubble comes into contact with the inlet (21), the hollow body (10) is removed from the flow system as a disposable unit.

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Abstract

Die Erfindung beinhaltet eine Vorrichtung, die zur Gas- bzw. Flüssigkeitsabscheidung aus microfluidischen Durchflusssystemen verwendet wird. Die Gas- bzw. Flüssigkeitsabscheidung erfolgt unabhängig von der räumlichen Lage der Vorrichtung. Weiterhin liegt der Erfindung ein microfluidisches Durchflusssystem zugrunde, in dem eine erfindungsgemässe Vorrichtung einen blasenfreien Fluidtransport ermöglicht.

Description

Vorrichtung zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung aus microfluidischen Durchflusssystemen
Die Erfindung ermöglicht eine Gas- bzw. Flussigkeitsabscheidung aus microfluidischen Durchflusssystemen, die lageunabhängig betrieben werden können.
Der Anwendungsbereich microfluidischer Durchflusssysteme ist vielfältig und liegt unter anderem in der Analysetechnik zur medizinischen Diagnostik. In einigen Bereichen der Medizin, insbesondere in dem Bereich des Diabetesmonitoring, ist es von großem Vorteil, eine kontinuierliche oder zumindest quasi kontinuierliche Überwachung des Glucosespiegels durchzuführen. Hierdurch können einerseits drohende hypoglykämische Zustände, die zum Tod des Patienten führen können, rechtzeitig erkannt werden als auch andererseits eine Warnung vor hyperglykämischen Zuständen erfolgen, die in der Regel mit Langzeitschäden (Erblindung, Gangräne, usw.) verbunden sind. Es sind daher in letzter Zeit erhebliche Anstrengungen unternommen worden, eine kontinuierliche Überwachung der Blutglucosekonzentration zu ermöglichen. Konventionelle Wege den Glucosegehalt von Blut zu überwachen, werden häufig durch tragbare Vorrichtungen, sogenannte Blutzuckermessgeräte, verwirklicht. Ein Nachteil dieser Analysemethode liegt jedoch darin, dass zunächst eine Körperflüssigkeit entnommen werden muss, was den Anwendungsbereich im Regelfall auf Einzelmessungen beschränkt.
Für eine kontinuierliche Überwachung des Glucosegehaltes muss der Patient das Analysesystem am Körper mit sich führen, so dass eine Verkleinerung des Analysesystems dringend notwendig ist. Beispielhaft stellt die Mikrodialysetechnik heutzutage ein verlässliches Verfahren dar, um Analytkonzentration in vivo zu überwachen. Der Patient kann bei geringer Größe des Analysesystems dieses unauffällig und ohne große Behinderung im Alltag mit sich tragen und es zur regelmäßigen Kontrolle anwenden. Hierzu wird eine kleine Mikrodialysesonde leicht und für den Patienten wenig traumatisch in den Körper eingeführt. Bei der Mikrodialyse wird eine Perfusionsflüssigkeit durch einen Katheter geleitet und es erfolgt eine Analytbestimmung in dem aus dem Katheter austretenden Dialysat, welches im Katheter Analyt (Glucose) aus dem Körper aufgenommen hat. Im Stand der Technik sind eine Reihe von Mikrodialysesonden bekannt, für die an dieser Stelle stellvertretend lediglich auf die in der deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen 10010587.4 beschriebene Anordnung verwiesen wird. Bei der Mikrodialyse ergeben sich zahlreiche Erfordernisse im Bereich des Fluidhand- lings. Für eine exaktes Analysenergebnis muss die Flüssigkeit innerhalb der Mikrodialyse blasenfrei vorliegen, da nur so ein reproduzierbarer Flüssigkeitstransport gewährleistet werden kann, der eine exakte Analytbestimmung ermöglicht.
Im Stand der Technik sind mehrere Möglichkeiten zur Gasabscheidung aus Flüssigkeiten offenbart. Diese Vorrichtungen sind jedoch für die Anwendungen im microfluidischen Bereich nicht geeignet. Desweiteren können die meisten Systeme nicht lageunabhängig betrieben werden. Der Zweck von Mikrosystemen ist es jedoch z. B., ein transportables Analysesystem bereitzustellen, das eine permanente in vivo Überwachung zulässt. Dies erfordert jedoch ebenfalls, dass das transportable System lageunabhängig betrieben werden kann. Im Stand der Technik offenbart das Patent EP 0552090B1 ein Device zum Abtrennen von Gasen aus Flüssigkeiten, das aufgrund einer entsprechenden Flüssigkeitsführung lageunabhängig betrieben werden kann. Das Device ist jedoch nicht für einen Gebrauch im Bereich der Mikroanalyse vorgesehen. In dem Device wird die Flüssigkeit durch Flüssigkeitskanäle geleitet, in denen eine Gasabscheidung erfolgt. Die Kanäle sind mit einer hydrophoben Membran verbunden, so dass das Gas durch die hydrophobe Membran in die Atmosphäre der Umgebung entweichen kann. Dies setzt jedoch voraus, dass der Druck der Flüssigkeit höher als der Außendruck ist. Ein weiterer Nachteil, der sich im Besonderen bei einer Miniaturisierung ergibt, besteht in der Verwendung einer Membran, die die Konstruktion eines Mikrodevices aufwendig und im Hinblick auf ein disposibles Mikrodevice teuer gestaltet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Fluid von etwaigen Blasen zu befreien und es durch ein microfluidisches System zu leiten. Eine Veränderung der Betriebsbedingungen, wie z. B. die Lage des microfluidischen Durchflusssystems, darf dabei die Gas- oder Flussigkeitsabscheidung nicht beeinträchtigen.
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung, die lageunabhängig in einem microfluidischen Durchflusssystem betrieben wird.
Die Erfindung beinhaltet eine Vorrichtung mit einem Hohlkörper, der an ein microfluidisches System angeschlossen werden kann, so dass eine zu transportierende Flüssigkeit durch den Körper hindurchgeleitet wird. Der Hohlkörper besitzt eine Ein- und Austrittsöffnung für einen Zu- bzw. Abfluss von Flüssigkeiten. Die Austrittsöffnung ist mit einer Zuleitung verbunden, die in das Rauminnere des Körpers hineinragt. Die Eintrittsöffnung besitzt keine Zuleitung oder besitzt eine Zuleitung, die in der Weise in das Rauminnere des Körpers hineinragt, dass ein im Wesentlichen direkter Fluss von der Eintrittsöffnung zur Austrittsöffnung verhindert wird. Prinzipiell kann der Hohlkörper mehrere Ein- und Austrittsöffnungen besitzen, deren Eigenschaften den beschriebenen Merkmalen entsprechen.
Die Erfindung beinhaltet weiterhin eine Vorrichtung zur Flussigkeitsabscheidung aus microfluidischen Durchflusssystemen, die lageunabhängig betrieben werden kann. Die Vorrichtung beinhaltet einen Hohlkörper, der an ein microfluidisches System ange- schlössen werden kann, so dass ein zu transportierendes Gas durch den Hohlkörper hindurchgeleitet wird. Der Hohlkörper verfügt über eine Ein- und Austrittsöffnung für einen Zu- bzw. Abfluss von Gasen, wobei die Austrittsöffnung mit einer Zuleitung verbunden ist, die in das Rauminnere des Körpers hineinragt, und die Eintrittsöffnung keine Zuleitung besitzt oder eine Zuleitung besitzt, die in der Weise in das Rauminnere des Körpers hineinragt, dass ein im Wesentlichen direkter Fluss von der Eintrittsöffnung zur Austrittsöffnung verhindert wird. Die Hohlkörper besitzen folglich einen im Wesentlichen analogen Aufbau und unterscheiden sich lediglich in ihrer Funktion.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Querschnitt des Hohlkörpers zur Gasoder Flussigkeitsabscheidung im Verhältnis zur Eintrittsöffnung oder deren Zuleitung so groß, dass beim Einleiten des Fluids in den Hohlraum eine Herabsetzung der Fließgeschwindigkeit stattfindet. Durch das Herabsetzen der Fließgeschwindigkeit steigt bei einer Vorrichtung zur Gasabscheidung der Druck innerhalb der Flüssigkeit relativ zur Umgebung an, wodurch eine Gasabscheidung aus der Flüssigkeit begünstigt wird. Desweiteren können Gasblasen aus der Flüssigkeit emporsteigen, so dass folglich eine Gas- abscheidung von Gasblasen sowie von in der Flüssigkeit gelöstem Gas erfolgt. Bei einer Vorrichtung zur Flussigkeitsabscheidung erfolgt vorzugsweise analog eine Flussigkeitsabscheidung. Bei der Vorrichtung zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung verbleibt die abgetrennte Phase im Hohlraum des Körpers, wobei die sich im Fluss befindliche Phase verdrängt wird.
Eine Vorrichtung zur Gasabscheidung kann zur Blasenabscheidung an ein Mikrodia- lysesystem angeschlossen werden. Ein solches System dient zur Bestimmung der Konzentration mindestens eines Analyten in einer Körperflüssigkeit. Die Bezeichnung Analyt umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung sämtliche möglichen Analyten, wie z. B. Glucose, Lactat, Proteine, Mineralien und Neurotransmitter. Der Begriff "Flüssigkeit" kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung sämtliche möglichen Körperflüssigkeiten wie insbesondere interstitielle Flüssigkeit, Blut und Hirnflüssigkeit umfassen. Das System ist in erster Linie zur in-vivo Diagnostik beim Menschen konzipiert ist, es sollen jedoch auch andere mögliche Anwendungen z. B. am Tier mit umfasst sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Begriff Mikrodialysesystem für eine Ausführungsformen verwendet, bei denen über eine Membran ein Stoffaustausch zwischen dem Außenraum und einer Perfusionsflüssigkeit stattfindet. Mikrodialyse- systeme, die im Stand der Technik bekannt sind, werden beispielsweise in den Doku- menten EP 0 649 628 und US 5,174,291 beschrieben. Die Vorrichtung eignet sich jedoch z. B. auch für Verfahren, die im allgemeinen als Ultrafiltration bezeichnet werden. Hierbei wird durch die Membran eine Filtration der das System umgebenden Körperflüssigkeit erzielt. Die Membran dient vor allem dazu, höher-molekulare Stoffe, die die Analyse stören, bzw. eine Alterung des Sensors hervorrufen, auszuschließen. Die Dokumente US 4,777,953 und US 4,832,034 beschreiben beispielhaft das Verfahren der Ultrafiltration. Der Austauschbereich, in dem die Membran vorliegt, weist vorzugsweise eine längliche Gestalt auf, so dass er die Form eines Stabes besitzt. Das Ende des Stabes kann beispielsweise spitz ausgeführt sein, so dass eine Einführung in den menschlichen Körper erleichtert wird. Im Stand der Technik existieren eine Vielzahl verschiedener Typen von Applikationsbestecken, auf die an dieser Stelle nicht näher eingegangen wird. Es sei lediglich stellvertretend auf die Dokumente WO 97/14468 (TFX Medical Inc.) und WO 95/20991 (CMA Microdialysis Holding AB) hingewiesen.
Wird Perfusionsflüssigkeit durch eine Mikrodialysesonde hindurchgeführt, während sich der Austauschbereich in Kontakt mit einer Körperflüssigkeit befindet, so nimmt die Perfusionsflüssigkeit Substanzen aus der Körperflüssigkeit auf. Diese angereicherte Perfusionsflüssigkeit, das Dialysat, wird dann zu einer Analyseeinheit weitergeleitet, die z. B. die Glucosekonzentration im Dialysat vermisst.
Im Messbereich der Analyseeinheit ist mindestens ein Sensor zur Detektion eines Analyten angeordnet. Zur Detektion von Glucose kann z. B. eine Metallelektrode ver- wendet werden, die an ihrer Oberfläche mit Glucoseoxidase oder einem glucoseoxi- dasehaltigen Reagenzgemisch beschichtet ist. Es kann aber beispielsweise auch gelöste Glucoseoxidase in die Messzelle hinzugegeben werden. Dieses Messverfahren ist z. B. im Dokument EP B 0 393 054 beschrieben. Hierbei ist ein wesentlicher Aspekt für eine exakte Detektion der Analytkonzentration ein blasenfreier Transport der Flüssigkeit, so dass kein Gas an den Elektroden vorliegt, was zu Undefinierten Zuständen führen würde.
Weiterhin ist es für eine Durchführung einer Mikrodialyse vorteilhaft, ein Reservoir für Perfusionsflüssigkeit und / oder ein Reservoir zur Aufnahme von Dialysat nach der Analyse vorzusehen das direkt oder über einen Kanal mit dem Austauschbereich verbunden ist. Zum Transport von Perfusionsflüssigkeit durch den Austauschbereich und hin zum Sensorbereich ist eine Pumpe vorgesehen. Eine solche Pumpe kann beispielsweise im Druckbetrieb arbeiten und somit Flüssigkeit aus dem Reservoir für Perfu- sionsflüssigkeit herausdrücken oder aber sie kann auch im Saugbetrieb arbeiten und Flüssigkeit durch das System hindurchziehen. Weiterhin kann eine Pumpe beispielsweise so angeordnet sein, dass sie Flüssigkeit aus dem Fluidreservoir herauszieht und dem Austauschbereich zuführt. Letzere Variante kann analog einer konventionellen Schlauchpumpe ausgeführt sein, bei der durch ein von außen angreifendes Rollen- element Flüssigkeit durch Zusammenquetschen eines zusammendrückbaren Bereiches des Fluidkanals verschoben wird. Entsprechende Systeme, sind beispielsweise im Bereich der "implanted delivery devices" gebräuchlich. Exemplarisch sei an dieser Stelle jedoch auf das Dokument WO99/41606 aus dem Bereich der Mikrodialyse, verwiesen. Bei der Mikrodialyse können beispielsweise Kanäle mit einem Durchmesser im Bereich von 10- 1000 μm eingesetzt werden. Bei Kanallängen im Bereich einiger Zentimeter ergibt sich, dass zur Erzielung linearer Flussraten von etwa 1 cm / min Drücke im Bereich weniger Millibar hinreichend sind. Weiterhin weisen solche Systeme eine mit dem Sensor verbundene Auswerteeinheit auf, die zur Umwandlung von Sensorsignalen in Konzentrationswerte des Analyten dienen.
Eine Vorrichtung zur Flussigkeitsabscheidung erweist sich beispielsweise bei CO2- Analysesystemen als notwendig, die zur Analyse von Atemluft eingesetzt werden. Besonders in diesem Anwendungsgebiet zeigt sich, dass es häufig zu Messwertfehlern kommt, die durch Flüssigkeitstropfen im Gasanalysegerät verursacht werden. Diese entstehen, in dem das z. B. von Menschen ausgeatmete Gas im Analysesystem eine Abküh- lung von der Körpertemperatur erfährt. Bei Kontakt mit dem Analysesystem findet ein Auskondensieren des in der Atemluft enthaltenen Wassers statt. Eine erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht beispielsweise das Abscheiden von Wasser aus der Atemluft, bevor diese in das Cθ2-Analysegerät geleitet wird. Die Erfindung beinhaltet folglich Vorrichtungen für einen blasenfreien Fluidtransport, die sich beispielsweise in den angeführten Anwendungsgebieten als notwendig erweisen. Einen wesentlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt der Aufbau des Hohlkörpers dar, der sowohl zur Gas- als auch zur Flussigkeitsabscheidung verwendet wird. Der Hohlkörper weist in einer bevorzugten Ausführungsform eine hohe Symmetrie auf und ist in einer optimierten Ausführung kugelförmig. Dies vereinfacht den Aufbau des Körpers und verbilligt die Herstellungskosten, die besonders bei der Verwendung der Vorrichtung als disposable device von Bedeutung sind. Die Zuleitung der Austrittsöffnung des Hohlkörpers ragt bevorzugt bis in die Raummitte des Körpers, sowie bei einer bevorzugten Ausführungsform die Eintrittsöffnung keine Zuleitung in das Rauminnere besitzt sondern in der Wand des Hohlraumes endet. Durch diese Anordnung kann eine Bildung der Blase der abgeschiedenen Phase in maximaler Größe gewährleistet werden, bevor die Blase durch die Zuleitung der Austrittsöffnung aus dem Hohlkörper entweichen kann. Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen sollte aber zumindest darauf geachtet werden, dass das maximale Volumen der Blase im Verhältnis zum Volumen des gesamten Hohlraumes größer als 0,3 betragen kann, ohne dass das die abgetrennte Phase unabhängig von der Lage des Hohlkörpers aus diesem hinaus gelangt. In einer bevorzugten Weise sind die maximalen Volumina der Gasmenge und der Flüssigkeit im Hohlraum des Körpers so klein, dass bei Erschütterungen des Körpers aufgrund von Kapillar- und Adhäsionskräften kein Durchmischen der Phasen erfolgt, so dass keine Beeinträchtigung der Gas- bzw. Flussigkeitsabscheidung resultiert.
Im Rahmen der Erfindung sind mehrere Möglichkeiten denkbar, die Austrittsöffnung im Verhältnis zur Eintrittöffnung anzuordnen. Eine Möglichkeit ist es, dass die Austrittsöffnung im Verhältnis zur Eintrittsöffnung so angeordnet ist, dass eine gedachte Verbindung zwischen der Eintrittsöffnung, der Austrittsöffnung und dem Raummittelpunkt des Körpers ein rechtwinkliges Dreieck bildet und deren Zuleitung oder Zuleitungen auf den Schenkeln des gedachten Dreiecks angeordnet sind. Weiterhin kann die Austrittsöffnung neben der Eintrittsöffnung liegen, bzw. von dieser umgeben werden, oder gegenüber der Eintrittsöffnung angeordnet sein und eine Abschirmung besitzen, die einen direkten Fluss von der Eintrittsöffnung zur Austrittsöffnung verhindert.
Bei einer besonders günstigen Herstellungsweise der Vorrichtung wird der Körper aus mehreren Schichten zusammengesetzt, die unterschiedliche Gestaltungen besitzen, so dass beim Zusammenfügen der Schichten Hohlräume entstehen. In einer bevorzugten Weise sind die Schichten so gestaltet, dass sie Vertiefungen oder Ausnehmungen besitzen, die beim Zusammensetzen Kanäle bilden. So können sowohl Fertigung als auch Miniaturisierung vereinfacht werden. Die Gestaltung und das Zusammenfügen der Schichten kann beispielsweise mit Folien unterschiedlicher Dicke verwirklicht werden. Die Folien können z. B. durch Schneideplotten oder Stanzen in die gewünschte Form gebracht werden. Dabei werden Ein- und Austrittsöffnungen sowie deren Zuleitungen berücksichtigt. Die Folien werden so miteinander verbunden, dass ein Hohlraum der gewünschten Form im Körper entsteht mit den Eigenschaften des erfindungsgemäßen Hohlkörpers zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung.
Zur Herstellung der Vorrichtung kann beispielsweise auch Silizium verwendet werden. Die Strukturierung der Schichten erfolgt nach den bekannten Verfahren der Mikro- bearbeitung von Silizium. Hierbei werden die Schichten z. B. mit Photolithographie und nachfolgenden Ätzen in die geeignete Form gebracht. Unter Herstellungs- und Kostengesichtspunkten ist jedoch eine Fertigung der Körper aus Kunststoffen, Metallen oder Keramiken bevorzugt. Insbesondere kann der bzw. die Körper auf einfache und kostengünstige Weise aus Polymeren im Spritzgussverfahren hergestellt werden, wobei z. B. Vertiefungen direkt im Spritzgussverfahren eingebracht werden können. Es ist jedoch auch möglich, einen Kunststoffkörper durch Prägetechniken und dergleichen nachträglich zu bearbeiten. Kunststoffe, die zu diesem Zweck eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Polymethylmethacrylat und Polycarbonat.
Wird die Vorrichtung im Bereich der Mikrodialyse verwendet, sollte bei der Auswahl eines Materials, das zur Herstellung der System verwendet wird, jedoch darauf geachtet werden, dass das Material mit dem Dialysat bzw. Mikroperf sat kompatibel ist und es zu keinen Veränderungen kommt, die die Konzentration des zu bestimmenden Analyten oder die Analyse als solche unvorhersehbar beeinflussen.
Vor der Inbetriebnahme der Vorrichtung zur Gasabscheidung erweist es sich als günstig, diese mit Flüssigkeit zu befüllen, um einen Einschluss von Umgebungsluft im Device bei der Inbetriebnahme zu vermeiden. Beim Befüllen des Körpers mit Flüssigkeit vor der Inbetriebnahme sollte ebenfalls ein Einschluss der Umgebungsluft vermieden werden. Gasblasen, die bereits vor der Inbetriebnahme im Hohlkörper vorhanden sind, verringern die Kapazität des Körpers, Gas aus der Flüssigkeit aufzunehmen. Entsprechend wird in einer bevorzugten Ausführungsform vor der Inbetriebnahme der Vorrichtung zur Flussigkeitsabscheidung, diese zuvor mit Gas befüllt. Zusätzlich beinhaltet die Erfindung ein microfluidisches Durchflusssystem, das eine lageunabhängie Gas- oder Flussigkeitsabscheidung gewährleistet. Das microfluidische Durchflusssystem beinhaltet eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung gemäß des Anspruches 1 oder 2 und ein Stoffleitsystem, das mittels eines Anschlusses an der Eintrittsöffnung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ein Fluid in den Hohlkörper durch die Eintrittsöffnung einleitet. Das Fluid wird durch die Zuleitung der Austrittsöffnung, die in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt und durch die Austrittsöffhung der erfindungsgemäßen Vorrichtung aus dem Hohlkörper geleitet. Mittels eines Anschlusses an die Austrittsöffnung der Vorrichtung wird das Fluid weitergeleitet.
Die Vorrichtung sollte rechtzeitig aus einem microfluidischen Durchflusssystem entfernt werden, bevor die abgeschiedene Phase die Zuleitung der Austrittsöffnung erreicht und aus dem Hohlkörper entweichen kann. Dies kann dadurch gewährleistet werden, dass z. B. das Volumen der abgeschiedenen Phase bei einer gegebenen Durchflussrate oder bei einem gegebenen Fluidvolumen berechnet bzw. abgeschätzt wird und somit nach einem bestimmten Durchfluss oder einer definierten Zeit ein Austausch der Vorrichtung empfohlen wird. Es ist jedoch auch beispielhaft ein Sensor im microfluidischen Durchflusssystem denkbar, der ein Signal sendet, sobald das Fluid nach durchströmen der erfindungsgemäßen Vorrichtung Blasen aufweist. Ein solcher Sensor ist sowohl innerhalb der Fluidleitung stromabwärts bezüglich der erfindungsgemäßen Vorrichtung denkbar oder z. B. in der Mikrodialysesonde.
Der Sensor überwacht in einer bevorzugten Ausführungsform die Funktion der erfindungsgemäßen Vorrichtung und ermöglicht folglich dem Benutzer ein Austausch dieser aus dem Durchflusssystem, sobald die Funktion einer Gas- oder Flussigkeitsabscheidung nicht mehr gewährleistet ist.
Bevorzugte Ausführungsformen der Vorrichtung des microfluidischen Durchflusssystems ergeben sich, wie bereits beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet das microfluidische Durchflusssystem zur Gasabscheidung weiterhin eine Pumpe mittels der die Fließgeschwindigkeit der Flüssigkeit gesteuert wird, so dass die zu analysierende Flüssigkeitsmenge bestimmt werden kann. Das System wird vorzugsweise bei Normaldruck betrieben und ist bevorzugt unabhängig vom Druck der Umgebung. Ein Durchflusssystem zur Gasabscheidung im Sinne der Erfindung beinhaltet in einer bevorzugten Ausführungsform neben der Vorrichtung mit einem Hohlkörper eine Mikrodialysesonde und ein Flüssigkeitsreservoir, wie es z. B. bereits beschrieben wurde. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung stromaufwärts bezüglich der Mikrodialysesonde im Durchflusssystem positioniert. Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung ist bevorzugter Weise im Durchflusssystem eine disposible Einheit, die, wie bereits beschrieben, im System ausgetauscht wird, bevor die abgetrennte Phase mit der Zuleitung der Austrittsöffnung im Rauminneren in Kontakt kommt.
Figur 1: Vorrichtung zur Gas oder Flussigkeitsabscheidung
Figur 2: Vorrichtung zur Gas oder Flussigkeitsabscheidung, bei der die Eintritts- Öffnung neben der Austrittsöffhung angeordnet ist.
Figur 3: Vorrichtung zur Gas oder Flussigkeitsabscheidung, bei der die Eintrittsöffnung gegenüber der Austrittsöffhung angeordnet ist.
Figur 4: Herstellungsverfahren einer Vorrichtung zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung durch Prägen geeigneter Strukturen.
Figur 5: Mikrofluidisches Durchflusssystem einer Mikrodialyse
Figur 1 verdeutlicht eine bevorzugte Ausführungsform einer Vorrichtung zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung. Der dargestellte Hohlkörper (10) ist kugelförmig und besitzt eine Eintrittsöffnung (11), durch die das Fluid hindurchgeleitet wird, sowie eine Austrittsöffhung (12), die sich durch die Wand (16) des Höhlkörpers (10) erstrecken. Ein- und Austrittsöffhung sind mit jeweils einer Zuleitung in das Rauminnere verbunden, wobei die Zuleitung (13) der Austrittsöffnung bis zum Mittelpunkt (17) des Hohlkörpers reicht. Die Zuleitung (14) der Eintrittsöffnung ragt nur geringfügig in den Hohlraum (15) des Hohlkörpers (10). Der Hohlraum (15) wird von der Wand (16) des Hohlkörpers begrenzt. Ein- (11) und Austrittsöffnung (12) bilden mit dem Mittelpunkt (17) des Hohlraumes ein gedachtes rechtwinkliges Dreieck (18), das zur Verdeutlichung eingezeichnet ist. Auf den Schenkeln des rechtwinkligen Dreiecks sind die Zuleitungen (13) und (14) angeordnet. Das Fluid fließt durch die Eintrittsöffnung in den Hohlraum (15) des Körpers. Im Hohlraum des Körpers wird die Fließgeschwindigkeit des Fluids herabgesetzt. Das eingetretene Fluid verbleibt zunächst im Hohlkörper. Während der Verweilzeit des Fluids im Hohlkörper können z. B. bei einer Gasabscheidung Gasblasen aus der Flüssigkeit emporsteigen bzw. in der Flüssigkeit gelöstes Gas freigesetzt werden. Das abgeschiedene Gas steigt in den oberen Bereich des Hohlkörpers empor, wo es sich in einer Gasblase (abgeschiedene Phase (20)) sammelt. Die Phasenabtrennung ist in der Figur durch Kennzeichnen der Phasen grenze (19) verdeutlicht. In Abhängigkeit von der Fließgeschwindigkeit gelangt das Fluid nach einer bestimmten Verweilzeit zu dem Ein- lass (21) der Zuleitung (13), durch den das Fluid aus dem Hohlkörper hinaus gelangt. Die abgeschiedene Phase (20) verbleibt im Hohlkörper, während das Fluid durch die Austrittsöffhung (12) weitergeleitet wird. Dies setzt voraus, dass das Volumen der abgetrennten Phase (20) so klein ist, dass es unabhängig von der Lage des Hohlkörpers (10) nicht mit dem Einlass (21) der Zuleitung (13) in Kontakt kommt, der sich in der Mitte (17) des Hohlraumes befindet.
Figur 2 zeigt einen Hohlkörper (10), bei dem die Eintrittsöffnung (111) konzentrisch zu der Austrittsöffnung (12) angeordnet ist. Die Austrittsöffhung (12) ist mit einer Zuleitung (13) verbunden, die, wie bereits in Figur 1 gezeigt, bis in die Raummitte des Hohlkörpers ragt. Die Ausführungsformen der Vorrichtung in Figur 1 und 2 unter - scheiden sich nur durch die Anordnung der Eintrittsöffnungen 11 bzw. 111 in der Wand (16) des Hohlkörpers (10). Die Eintrittsöffnung (111) besitzt keine Zuleitung. Um ein maximales Volumen der abgeschiedenen Phase (20) zu ermöglichen, ohne dass die abgeschiedene Phase (20) mit dem Einlass (21) der Zuleitung (13) der Austrittsöffhung (12) in Kontakt kommt, ragt die Zuleitung (13) analog zu Figur 1 ebenfalls bis zum Mittelpunkt (17) des Hohlraumes (15).
Eine weitere Ausführungsform wird in Figur 3 dargestellt. Hierbei ist die Eintrittsöffnung (11) des Hohlkörpers (10) gegenüber der Austrittsöffnung (12) und deren Zuleitung (13) positioniert. Damit ein direkter Fluss zwischen der Eintrittsöffnung (11) und der Zuleitung (13) der Austrittsöffnung vermieden wird, ist eine Abschirmung (200) oberhalb des Einlasses (21) der Zuleitung (13) angeordnet. Der Raum zwischen
Einlass (21) der Zuleitung (13) und der Abschirmung (200) ist hinreichend groß, so dass das Fluid ungehindert durch den Einlass (21) einströmen kann bzw. das im Hohlraum (15) befindliche Fluid aus der Austrittsöffnung (12) ausströmen kann. Die Abschirmung (200) wird mittels Stegen (201) innerhalb des Hohlkörpers befestigt.
Die gezeigten Figuren stellen beispielhaft einige Modelle der erfindungsgemäßen Vorrichtung dar. Prinzipiell sind natürlich auch andere Formen des Hohlkörpers bzw. des Hohlraumes denkbar, sowie andere Ausführungsformen der Öffnungen und Zulei- tungen. Auch die Verwendung von mehr als zwei Öffnungen und Zuleitungen ist gegebenenfalls sinnvoll.
Figur 4 zeigt beispielhaft einige Verfahrensschritte zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. Dabei erweist sich das Verfahren durch Prägen zweier Kunst- stoffformteile, die anschließend verbunden werden, als besonders geeignet, da es eine preiswerte und einfache Herstellung eines Microdevices ermöglicht. Die für das Prägen erforderlichen Formen (401, 402) sind für eine Vielzahl mikrosystemtechnischer Methoden herstellbar, sodass prinzipiell eine Vielzahl von Ausführungsformen der Kunststoffformteile denkbar sind. In Abbildung 4 besitzen die Kunststoffformteile beispielsweise rechteckige Formen.
Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Gas- oder Flussigkeitsabscheidung werden beispielsweise die in Figur 4 gezeigten Verfahrensschritte gewählt.
Ein Kunststoffblock (400) wird mittels der Form (401) geprägt, sodass der Kunststoffblock (400) entsprechend der Form (401) gestaltet wird. Durch den ersten Prägeschritt wird das Formteil (403) erhalten. Das Formteil (403) besitzt einen rechteckigen Hohlraum (415) und einen sich vom Rand (416) erstreckenden Steg (413). Das Formteil (403) wird anschließend in einem zweiten Prägeschritt mittels der Form (402) geformt. Durch den zweiten Prägeschritt werden Vertiefungen für eine Eintrittsöffnung (411) und eine Austrittsöffnung (412) ausgebildet, die sich durch die Wand (416) erstrecken, sowie eine Vertiefung im Steg (413), durch die die Zuleitung (413) der Austrittsöffhung (412) der fertiggestellten Vorrichtung ermöglicht wird. In einem letzten Verfahrensschritt werden zwei Formteile miteinander verbunden, sodass ein Hohlraum mit Ein- und Austrittsöffnung sowie deren Zuleitung entsteht. Beim Zusammenfügen der Formteile sind prinzipiell mehrere Kombinationen denkbar. So kann das Formteil (404) sowohl mit einem zu ihm identischen Formteil (404) kombiniert werden, als auch beispielsweise mit einem Formteil (403), das nach dem ersten Prägeschritt erhalten wird.
Figur 5 zeigt ein microfluidisches Durchflusssystem, das einen Hohlkörper (10) zur Gasabscheidung verwendet. Der Höhlkörper (10) ist mit einem Stoffleitsystem verbunden. Das Stoffleitsystem besitzt einen Anschluss (300), der mit der Eintrittsöffnung (11) des Hohlkörpers (10) verbunden ist. Das System beinhaltet weiterhin eine Pumpe (301). Die Pumpe (301) leitet Flüssigkeit aus dem Flüssigkeitsreservoir (302) mittels geeigneter Schläuche (303) zu dem Anschluss (300) der Eintrittöffnung (11). Durch die Eintrittsöffnung (11) des Hohlkörpers (10) strömt die Flüssigkeit in den Hohlraum ( 15), in dem eine Gasabscheidung stattfindet. Die Gasabscheidung wird in der Figur 5 durch das Darstellen einer Phasengrenze (19) verdeutlicht. Das abgeschiedene Gas sammelt sich in der Gasblase (20). Die im Wesentlichen gasfreie Flüssigkeit wird durch die Zuleitung (13) zur Austrittsöffnung ( 12) geleitet, während das Gas (20) im Hohlkörper (15) zurück bleibt. Die im Wesentlichen gasfreie Flüssigkeit gelangt über den Anschluss (304) des Stoffleitsystems von der Austrittsöffnung zur Mikrodialysesonde (305). Bei dem gezeigten Beispiel ist es auch denkbar, dass die Anschlüsse (300 bzw. 304) der Ein- bzw. Austrittsöffhung direkt an das Flüssigkeitsreservoir (302) bzw. an die Milcrodialyse (305) angeschlossen sind, sodass keine zusätzlichen Schläuche (303) notwendig sind. In der dargestellten, bevorzugten Ausführungsform ist der Hohlkörper (15) stromaufwärts bezüglich der Mikrodialyse (305) positioniert, damit die Flüssigkeit im Wesentlichen gasfrei zur Mikrodialyse gelangt. Mit einer definierten Flüssigkeitsmenge ist nun eine exakte Messung eines zu untersuchenden Analyten möglich. Um die Funktionalität der Gasabscheidungsvorrichtung zu gewährleisten, ist das Volumen der Gasblase (20) entscheidend. Hierbei ist darauf zu achten, dass das Volumen der Gasblase nicht in dem Maße ansteigt, dass die Gasblase mit dem Einlass (21) der Zuleitung (13) in Kontakt kommt. Bevor die Gasblase mit dem Einlass (21) in Kontakt kommt, wird der Hohl- körper ( 10) aus dem Durchflusssystem als disposible Einheit entfernt.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Gasabscheidung aus microfluidischen Durchflusssystemen, die lageunabhängig betrieben werden kann, beinhaltend
- einen Hohlkörper (10), der an ein microfluidisches System angeschlossen werden kann, so dass eine zu transportierende Flüssigkeit durch den Hohlkörper hindurchgeleitet wird,
- mit einer Ein- (11, 111, 411) und Austrittsöffnung (12, 412) für einen Zu- bzw. Abfluss der Flüssigkeit,
- wobei die Austrittsöffhung mit einer Zuleitung (13, 413) verbunden ist, die in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt, und
- die Eintrittsöffnung keine Zuleitung besitzt oder eine Zuleitung ( 14) besitzt, die in der Weise in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt, dass ein im Wesentlichen direkter Fluss von der Eintrittsöffnung zur Austrittsöffhung verhindert wird.
2. Vorrichtung zur Flussigkeitsabscheidung aus microfluidischen Durchflusssystemen, die lageunabhängig betrieben werden kann, beinhaltend
- einen Hohlkörper ( 10), der an ein microfluidisches System angeschlossen werden kann, so dass eine zu transportierendes Gas durch den Hohlkörper hindurchgeleitet wird, mit einer Ein- (11, 111, 411) und Austrittsöffnung (12, 412) für einen Zu- bzw. Abfluss des Gases,
- wobei die Austrittsöffhung mit einer Zuleitung (13, 413) verbunden ist, die in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt, und
- die Eintrittsöffnung keine Zuleitung besitzt oder eine Zuleitung (14) besitzt, die in der Weise in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt, dass ein im Wesentlichen direkter Fluss von der Eintrittsöffnung zur Austrittsöffhung verhindert wird.
3. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, die vor der Inbetriebnahme im Wesentlichen vollständig mit Flüssigkeit gefüllt ist.
4. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, die vor der Inbetriebnahme im Wesentlichen vollständig mit Gas gefüllt ist.
5. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der der Querschnitt des Hohlkörpers im Verhältnis zum Querschnitt der Eintrittsoffnung oder des Querschnitts deren Zuleitung so groß ist, dass beim
Einleiten des Fluids in den Hohlraum (15, 415) eine Herabsetzung der Fließgeschwindigkeit stattfindet.
6. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die abgetrennte Phase (20) im Hohlraum des Korpers verbleibt und die sich im Fluss befindliche Phase verdrangt.
7. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der der Hohlraum des Hohlkörper eine hohe Symmetrie aufweist und bevorzugt kugelförmig ist.
8. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die Zuleitung der Austrittsoffnung im Wesentlichen bis in die Raummitte des Hohlraumes des Hohlkörpers ragt.
9. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die Eintrittsoffnung keine Zuleitung in das Rauminnere des Hohlkörpers besitzt.
10. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die maximalen Volumina des Gases und der Flüssigkeit im Hohlraum des Hohlkörpers so klein sind, dass bei Erschütterungen des Hohlkörpers keine Durchmischung der Phasen erfolgt.
11. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die Austrittsoffnung im Verhältnis zur Eintrittsoffnung so angeordnet ist, dass eine gedachte Verbindung zwischen der Eintrittsoffnung, der Austrittsoffnung und dem Raummittelpunkt (17) des Hohlraumes des Hohlkörpers ein rechtwinkliges Dreieck (18) bildet und deren Zuleitung oder Zuleitungen auf den Schenkeln des gedachten Dreiecks angeordnet sind.
12. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die Austrittsoffnung neben der Eintrittsöffnung ist, bzw. von dieser umgeben wird.
13. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die Austrittsoffnung gegenüber der Eintrittsöffnung angeordnet ist und eine
Abschirmung (200) einen direkten Fluss von der Eintrittsöffnung zur Austritts- öffnung verhindert.
14. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem der Hohlkörper aus mehreren Schichten hergestellt wird, die unter- schiedliche Gestaltungen besitzen, so dass beim Zusammenfügen der Schichten der
Hohlkörper gebildet wird.
15. Microfluidisches Durchflusssystem, in dem eine Gasabscheidung lageunabhängig erfolgt, beinhaltend,
- einen Hohlkörper (10) durch den eine zu transportierende Flüssigkeit hin- durchgeleitet wird,
- eine Ein- (11, 111, 411) und Austrittsoffnung (12, 412) am Hohlkörper für einen Zu- bzw. Abfluss der Flüssigkeit,
- wobei die Austrittsöffhung mit einer Zuleitung (13, 413) verbunden ist, die in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt und
- die Eintrittsöffnung keine Zuleitung besitzt oder eine Zuleitung ( 14) besitzt, die in der Weise in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt, dass ein im Wesentlichen ein direkter Fluss von der Eintrittsöffnung zur Austrittsoffnung verhindert wird, sowie
- ein Stoffleitsystem, beinhaltend
- einen Anschluss (300) an die Eintrittsöffnung des Hohlkörpers zum Einleiten der
Flüssigkeit in den Hohlraum (15, 415) des Hohlkörpers und
- einen Anschluss (304) an die Austrittsoffnung des Hohlkörpers zum Weiterleiten der Flüssigkeit, wobei abgetrenntes Gas im Hohlraum des Hohlkörpers verbleibt.
16. Microfluidisches Durchflusssystem, in dem eine Flussigkeitsabscheidung lageunabhängig erfolgt, beinhaltend
- einen Hohlkörper (10) durch den ein zu transportierendes Gas hindurchgeleitet wird,
- eine Ein- (11, 111, 411) und Austrittsoffnung (12, 412) am Hohlkörper für einen
Zu- bzw. Abfluss des Gases,
- wobei die Austrittsöffhung mit einer Zuleitung ( 13, 413) verbunden ist, die in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt und
- die Eintrittsöffnung keine Zuleitung besitzt oder eine Zuleitung (14) besitzt, die in der Weise in das Rauminnere des Hohlkörpers hineinragt, dass ein im
Wesentlichen direkter Fluss von der Eintrittsöffnung zur Austrittsöffhung verhindert wird.
- ein Stoffleitsystem, beinhaltend
- einen Anschluss (300) an die Eintrittsöffnung des Hohlkörpers zum Einleiten des Gases in den Hohlraum (15) des Hohlkörpers und
- einen Anschluss (304) an die Austrittsoffnung des Hohlkörpers zum Weiterleiten des Gases, wobei die zuvor abgetrennte Flüssigkeit im Hohlraum des Körpers verbleibt.
17. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruch 15 oder 16, bei dem der Querschnitt des Hohlraumes im Verhältnis zur Eintrittsöffnung oder dessen Zuleitung in das Rauminnere so groß ist, dass die Fließgeschwindigkeit im Hohlraum des Hohlkörpers herabgesetzt wird.
18. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruch 15, bei dem die Fließgeschwindigkeit der Flüssigkeit mittels einer Pumpe (301) gesteuert wird.
19. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruch 15, das unabhängig vom Druck der Umgebung und vorzugsweise bei Normaldruck betrieben wird.
20. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruch 15, das eine Mikrodialysesonde (305) beinhaltet.
21. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruch 15, das ein Flüssigkeitsreservoir (302) beinhaltet.
22. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruch 15 oder 16, bei dem der Hohlkörper eine disposible Einheit ist, die im System ausgetauscht wird, bevor die abgetrennte Phase durch die Zuleitung der Austrittsoffnung aus dem Hohlkörper entweichen kann.
23. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruch 15, das an einem Mikrodialysesystem angeschlossen ist.
24. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruch 23, bei dem der Hohlkörper stromaufwärts bezüglich der Mikrodialysesonde im microfluidischen Durchflusssystem angeordnet ist.
25. Microfluidisches Durchflusssystem gemäß Anspruchl5 oder 16 das einen Sensor beinhaltet.
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