DE602005002844T2 - Umkehremulsionszusammensetzung mit calcitriol und clobetasol-17-propionat und ihre kosmetische und dermatologische verwendung - Google Patents

Umkehremulsionszusammensetzung mit calcitriol und clobetasol-17-propionat und ihre kosmetische und dermatologische verwendung Download PDF

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung vom Typ einer inversen Emulsion, die zwei solubilisierte Wirkstoffe enthält, das Calcitriol und das Clobetasol-17-propionat, auf ihre Verwendungen in der Kosmetik und in der Dermatologie sowie auf ihr Herstellungsverfahren.
  • Die menschliche Haut besteht aus zwei Kompartimenten, nämlich einem tiefer gelegenen Kompartiment, der Dermis, und einem Kompartiment an der Oberfläche, der Epidermis.
  • Die Dermis bildet für die Epidermis einen festen Träger. Sie sorgt auch für die Versorgung der Epidermis mit Nährstoffen. Sie besteht im Wesentlichen aus Fibroblasten und einer extracellulären Matrix, die selbst im Wesentlichen aus Collagen, Elastin und einer Substanz, die als Grundsubstanz bezeichnet wird, zusammengesetzt ist. Hier sind auch Leucocyten, Mastocyten oder auch Gewebsmakrophagen vorhanden. Sie enthält ferner Blutgefäße und Nervenfasern.
  • Die Epidermis ist mit der äußeren Umgebung in Kontakt. Ihre Funktion besteht darin, den Organismus vor Dehydration und äußeren Angriffen zu schützen, die chemischer, mechanischer, physikalischer oder infektiöser Natur sein können.
  • Die natürliche menschliche Epidermis ist hauptsächlich aus drei Arten von Zellen zusammengesetzt, bei denen es sich um Keratinocyten, die in einem überwiegenden Anteil vorliegen, Melanocyten und Langerhans-Zellen handelt. Jeder dieser Zelltypen trägt durch seine eigenen Funktionen zur wesentlichen Rolle bei, die die Haut für den Organismus spielt.
  • Die Zellen, die die Epidermis bilden, werden von einem Lipidbereich begrenzt. Die Lipide der Epidermis werden hauptsächlich in der lebenden Epidermis synthetisiert. Sie bestehen im Wesentlichen aus Phospholipiden, Sphingolipiden, Cholesterol, freien Fettsäuren, Triglyceriden, Cholesterolestern und Alkanen. Im Laufe der Zelldifferenzierung werden die Phospholipide, deren Funktion darin besteht, die fluide Struktur der Zellmembranen der lebenden Epidermisschichten zu bilden, nach und nach durch ein Gemisch ersetzt, das zum größten Teil aus Fettsäuren, Cholesterol und Sphingolipiden besteht, die wesentlichen Bestandteile der Hornschicht der Epidermis (Stratum corneum).
  • Die Lipide des intercorneocytären Bindemittels der Haut und insbesondere die Ceramide sind in lamellaren Doppelschichten oder Blattstrukturen ausgebildet und wirken am Zusammenhalt des Stratum corneums mit, so dass die Integrität der Barriere und ihre schützende Rolle, insbesondere die Undurchdringbarkeit und die Widerstandskraft gegen Reizungen erhalten bleibt.
  • Zahlreiche Wirkstoffe haben den Nachteil, dass sie in kosmetischen oder pharmazeutischen Lösemitteln, die gewöhnlich verwendet werden, und besonders Wasser nur sehr schwer löslich und gegenüber einer wässrigen Umgebung empfindlich sind. Diese Empfindlichkeit gegenüber Wasser kann zu einer chemischen Instabilität des Wirkstoffes und/oder zu einer Kristallisation des ursprünglich gelösten Wirkstoffes führen. Die Empfindlichkeit gegenüber Wasser begrenzt daher ihre Formulierung in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen, die auf topischem Weg aufgebracht oder oral verabreicht werden.
  • Das Phänomen der chemischen Zersetzung und/oder Kristallisation des Wirkstoffes in Gegenwart von Wasser führt zu einem Verlust der Wirksamkeit und einer Unsicherheit im Hinblick auf die Dosis des verwendeten Wirkstoffes bei seiner Anwendung, was dem gewünschten Ziel entgegenläuft. Die Zersetzung des Wirkstoffes und/oder seine Kristallisation können ferner die Gesamtstabilität der Zusammensetzungen sowie ihr Aussehen verändern.
  • Die galenische Form, die heute meistens in der Dermatologie verwendet wird, ist die Öl-in-Wasser-Emulsion, bei der der Wirkstoff vorzugsweise in der lipophilen Phase solubilisiert ist. Diese Lösung ist jedoch nicht sehr zufrieden stellend, da sie zu Produkten führen kann, die aufgrund ihres klebrigen Griffes nicht sehr angenehm zu verwenden sind, die fettig und physikalisch instabil sind.
  • Eine weitere Möglichkeit besteht darin, den Wirkstoff in der äußeren hydrophilen Phase der Emulsion innerhalb der Grenzen seiner Löslichkeit in wässrigen oder wässrig-glycolischen Lösungen zu solubilisieren. Diese Lösung ermöglicht jedoch nicht, die Probleme bezüglich der chemischen Stabilität zu lösen, da die Wasseraktivität der Emulsion sehr niedrig bleibt.
  • Wenn die wässrige Phase ganz oder teilweise durch ein oder mehrere Glycole ersetzt wird, führt dies zu kosmetischen Formulierungen, die kaum akzeptabel sind. Dem Fachmann ist nämlich bekannt, dass eine Formulierung mit einem Gehalt von mehr als 20% Glycol in der äußeren Phase kosmetisch wegen ihres klebrigen Griffs kaum akzeptabel ist und ihre physikalische Stabilität nicht garantiert werden kann.
  • Die Bildung einer inversen Emulsion (unter einer inversen Emulsion wird eine Emulsion des folgenden Typs verstanden: hydrophile Phase dispergiert in der lipophilen Phase) als Alternative war für den Fachmann aufgrund der bekannten Schwierigkeiten der Formulierung von Wirkstoffen, bei denen Probleme der chemischen Instabilität und/oder der Kristallisation in Wasser auftreten, nicht nahe liegend. Ferner hat die Anmelderin in den Patentanmeldungen WO 03/011243 und FR 2 850 575 Glycol-in-Silicon-Formulierungen beschrieben, deren Viskosität sich jedoch als wenig stabil erwiesen hat. Die Fließschwelle der Formulierung kann nämlich in Abhängigkeit von der Zeit und der Temperatur abnehmen, wie bei den meisten Emulsionen mit kontinuierlicher Ölphase. Der Fachmann wurde daher nicht angeregt, diesen Typ von Zusammensetzung zu verwenden, um das bei der Formulierung der beiden Wirkstoffe vorhandene Problem zu lösen.
  • Die Verwendung von hydrophilen solubilisierenden Stoffen wie Propylenglycol war für den Fachmann in den erforderlichen hohen Konzentrationen, die für eine hohe physikalische Stabilität der Formulierung und einem kosmetisch annehmbaren Griff nicht günstig sind, ebenfalls nicht naheliegend.
  • Die Erreichung einer hohen Toleranz mit Lösungsmitteln wie Propylenglycol war ebenfalls nicht naheliegend, da beim Menschen wie beispielsweise am gesunden Menschen Hautunverträglichkeiten gezeigt wurden (Motoyoshi et al., Cosmet and Toiletries, 99, 83-89-1984).
  • Es ist für die erfindungsgemäße Zusammensetzung jedoch wichtig, einen hohen Anteil an Glycol einzubringen, um die Wirkung des Cor ticoids zu begünstigen und so zu einer hohen Vasokonstriktion zu führen.
  • Im Übrigen werden Wirkstoffe herkömmlich bei der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen nicht kombiniert. Die Schwierigkeiten, denen der Fachmann bei der Kombination von zwei Wirkstoffen begegnet, sind die Probleme der chemischen Instabilität und die Wechselwirkungen, die die Wirkstoffe aufweisen können, wenn sie in einer einzigen Formulierung enthalten sind.
  • Das Patent WO 00/64450 beschreibt die Kombination Calcitriol/Corticosteroid und insbesondere Clobetasol-17-propionat zur Behandlung von Psoriasis und seborrhoischer Dermatitis. Dieses Patent schlägt pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Emulsionen vom Typ Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl vor. Jedoch ist in diesem Patent kein Beispiel beschrieben worden, bei dem die beiden Wirkstoffe kombiniert sind. In gleicher Weise beschreibt das Patent WO 2004/069134 Emulsionen vom inversen Typ, die insbesondere Calcitriol enthalten, jedoch kein Clobetasol-17-propionat.
  • Es gibt daher kaum Behandlungen, bei denen Calcitriol und ein Corticoid kombiniert werden. Das Vitamin D und seine Derivate sind nämlich in wässrigen Medien instabil und gegenüber sauren pH-Werten empfindlich, wohingegen die Corticoide und insbesondere das Clobetasolpropionat gegenüber basischen Medien empfindlich sind. Es war daher für den Fachmann nicht nahe liegend, einen Wirkstoff vom Typ Vitamin D und ein Corticosteroid in einer einzigen Zusammensetzung zu kombinieren und zu stabilisieren.
  • Das Calcitriol ist ein Vitamin D-Analogon, das zur Regulierung des Calciumgehalts im Organismus verwendet wird. Seine Verwendung bei der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen ist insbesondere in dem Patent US 4,610,978 für die Behandlung von Psoriasis beschrieben worden. Dieses Patent schlägt Zusammensetzungen vor, die Calcitriol enthalten und die ferner einen Mengenanteil eines entzündungshemmenden Wirkstoffes, beispielsweise ein Corticosteroid enthalten können, wobei jedoch keine konkrete Ausführungsform der Kombination von Calcitriol und einem Corticosteroid beschrieben oder im Hinblick auf seine Wirksamkeit getestet wurde.
  • Die Anmelderin beschreibt in der Patentanmeldung FR 2 848 454 , dass durch die Kombination von Calcitriol mit einem Corticosteroid ein synergistischer Effekt bei der Behandlung bestimmter dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis und seborrhoischer Dermatitis erzielt werden kann, wobei jedoch keine stabilen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorgeschlagen werden, bei denen die beiden Wirkstoffe kombiniert sind.
  • Auf dem Gebiet der Dermatologie und der Formulierung von kosmetischen Zusammensetzungen ist der Fachmann im Übrigen veranlasst, Zusammensetzungen zu suchen, die nicht nur physikalisch und chemisch stabil sein müssen, sondern auch den Wirkstoff frei setzen und seine Penetration durch die Hautschichten hindurch begünstigen müssen, um seine Wirksamkeit zu verbessern.
  • Es gibt daher einen Bedarf für eine Zusammensetzung, die einem oder mehreren der folgenden Aspekte entsprechen kann: Formulierung von zwei Wirkstoffen in einer einzigen Zusammensetzung, hohe Stabilität der Formulierung in der Kälte und in der Wärme, insbesondere im Hinblick auf die Stabilität der Tröpfchengröße und das Fehlen von Phasentrennung und insbesondere eine hohe zeitliche Stabilität der Viskosität, große Beständigkeit der Wirkstoffe gegenüber Oxidationsphänomenen, große chemische Stabilität der Wirkstoffe und hohe Verfügbarkeit der Wirkstoffe für die Haut, gute Hauttoleranz. Im Übrigen ist es vorteilhaft, wenn solche Zusammensetzungen nach einem günstigen Herstellungsverfahren gebildet werden.
  • Die Anmelderin hat nun überraschend eine Formulierung vom Typ Glycol in Öl entwickelt, mit der den verschiedenen, mit den oben genannten Aspekten zusammenhängenden Problemen abgeholfen werden kann, wobei insbesondere eine hohe physikalische Stabilität der Zusammensetzung als solche, jedoch auch eine hohe chemische Stabilität und Verfügbarkeit der Wirkstoffe, die sie enthält, erzielt werden kann. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung hat auch den Vorteil, dass sie eine hohe Hauttoleranz besitzt, einen großen dispergierten Volumenanteil gestattet und einen hohen Glycolgehalt aufweist, der zu einer guten Vasokonstriktion führt.
  • Die Erfindung bezieht sich daher auf eine Zusammensetzung, die zwei solubilisierte Wirkstoffe enthält, ein Vitamin D-Derivat, nämlich das Calcitriol, und ein Corticoid, nämlich das Clobetasol-17-propionat (das im Folgenden auch Clobetasolpropionat genannt wird). Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine inverse Emulsion ist, die eine dispergierte hydrophile Glycolphase oder Hydroglycolphase, eine kontinuierliche Lipidphase und einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich von 2 bis 7 enthält.
  • Unter dem Ausdruck HLB ist das Verhältnis hydrophil/lipophil oder «Hydrophilic/Lipophilic Balance (HLB)» zu verstehen, das dem Gleichgewicht zwischen der Abmessung und der Stärke der hydrophilen Gruppe und der Abmessung und der Stärke der lipophilen Gruppe des Emulgators entspricht.
  • Die Erfindung bezieht sich auch darauf, eine gute Freisetzung/Penetration des Wirkstoffes auf der Höhe der verschiedenen Hautschichten zu erzielen, was zu einer hohen Verfügbarkeit des Wirkstoffes in der Haut führt, wobei dieser in solubilisierter Form verwendet wird.
  • Unter solubilisierter Form wird eine Dispersion in molekularem Zustand in einer Flüssigkeit verstanden, wobei weder mit bloßem Auge noch unter dem gekreuzt polarisierten optischen Mikroskop irgendeine Kristallisation zu sehen ist.
  • Die vorliegende Erfindung besteht daher darin, inverse Emulsionen herzustellen, die eine hydrophile Glycolphase oder Hydroglycolphase enthalten, und die sogar bei einem hohen dispergierten Volumenanteil vollkommen stabil sind (Größe der Tröpfchen und Viskosität) und die keinerlei chemische Zersetzung und/oder Kristallisation der Wirkstoffe zeigen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung von inversen Emulsionen, die einen solubilisierten Wirkstoff in der lipophilen Phase der Emulsion enthalten und die eine hohe physikalisch-chemische Stabilität und keinerlei Kristallisation des Wirkstoffes zeigen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium enthält:
    • – Calcitriol in solubilisierter Form;
    • – Clobetasol-17-propionat in solubilisierter Form;
    • – mindestens ein Glycol;
    • – einen Emulgator mit einem HLB-Wert von 2 bis 7;
    • – eine geringe Menge an Wasser;
    • – eine lipophile Phase.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise für eine topische Anwendung auf die Haut, die Hautanhangsgebilde und/oder die Schleimhäute geeignet. Sie enthält im Allgemeinen ein physiologisch akzeptables Medium und eine Menge des Wirkstoffes, die ausreichend ist, um den gewünschten Effekt zu erzielen.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorteilhaft 0,0001 bis 0,1 Gew.-% Clobetasol-17-propionat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und vorzugsweise 0,001 bis 0,05 Gew.-%. Erfindungsgemäß bevorzugte Zusammensetzungen enthalten insbesondere 0,025 bis 0,05 Gew.-% Clobetasolpropionat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Clobetasol-17-propionat in der inneren Glycolphase oder Wasser/Glycolphase solubilisiert.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorteilhaft 0,00001 bis 0,1 Gew.-% Calcitriol, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,0001 bis 0,001 Gew.-% und noch bevorzugter 0,0002 bis 0,0005 Gew.-%. Die erfindungsgemäße Zu sammensetzung enthält insbesondere 0,0003 Gew.-% Calcitriol, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Calcitriol in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Öl, solubilisiert, das in Konzentrationen von 0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorliegt.
  • Unter einem als Lösungsmittel für das Calcitriol gemäß der Erfindung verwendbaren Alkohol wird ein linearer oder verzweigter C1-4-Alkohol vom Typ Ethanol oder Isopropanol verstanden. Der Alkohol, der erfindungsgemäß bevorzugt ist, ist das Ethanol.
  • Unter einem als Lösungsmittel für das Calcitriol gemäß der Erfinddung verwendbaren Öl ist vorzugsweise ein Öl vom Typ der Capryl/Caprinsäure-Triglyceride (Miglyol 812) zu verstehen.
  • Die Glycole, die erfindungsgemäß in Betracht kommen, können als Alkylenglycole oder Polyalkylenglycole definiert werden. Als nicht einschränkende Beispiele können die Alkylenglycole und Polyalkylenglycole (C1 bis C6) angegeben werden, wie Ethylenglycol, Polyethylenglycol (2 bis 20 Monomere), Propylenglycol, Dipropylenglycol, Butylenglycol, Pentylenglycol, Hexylenglycol. Sie können gegebenenfalls ethoxyliert sein (2 bis 50 EO). Erfindungsgemäß bevorzugt werden Hexylenglycol, Propylenglycol und Dipropylenglycol und Polyethylenglycol 400 (PEG 400).
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Glycole weisen vorteilhaft als Solubilitätsparameter ein δp unter 10 auf, wobei die 3 Solubilitätsparameter nach Hansen: δd, δp und δh für einen gegebenen Bestandteil die Energien angeben, die jeweils den Dispersionswechselwirkungen, polaren Wechselwirkungen und Wechselwirkungen vom Typ der Wasserstoffbrückenbindungen entsprechen, die zwischen den Molekülen dieses Bestandteils existieren, wobei δp insbesondere die DEBYE-Wechselwirkungskräfte zwischen Dipolen angibt und von der Anzahl der Sauerstoffatome in der Formel des gegebenen Bestandteils abhängt (S. Paint Technology, 30, 195, 1967, «The three dimensional solubility parameter – Key to paint component affinities»).
  • Der Volumenanteil der in der erfindungsgemäßen Emulsion dispergierten hydrophilen Phase liegt im Bereich von 10 bis 90%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Emulsion. Sie kann ausschließlich glycolisch oder hydroglycolisch sein. Der Volumenanteil der Glycole (bezogen auf das Gesamtvolumen der dispergierten Phase) liegt im Bereich von 10 bis 100%, beispielsweise 30 bis 100% und insbesondere 60 bis 100%.
  • Für eine kosmetische Anwendung werden vorzugsweise 30 bis 50% Glycole (Mengenanteil, bezogen auf das Gesamtvolumen der dispergierten Phase) verwendet.
  • Der Gewichtsanteil der Glycole, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt erfindungsgemäß im Bereich von 20 bis 90% und vorzugsweise 30 bis 60%.
  • Von den lipophilen Verbindungen, die zur Bildung der kontinuierlichen lipophilen Phase (oder Ölphase) der erfindungsgemäßen Emulsionen verwendet werden können, können die Mineralöle (Paraffinöl), Öle pflanzlicher Herkunft (Avocadoöl, Sojaöl), Öle tierischer Herkunft (Lanolin), synthetische Öle (Perhydrosqualen), Siliconöle (Cyclomethi con, Dimethicon) und fluorierte Öle (Perfluorpolyether) angegeben werden. Es können auch Fettalkohole wie Cetylalkohol, Guerbet-Alkohole und insbesondere das unter der Bezeichnung Eutanol G bekannte Octyldodecanol, Fettsäuren, Wachse, Gummis und insbesondere Silicongummis verwendet werden.
  • Die Fettphase kann auch aus Mono-, Di- oder Triestern synthetischer Herkunft gebildet werden, die geradkettig oder verzweigt vorliegen, insbesondere Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat oder Caprylic/Capric Triglyceride (Miglyol 812).
  • Vorzugsweise werden nichtoxidierbare Verbindungen verwendet, um die Öle der kontinuierlichen lipophilen Phase zu bilden, die vorzugsweise unter den Verbindungen vom Silicontyp, den Verbindungen vom Estertyp oder den Verbindungen vom anorganischen Typ ausgewählt werden.
  • Die Verbindungen, die die lipophile Phase der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bilden, sind vorzugsweise Mineralöle und insbesondere Paraffinöl, Triglyceride vom Typ Caprylic/Capric Triglyceride, das unter dem Namen Miglyol 812 erhältlich ist, Ester und vorzugsweise Cetearylisononanoat, das unter dem Namen Cetiol SN erhältlich ist, und Siliconöle, besonders Cyclomethicone, die einzeln oder als Gemisch verwendet werden.
  • Der Anteil der lipophilen Phase, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt vorteilhaft im Bereich von 5 bis 60% und insbesondere 10 bis 25%.
  • Es ist auch möglich, eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung in Bezug auf die Wasseraktivität (aw) der hydrophilen Phase in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu charakterisieren.
  • Die Erfindung bezieht sich daher insbesondere auch auf eine oben definierte Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet, dass die Wasseraktivität aw der hydrophilen Phase unter 0,85 liegt.
  • Die Wasseraktivität aw eines Mediums, das Wasser enthält, ist das Verhältnis des Dampfdruckes von Wasser des Produkts «PH2O Produkt» und des Dampfdruckes von reinem Wasser «PH2O pur» bei gleicher Temperatur. Sie kann auch durch das Verhältnis der Wassermolekülzahl «NH2O» zur Gesamtmolekülzahl «NH2O + Ngelöste Substanz» ausgedrückt werden, das die Molekülzahl der gelösten Substanz «Ngelöste Substanz» berücksichtigt.
  • Sie wird durch die folgenden Formeln ausgedrückt:
    Figure 00130001
  • Für die Messung der Wasseraktivität aw können unterschiedliche Methoden verwendet werden. Am häufigsten wird die Druckmessung verwendet, mit der direkt der Dampfdruck gemessen wird.
  • Gewöhnlich hat eine kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung eine Wasseraktivität von etwa 0,95 bis etwa 0,99. Eine Wasseraktivität unter 0,85 stellt eine beträchtliche Verringerung dar. Vorteilhaft weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen geringen Wasseranteil auf, nämlich im Bereich von 1 bis 30% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und vorzugsweise 10 bis 20%.
  • Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsion ist die Gegenwart von Emulgatoren zwingend. Die Emulgatoren (oder grenzflächenaktiven Stoffe oder Tenside) sind natürliche oder synthetische Stoffe, die aus einem hydrophilen oder polaren Bereich und einem lipophilen oder apolaren Bereich gebildet sind. Es handelt sich um amphiphile Moleküle, da sie eine zweifache Polarität aufweisen. Die Emulgatoren sind durch ihren HLB-Wert gezeichnet; wenn der HLB-Wert hoch ist, ist der hydrophile Teil vorherrschend, wenn der HLB-Wert klein ist, herrscht der lipophile Teil vor.
  • Von diesen Emulgatoren sind bevorzugt die polymeren Emulgatoren eingeschlossen, die sich durch eine hohe Molmasse und eine nichtlineare Struktur auszeichnen, die eine bessere Verankerung an der Grenzfläche Wasser/Öl im Vergleich mit Emulgatoren vom Typ der Monomere ermöglicht.
  • Die Emulgatoren, die gemäß der Erfindung einzeln oder im Gemisch verwendet werden können, sind die Emulgatoren, mit denen inverse Emulsionen gebildet werden können und die einen HLB-Wert unter 7 und vorzugsweise im Bereich von 2 bis 7 aufweisen.
  • Bevorzugte Emulgatoren sind ganz allgemein die siliconierten Emulgatoren vom Typ der Organopolysiloxane, wie:
    • – E1) Polyalkylmethiconcopolyole (alkoxylierte Polyalkylmethylsiloxane, die gegebenenfalls vernetzt sind), enthaltend: gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C6-20-Alkylketten, eine Polyoxyethyleneinheit mit 1 bis 50 EO (Ethylenoxid) und/oder eine Polyoxypropyleneinheit mit 1 bis 50 PO (Propylenoxid);
    • – E2) alkoxylierte Polyalkyldimethylmethylsiloxane, enthaltend: gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C6-20-Alkylketten, eine Polyoxyethyleneinheit mit 1 bis 50 EO und/oder eine Polyoxypropyleneinheit mit 1 bis 50 Polymere.
  • Die Organopolysiloxane der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten insbesondere eine oder mehrere alkoxylierte Gruppen und insbesondere ethoxylierte Gruppen (EO), beispielsweise 1 bis 40 Oxyalkyleneinheiten, vorzugsweise 1 bis 20, besser 10 bis 20, noch bevorzugter 12 bis 20 und noch besser 12 bis 18 Oxyalkyleneinheiten, die Polyoxyalkylenketten und insbesondere Polyoxyethylenketten bilden können. Die Gruppen können als Seitenketten oder als endständige Ketten vorliegen. Der Anteil der Siliciumatome, die diese Gruppen tragen, liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 und besser von 1 bis 6. Die Siliconstruktur, die das Polymergerüst des Organopolysiloxans mit Oxyalkylengruppe(n) bildet, ist vorteilhafterweise eine Polydimethylsiloxanstruktur (PDMS), bei der entweder am Ende der Kette oder als Seitenkette gegebenenfalls ein Teil der Methylgruppen durch C2-30-Alkylgruppen und vorzugsweise C8-24-Alkylgruppen und besser C10-20-Alkylgruppen oder Phenyl ersetzt ist.
  • Als Emulgatoren vom Typ E1 oder E2 werden vorteilhafterweise siliconierte Emulgatoren wie Alkyldimethiconcopolyole, beispielsweise Abil EM-90, oder das Gemisch aus Dimethiconcopolyol und Cyclomethicon, das von der Firma Dow Corning unter der Bezeichnung 3225C Formulation Aid erhältlich ist, das Laurylmethiconcopolyol, das unter dem Namen Emulsifier 10 von Dow Corning vertrieben wird, oder die Gemische auf der Basis eines Siliconpolymers, wie Cyclopentasiloxan & PEG/PPG-19/19 Dimethicon, das unter der Bezeichnung DC BY11-030 von der Firma DOW CORNING erhältlich ist, Cetyldimethiconcopolyol alleine oder im Gemisch mit Polyglyceryl-4 Isostearate und Hexyllaurate, das unter dem Namen Abil WE09 von der Firma Goldschmidt erhältlich ist, Abil EM 97 von Goldschmidt (Dimethiconcopolyol & Cyclomethicon), Wacker SPG 128 VP von Wacker (Cyclomethicon und Octyldimethiconmethoxyglycosyl) oder auch Silwax WD-IS (Dimethiconcopolyolisostearat) verwendet.
    • – E3) Mono- oder Polyalkylestersiloxane, beispielsweise Silwax S von Lambent (Dimethiconolstearat),
    • – E4) alkoxylierte Carbonsäureester, wie Polyhydroxyalkylester von PEG, beispielsweise Arlacel P 135 von Uniqema (PEG-30-Dipolyhydroxystearat).
  • Man verwendet vorzugsweise Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 2 bis 7, bevorzugt einen W/O-Siliconemulgator mit einem HLB-Wert von 2 bis 7, bevorzugt einen polymeren W/O-Siliconemulgator mit einem HLB-Wert von 2 bis 7.
  • Die erfindungsgemäße inverse Emulsion kann als Variante auch vorteilhaft mit Emulgatoren oder Kombinationen mit Emulgatoreigenschaften hergestellt und stabilisiert werden, wie der Kombination aus einem alkoxylierten vernetzten elastomeren Organopolysiloxan und einem vernetzten und zumindest zum Teil neutralisierten Poly(2-acrylamido-2-methylpropansulfonsäure)-polymer.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Emulgatoren sind das Cyclopentasiloxan 85 PEG/PPG-19/19 Dimethicone, das unter dem Namen DC BY 11-030 von der Firma DOW CORNING erhältlich ist, und das Laurylmethiconcopolyol, das unter dem Namen Emulsifier 10 von der Firma DOW CORNING vertrieben wird.
  • Die Erfindung enthält insbesondere, ausgedrückt in Gewichtsprozent, 0,5 bis 15% Emulgator und vorzugsweise 1 bis 8%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung auch so genannte rheologische Zusätze. Mit diesen Additiven, die erfindungsgemäß verwendet werden, wird überraschend die gewünschte Stabilität und insbesondere die Langzeitstabilität der Viskosität und Stabilität der Viskosität bei verschiedenen Temperaturen erzielt.
  • Der Fachmann wird daher alle bekannten rheologischen Zusätze einarbeiten. Die rheologischen Zusätze, die für den gewünschten Effekt besonders geeignet sind und die im Folgenden als Viskositätsstabilisatoren gemäß der Erfindung bezeichnet werden, sind insbesondere:
    • – PEG-150-Decylalkohol/SMDI-Copolymer, das unter dem Handelsnamen Aculyn 44 von Rohm & Haas erhältlich ist;
    • – Polyglycerylmethacrylat & Propylenglycol, unter dem Handelsnamen Lubrajel CG von der Firma Sederma erhältlich;
    • – die Kombination Ethylen/Propylen/Butylen/Styrol-Copolymer in Isododecan, die unter dem Handelsnamen Versagel MD 1600 von der Firma Penreco verkauft wird;
    • – die Kombination Ethylen/Propylen/Butylen/Styrol-Copolymer in Isohexadecan, die unter dem Handelsnamen Versagel MC 1600 von Penreco vertrieben wird;
    • – das Dimethiconolbehenat, das unter dem Handelsnamen Mirasil Wax B von der Firma SACI vertrieben wird;
    • – das Siliconelastomer und Decamethylcyclopentasiloxan, das unter dem Handelsnamen Elastomer ST 10 von der Firma Dow Corning im Handel ist.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorteilhaft auch mindestens einen Elektrolyten. Als Beispiel für einen erfindungsgemäß verwendbaren Elektrolyten ist das Magnesiumsulfat (MgSO4) zu nennen.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch Antioxidantien, wie DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, Propylgallat, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bevorzugt verwendete Antioxidantien sind DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxytoluol.
  • Es ist im Übrigen auch möglich, die oben beschriebenen hauptsächlichen Emulgatoren mit einem oder mehreren Coemulgatoren mit einem HLB-Wert über 6 zu kombinieren. Das Verhältnis (Coemulgator/Emulgator) liegt vorteilhaft unter 1,5 und vorzugsweise unter 0,75. Als Beispiele können genannt werden: Alkyl- oder Polyalkylester von Sorbitan, die gegebenenfalls polyethoxyliert sind (beispielsweise Sorbitanmonolaurat 20 EO oder Sorbitanmonooleat 20 EO (Tween 80 von Uniquema)); Alkyl- oder Polyalkylether oder -ester, die polyethoxyliert sind (Ceteareth-20 (Eumulgin B2 von Cognis) oder Steareth (Brij 78) 20 EO); ethoxylierte und veresterte Alkyl- oder Polyalkylmono- oder -polyglucoside (beispielsweise PEG-20-Methylglucosesesquistearat (Glucamate SSE-20 von Amerchol)); Alkyl- oder Polyalkylester oder -ether von Polyglycerol (beispielsweise Polyglyceryl-4 Isostearate oder PEG-8 Stearate (Myrj 45)).
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in bekannter Weise auch in der Kosmetik und Dermatologie übliche Zusatzstoffe enthalten, wie hydrophile oder lipophile Gelbildner, Feuchthaltemittel, wie Glycerin und Sorbitol, Verdickungsmittel für die Fettphase, Konservierungsmittel, Lösungsmittel, Parfums, Füllstoffe, Filter, Pigmente, Geruchsabsorber, Farbmittel und Metallchelatbildner. Die Mengenanteile dieser verschiedenen Zusatzstoffe sind so, wie sie herkömmlich auf den jeweiligen Gebieten eingesetzt werden und liegen beispielsweise im Bereich von 0,01 bis 20% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Diese Zusatzstoffe können in Abhängigkeit von ihrer Art in die lipophile Phase oder in die hydrophile Phase eingearbeitet werden. Die Zusatzstoffe und ihre Konzentrationen müssen natürlich so sein, dass sie den kosmetischen und/oder dermatologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht abträglich sind.
  • Von den hydrophilen Gelbildnern können insbesondere die Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylcopolymere, wie die Copolymere Acrylate/Alkylacrylate, Polyacrylamide, Polysaccharide, natürliche Gummen und Tone angegeben werden, von den lipophilen Gelbildnern kommen die modifizierten Tone, wie die Bentone, Metallsalze von Fettsäuren und hydrophobe Kieselsäure in Betracht.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung fühlt sich in kosmetischer Hinsicht akzeptabel an, ist gut hautverträglich, hat eine hohe physikalische Stabilität, d. h., sie zeigt keine Phasentrennung, und die Größe der Öltröpfchen bleibt in der Kälte (4°C) und in der Wärme (45°C) über einen längeren Zeitraum (beispielsweise 2 Monate lang), insbesondere mit einer über diesen Zeitraum stabilen Viskosität erhalten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch den Wirkstoffen eine hohe chemische Stabilität geben und sie kristallisieren im Laufe der Zeit nicht aus.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bezieht sich insbesondere auf eine kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung für die topische Anwendung auf die Haut, die Hautanhangsgebilde und/oder die Schleimhäute in Form einer inversen Emulsion, die eine dispergierte hydrophile Glycolphase oder Wasser/Glycolphase und eine kontinuierliche lipophile Phase enthält und die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in einem physiologisch akzeptablen Medium (d. h. einem Medium, das mit der topischen Anwendung auf die Haut, die Hautanhangsgebilde und/oder die Schleimhäute verträglich ist), ausgedrückt in Gewichtsprozent, enthält:
    • – 0,0001 bis 1 Gew.-% Calcitriol in solubilisierter Form;
    • – 0,001 bis 0,1 Gew.-% Clobetasol-17-propionat in solubilisierter Form;
    • – 30 bis 100% Glycole;
    • – 0,5 bis 8% Emulgator mit einem HLB-Wert von 2 bis 7;
    • – 1 bis 30% Wasser;
    • – 5 bis 60% lipophile Phase.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die dispergierte hydrophile Phase eine Wasseraktivität unter 0,85 auf.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf eine Zusammensetzung, die eine Dreifachemulsion vom Typ hydrophile Phase/lipophile Phase/hydrophile Phase ist, die eine äußere hydrophile Phase enthält und eine lipophile Phase, die mit einer inneren hydrophilen Phase eine inverse Emulsion gemäß der Erfindung (so genannte primäre inverse Emulsion im Rahmen der Dreifachemulsion) bildet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich vorteilhaft auf eine Dreifachemulsion vom Typ hydrophile Phase/lipophile Phase/hydrophile Phase, bei der die innere hydrophile Phase der Dreifachemulsion eine Wasseraktivität von höchstens 0,85 aufweist, insbesondere um die Stabilität des in der inneren hydrophilen Phase enthaltenen Wirkstoffes zu verbessern.
  • Der Wert der Wasseraktivität von 0,85 oder darunter wird nach einer speziellen Ausführungsform der Erfindung dadurch erzielt, dass eine wirksame Menge an Glycol eingebracht wird. Unter einer wirksamen Menge wird eine Polyolmenge verstanden, die ausreichend ist, um eine geringe Wasseraktivität, d. h. eine Wasseraktivität von höchstens 0,85.
  • Nach einer speziellen Ausführungsform der Erfindung macht die primäre inverse Emulsion 20 bis 35% und insbesondere etwa 25 Gew.-% der Dreifachemulsion aus.
  • Die Dreifachemulsion wird herkömmlich durch Herstellung einer primären Emulsion und Einbringen einer vorgegebenen Menge der primären Emulsion in eine äußere hydrophile Phase gebildet.
  • Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf eine Dreifachemulsion vom Typ hydrophile Phase/lipophile Phase/hydrophile Phase, die eine äußere hydrophile Phase und eine lipophile Phase aufweist, die mit einer inneren hydrophilen Phase eine inverse Emulsion (so genannte primäre inverse Emulsion im Rahmen der Dreifachemulsion) gemäß der Erfindung bildet, die eine gelierte äußere hydrophile Phase aufweist, enthaltend:
    • 1) mindestens ein emulgierendes Copolymer, das in einem überwiegenden Anteil aus einem monoolefinisch ungesättigten C3-6-Carbonsäuremonomer oder seinem Anhydrid und in einem geringeren Anteil aus einem Acrylsäurefettestermonomer besteht, und
    • 2) mindestens eine vernetzte Poly(acrylamidomethylpropansulfonsäure).
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die lipophile Phase der erfindungsgemäßen Dreifachemulsion mindestens ein Siliconöl und/oder einen Siliconemulgator.
  • Die in der erfindungsgemäßen Dreifachemulsion verwendbaren emulgierenden Copolymere werden hergestellt, indem eine monoolefinisch ungesättigte Carbonsäure oder ihr Anhydrid in einem überwie genden Anteil mit einer geringeren Menge eines Acrylsäureestermonomers mit Fettkette polymerisiert wird. Unter einer Fettkette ist eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
  • Der Mengenanteil des Carbonsäuremonomers oder seines Anhydrids liegt vorzugsweise im Bereich von 80 bis 98 Gew.-% und insbesondere 90 bis 98 Gew.-%, wohingegen das Acrylestermonomer in Mengenanteilen von 2 bis 20 Gew.-% und insbesondere 1 bis 10 Gew.-% enthalten ist, wobei die Mengenanteile, bezogen auf das Gewicht der beiden Monomere, berechnet sind.
  • Die erfindungsgemäßen emulgierenden Copolymere sind in der Patentanmeldung EP-A-0268164 beschrieben worden und werden nach den in dieser Druckschrift beschriebenen Herstellungsverfahren enthalten.
  • Besonders bevorzugte emulgierende Copolymere sind solche, die eine mit einem Brookfield-Viskosimeter in einer Wasserlösung von 2% bei 25°C gemessene Viskosität von 5000 cP (5 Pa·s) oder darunter und vorzugsweise in der Größenordnung von 3000 cP (3 Pa·s) aufweisen.
  • Es wird insbesondere ein Acrylat/C10-30-Alkylacrylat-Copolymer und besonders das unter dem Namen PEMULEN TR 1 von der Firma GOODRICH vertriebene Copolymer verwendet.
  • Das emulgierende Copolymer wird in der erfindungsgemäßen Dreifachemulsion in einer Konzentration von beispielsweise 0,05 bis 3%, vorzugsweise 0,1 bis 1% und besser 0,2 bis 0,6% des Gesamtgewichts der Emulsion verwendet.
  • Es hat sich interessanterweise herausgestellt, dass die Herstellung der erfindungsgemäßen einfachen inversen Emulsion im Vergleich mit den Herstellungsverfahren für andere bereits bekannte inverse Emulsionen nur wenig mechanische oder thermische Energie erfordert.
  • Die Erfindung bezieht sich daher auch auf die Art der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Die Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist nämlich abhängig von der Vorgehensweise. Die erfindungsgemäße Vorgehensweise setzt sich aus zwei kritischen Schritten zusammen:
    • – Das Voremulgieren: Das Glycol muss langsam eingebracht werden, so dass sich kleine Kügelchen bilden und der Anstieg der Rührgeschwindigkeit muss daran angepasst sein.
    • – Das eigentliche Emulgieren: Die wässrige Phase muss sehr langsam und unter Rühren mit einem Rayneri-Rührer bei 1000 Upm zugegeben werden.
  • Das Rühren am Ende muss sehr streng eingehalten werden und 30 min dauern, um reproduzierbar zu sein.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält die folgenden Schritte:
    • a) Herstellen der Fettphase A durch: – Abwiegen der Bestandteile der Fettphase, – Erwärmen auf 55°C, – Homogenisieren;
    • b) Herstellen der Glycolphase oder Wasser/Glycolphase B unter Einarbeiten des Clobetasol-17-propionats durch: – Einwiegen des (oder der) Glycols (Glycole) und des Clobetasol-17-propionats, – Rühren mit dem Magnetrührer bis zur Lösung des Corticoids, – Erwärmen auf 55°C;
    • c) Voremulgieren der oben hergestellten beiden Phasen durch: – langsames Einbringen der Glycolphase B in die Fettphase A, – Erhöhen der Rührgeschwindigkeit während der Zugabe des Propylenglycols von einer Anfangsgeschwindigkeit von 350 Upm bis zu einer Geschwindigkeit von 1 000 Upm, der Endgeschwindigkeit, die für die restliche Formulierung konstant ist, – Abkühlen der erhaltenen Voremulsion bis auf Umgebungstemperatur;
    • d) Herstellen der Phase C, die die Viskositätsstabilisatoren enthält, durch: – Solubilisieren des Elektrolyten bei RT in Wasser unter Rühren, – Zugabe des (der) Viskositätsstabilisators (Viskositätsstabilisatoren), – Dispergieren des (der) Viskositätsstabilisators (Viskositätsstabilisatoren) in Wasser unter Rühren mit einem Magnetrührer;
    • e) Zugabe der Phase D, die das Calcitriol enthält, durch: – Herstellen einer Mutterlösung von Calcitriol in dem zugehörigen Lösungsmittel, – Zugeben eines Antioxidationsmittels, – Rühren bis zur Solubilisierung des Wirkstoffes;
    • f) Mischen der Phase C und der erforderlichen Menge der Phase D; Unter der erforderlichen Menge ist die Menge der Mutterlösung zu verstehen, mit der die gewünschte Wirkstoffmenge in der fertigen Zusammensetzung erhalten wird;
    • g) Emulgieren des in Schritt f) erhaltenen Gemisches mit der Voremulsion des Schrittes c) durch sehr langsames Einbringen der wässrigen Phase C + D in die in Schritt c) erhaltene Voremulsion unter Rühren mit einem Rayneri-Rührer bei 1 000 Upm.
  • Nach beendetem Emulgieren wird weitere 30 min gerührt.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der neuen inversen Emulsion, wie sie oben beschrieben ist, in der Kosmetik und Dermatologie.
  • Aufgrund der Aktivität der in der Zusammensetzung verwendeten Verbindungen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung der folgenden Erkrankungen eingesetzt werden:
    • 1) zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Differenzierung oder Proliferation von Keratinocyten oder Sebocyten in Zusammenhang stehen, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorphen Akneformen, Acne Rosacea, nodulocystischen Aknen, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis;
    • 2) zur Behandlung von Keratinisierungsstörungen, insbesondere Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leukoplakiformen Zuständen, Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal);
    • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, die mit einer Keratinisierungsstörung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente zusammenhängen, insbesondere alle Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und auch Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut, wie Ekzemen, oder Atopie der Atemwege oder Gingivahypertrophie;
    • 4) zur Behandlung bestimmter entzündlicher Hauterkrankungen, die keine Keratinisierungsstörungen aufweisen, wie atopischen Ekzemen und Kontaktallergien;
    • 5) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, Proliferationen, die durch UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
    • 6) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, wie bullösen Dermatosen und Erkrankungen des Collagens;
    • 7) zur Behandlung oder Vorbeugung der Anzeichen der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder zur Verminderung von Pigmentierungen und aktinischen Keratosen, oder allen Hauterkrankungen, die mit einer chronologischen oder aktinischen Alterung zusammenhängen;
    • 8) zur Vorbeugung oder Behandlung von Wundheilungsstörungen oder zur Vorbeugung oder Behebung von Streifen;
    • 9) zur Bekämpfung von Störungen der Talgdrüsenfunktion, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder Seborrhoe simplex oder auch seborrhoischen Ekzemen;
    • 10) zur Behandlung bestimmter ophthalmologischer Erkrankungen, insbesondere von Corneopathien;
    • 11) zur Behandlung oder Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen von Hautkrebs oder Krebsformen, bei denen Vitamin D-Rezeptoren vorliegen oder bei denen Vitamin D-Rezeptoren induziert werden können, wie beispielsweise, jedoch nicht einschränkend, Brustkrebs, Leukämie, myelodysplastische Syndrome und Lymphome, Karzinome der Zellen des Mapighie-Epithels und gastrointestinalen Karzinomen, Melanomen und Osteosarkom;
    • 12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis oder rheumatoider Polyarthritis;
    • 13) zur Behandlung aller Erkrankungen viraler Herkunft auf dem Niveau der Haut oder in generalisierter Form;
    • 14) zur Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie unterschiedlicher Herkunft, insbesondere durch Chemotherapie oder UV-Strahlung verursachter Alopezie;
    • 15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
    • 16) zur Behandlung von Immunerkrankungen, wie Autoimmunkrankheiten (wie beispielsweise, jedoch nicht einschränkend, Diabetes vom Typ 1, Multiple Sklerose, Lupus und Erkrankungen vom Lupus-Typ, Asthma, Glomerulonephritis, etc.), selektiven Funktionsstörungen des Immunsystems (beispielsweise AIDS) und für die Vorbeugung der Immunabstoßung, wie Transplantatabstoßung (beispielsweise Niere, Herz, Knochenmark, Leber, pankreatische Inseln oder die gesamte Bauchspeicheldrüse, Haut, etc.) und zur Vorbeugung der Host-versus-Graft-Reaktion;
    • 17) zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen, die mit Vitamin D-Analoga behandelt werden können, wie beispielsweise solchen, die vorteilhaft die Hormonsekretion verändern, wie beispielsweise die Erhöhung der Insulinabgabe oder selektive Suppression der Sekretion des Nebenschilddrüsenhormons, beispielsweise chronische renale Insuffizienz und sekundärer Hyperparathyroidismus);
    • 18) für die Behandlung von Erkrankungen, die durch ein anormales Management des intrazellulären Calciums charakterisiert sind; und
    • 19) für die Behandlung und/oder Prävention von Vitamin D-Mangel und weiteren Erkrankungen der Homöostase von Mineralstoffen im Plasma und in den Knochen, wie Rachitis, Osteomalazie, Osteoporose, insbesondere bei Frauen in den Wechseljahren, renale Osteodystrophie, Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die pharmazeutischen Präparate und Arzneimittel, die ausgehend von den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gebildet werden.
  • Die Erfindung bezieht sich daher insbesondere auf die Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie oben definiert wurde, für die Her stellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1: Stabilität von Calcitriol in unterschiedlichen Trägern
  • Die Daten zur Stabilität von Calcitriol wurden in verschiedenen Trägern ermittelt.
  • a) Stabilität von Calcitriol in Ethanol
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in q. s. p. 100% Ethanol absolut in Gegenwart von 0,02% BHT.
  • Quantitative Bestimmung mit HPLC gegen eine Referenzsubstanz.
  • Es wird angenommen, dass die Zusammensetzung am Anfang (T0) 100% Calcitriol enthält. Gemessene Konzentration an Calcitriol in % in Bezug auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T1 Woche T2 Wochen T3 Wochen T4 Wochen
    –18°C 100,9% 100,5% 99,5% 99,5%
    +4°C 97,7% 98,6% 98,1% 97,7%
    +30°C / 93,4% / 93,0%
  • b) Stabilität von Calcitriol in Miglyol 812 (Caprylic/Capric Triglycerides)
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in q. s. p. 100% Miglyol 812 in Gegenwart von 0,4% BHT.
  • Quantitative Bestimmung mit HPLC gegen eine Referenzsubstanz.
  • Es wird angenommen, dass die Zusammensetzung am Anfang (T0) 100% Calcitriol enthält. Gemessene Konzentration an Calcitriol in % in Bezug auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T2 Wochen T4 Wochen
    +4°C 98,3% 105,2%
    RT 95,1% 98,0%
    +40°C 91% 93,8%
  • Die Ergebnisse zeigen eine hohe Stabilität des Calcitriols in Miglyol 812.
  • c) Stabilität von Calcitriol in Cetiol SN (Cetearylisononanoat)
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in q. s. p. 100% Cetiol SN (Cetearylisononanoat) in Gegenwart von 0,4% BHT.
  • Quantitative Ermittlung durch HPLC gegen eine Referenzsubstanz.
  • Es wird angenommen, dass die Zusammensetzung am Anfang (T0) 100% Calcitriol enthält. Gemessene Konzentration an Calcitriol in % in Bezug auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T2 Wochen T4 Wochen
    +4°C 98,6% 98,1%
    RT 98,7% 98,4%
    +40°C 99,0% 93,9%
  • Die Ergebnisse zeigen eine hohe Stabilität des Calcitriols in Cetiol SN.
  • Beispiel 2: Stabilisierung der Viskosität
  • Die folgende Tabelle zeigt, dass durch die Zugabe der aufgelisteten Zusätze die Viskosität zeitlich stabilisiert werden kann. Es werden hier 3 Beispiele für Formulierungen angegeben, die zeitlich verfolgt wurden:
    Chemische Bezeichnung Referenzformulierung Formulierung 1 Formulierung 2 Formulierung 3
    Ölphase (Ölgemisch) 16 16 16 16
    Propylenglycol QS 100% QS 100% QS 100% QS 100%
    gereinigtes Wasser 14 14 14 14
    Magnesiumsulfat-Heptahydrat 1 1 1 1
    Butylhydroxytoluol 0,1 0,1 0,1 0,1
    Ethanol 95–96% 5 5 5 5
    Laurylmethiconcopolyol 3 3 3
    Ceteareth-20 1
    Cyclopentasiloxan & PEG/PPG-19/19 Dimethicon 4,5
    Siliconelastomer und Decamethylcyclopentasiloxan 5
    PEG-150 Decylalkohol/SMDI-Copolymer 1
    Polyglycerylmethacrylat und Propylenglycol 5
  • Die Werte für die Fließschwelle sind in der folgenden Tabelle angegeben:
    Temperatur Messzeit Referenzformulierung Formulierung Nr. 1 Formulierung Nr. 2 Formulierung Nr. 3
    RT 24 h 1 Monat 2 Monate 3 Monate 78 81 69 50 58 47 / 60 38 / 43 39 52 49 49 NC
    Schlussfolgerung Abfallen der Viskosität stabil stabil stabil
  • Die Fließschwelle der Referenzformulierung sinkt im Laufe der Zeit, wohingegen die Formulierungen, die Stabilisatoren enthalten, perfekt langzeitstabil sind.
  • Die Zusätze wirken durch Assoziation, indem sie ein für die Emulsion stabilisierend wirkendes Netz bilden.
  • Beispiel 3: Vorgehensweise bei der Messung der Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
  • Die physikalische Stabilität der Formulierungen wird durch makroskopische und mikroskopische Beobachtung der Formulierung bei Raumtemperatur (RT), 4°C und 40°C, nach 15 Tagen, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten gemessen.
  • Bei RT ermöglicht die makroskopische Beobachtung, dass die physikalische Integrität der Produkte garantiert werden kann, und durch mikroskopische Beobachtung kann verifiziert werden, dass keine Rekristallisation des solubilisierten Wirkstoffes auftritt.
  • Bei 4°C kann durch mikroskopische Beobachtung verifiziert werden, dass es keine Rekristallisation der solubilisierten Wirkstoffe gibt. Bei 40°C zeigt die makroskopische Beobachtung die Integrität des Endprodukts, durch die mikroskopische Beobachtung kann die Stabilität der Öltröpfchen verifiziert werden.
  • Die Charakterisierung des Endprodukts wird durch eine Messung der Fließschwelle vervollständigt. Es wird ein Rheometer HAAKE vom Typ VT550 mit einem mobilen Messteil SVDIN verwendet. Die Rheogramme werden bei 25°C und einer Schergeschwindigkeit von 4 s–1 (γ) realisiert, wobei die Scherbelastung gemessen wird. Unter der Fließschwelle (τ0, ausgedrückt in Pascal) wird die Kraft verstanden, die erforderlich ist (minimale Scherbeanspruchung), um die Kohäsionskräfte vom Van der Waals-Typ zu überwinden und ein Fließen hervorzurufen. Die Fließschwelle wird mit dem bei einer Schergeschwindigkeit von 4 s–1 bestimmten Wert gleichgesetzt.
  • Die Messungen werden bei T0, nach 15 Tagen, 1, 2 und 3 Monaten durchgeführt.
  • Die folgenden Beispiele sind Beispiele für erfindungsgemäße Zusammensetzungen und die entsprechenden Stabilitätsmessungen. Beispiel 4: Zusammensetzung
    Rohstoffe Mengenanteile in Gewichts-%, auf das Gewicht bezogen
    Cyclopentasiloxan und PEG/PPG-19/19 Dimethicone 4,5
    Cyclomethicone 5 6
    flüssiges Paraffin 3
    Cetostearylisononanoat 7
    CYCLOMETHICONE 5/DIMETHICONE CROSSPOLYMER 5
    Clobetasolpropionat 0,001
    Propylenglycol q. s. p. 100
    gereinigtes Wasser 14
    Magnesiumsulfat-Heptahydrat 3
    Butylhydroxytoluol 0,04
    Calcitriol 0,0003
    Ethanol 95% 5
    Beispiel 5: Zusammensetzung
    Rohstoffe Mengenanteile in Gewichts-%, auf das Gewicht bezogen
    Laurylmethiconcopolyol 3
    Cyclomethicone 5 6
    flüssiges Paraffin 3
    Cetostearylisononanoat 7
    Clobetasolpropionat 0,05
    Propylenglycol q. s. p. 100
    Ethylen/Propylen/Butylene/Styrol-Copolymer in Isohexadecan 5
    gereinigtes Wasser 14
    Magnesiumsulfat-Heptahydrat 3
    Butylhydroxytoluol 0,04
    Calcitriol 0,0009
    Ethanol 95% 5
    Beispiel 6: Zusammensetzung
    Rohstoffe Mengenanteile in Gewichts-%, auf das Gewicht bezogen
    Laurylmethiconcopolyol 3
    Cyclomethicone 5 6
    flüssiges Paraffin 3
    Cetostearylisononanoat 7
    Clobetasolpropionat 0,025
    Propylenglycol q. s. p. 100
    Polyglycerylmethacrylat und Propylenglycol 5
    gereinigtes Wasser 14
    Sorbitol 8
    Magnesiumsulfat-Heptahydrat 3
    Butylhydroxytoluol 0,04
    Calcitriol 0,0003
    Ethanol 95% 5
    Messungen der Stabilität der Zusammensetzung gemäß Vorgehensweise des Beispiels 3
    SPEZIFIKATIONEN EI T0
    τ 0 152 makroskopisches Aussehen Aussehen wie ein durchscheinendes, festes und glänzendes Gel
    Zentrifugieren 3000 Upm RAS mikroskopisches Aussehen sehr feine und homogene Emulsion
    10000 Upm RAS
    T 15 T
    RT makroskopisch entsprechend
    makroskopisch entsprechend
    τ0 176
    Zentifug 3000 RAS
    10000 RAS
    4°C makroskopisch entsprechend
    makroskopisch entsprechend
    40°C makroskopisch entsprechend
    makroskopisch
    τ0
    Beispiel 7: Zusammensetzung
    Rohstoffe Mengenanteile in Gewichts-%, auf das Gewicht bezogen
    Laurylmethiconcopolyol 3
    Cyclomethicone 5 6
    flüssiges Paraffin 3
    Cetostearylisononanoat 7
    Clobetasolpropionat 0,025
    Propylenglycol q. s. p. 100
    Polyglycerylmethacrylat und Propylenglycol 5
    gereinigtes Wasser 14
    Glycerol 8
    Magnesiumsulfat-Heptahydrat 3
    Butylhydroxytoluol 0,04
    Calcitriol 0,0003
    Ethanol 95% 5
    Beispiel 8
    Rohstoffe Mengenanteile in Gewichts-%, auf das Gewicht bezogen
    Laurylmethiconcopolyol 3
    Cyclomethicone 5 6
    flüssiges Paraffin 3
    Cetostearylisononanoat 7
    Clobetasolpropionat 0,025
    Propylenglycol q. s. p. 100
    Polyglycerylmethacrylat und Propylenglycol 5
    gereinigtes Wasser 14
    PEG-150/Decylalkohol 1
    Magnesiumsulfat-Heptahydrat 3
    Butylhydroxytoluol 0,04
    Calcitriol 0,0003
    Ethanol 95% 5
    SPEZIFIKATIONEN BEI T0
    Tau 0 85 makroskopisches Aussehen Aussehen wie ein durchscheinendes, glänzendes Gel.
    Zentrifugieren 3000 Upm RAS Sehr feine und homogene Emulsion Sehr feine Emulsion, keine Kristalle.
    10000 Upm RAS
    Beispiel 9:
    Rohstoffe Mengenanteile in Gewichts-%, auf das Gewicht bezogen
    Laurylmethiconcopolyol 3
    Cyclomethicone 5 5,5
    flüssiges Paraffin 3
    Butylhydroxytoluol 0,04
    Calcitriol 0,0003
    Caprylic/Capric Triglyceride 7,5
    Clobetasolpropionat 0,025
    Propylenglycol q. s. p. 100
    Polyglycerylmethacrylat und Propylenglycol 5
    gereinigtes Wasser 14
    PEG-150/Decylalkohol 1
    Magnesiumsulfat-Heptahydrat 3
    Ethanol 95% 5
    SPEZIFIKATIONEN BEI T0
    Tau 0 82 makroskopisches Aussehen Aussehen wie ein durchscheinendes, glänzendes Gel.
    Zentrifugieren 3000 Upm RAS Sehr feine und homogene Emulsion Feine Emulsion, keine Kristalle
    10000 Upm RAS
  • Beispiel 10: Untersuchung der Freisetzung/Penetration von Clobetaso1-17-propionat in vitro an menschlicher Haut, wobei das Clobetasolpropionat in 3 unterschiedlichen Formulierungen enthalten ist, davon einer erfindungsgemäßen
  • Das Ziel besteht darin, die Hautpenetration des Wirkstoffes, der in unterschiedlichen Formulierungen enthalten ist, in vitro an menschlicher Haut nach 16 Stunden Anwendung zu quantifizieren.
  • Getestete Formulierungen:
    • – emolliente Creme Temovate® mit 0,05% (w/w) Clobetasol-17-propionat
    • – Creme Temovate® mit 0,05% (w/w) Clobetasol-17-propionat
    • – Zusammensetzung des Beispiels 5:
  • Rohstoffe Mengenanteile in Gewichts-%, auf das Gewicht bezogen
    Laurylmethiconcopolyol 3
    Cyclomethicone 5 6
    flüssiges Paraffin 3
    Cetostearylisononanoat 7
    Clobetasolpropionat 0,05
    Propylenglycol q. s. p. 100
    Ethylen/Propylen/Butylen/Styrol-Copolymer in Isohexadecan 5
    gereinigtes Wasser 14
    Magnesiumsulfat-Heptahydrat 3
    Butylhydroxytoluol 0,04
    Calcitriol 0,0009
    Ethanol 95% 5
  • Die emolliente Creme Temovate® ist von der Firma GLAXO SMITHKLINE im Handel erhältlich.
  • Experimentelle Bedingungen: Die Absorption durch die Haut hindurch wird mit Hilfe von Diffusionszellen ermittelt, die aus 2 durch menschliche Haut getrennten Kompartimenten bestehen. Die Formulierungen werden ohne Okklusion während einer Anwendungszeit von 16 Stunden aufgebracht. Die Formulierungen werden in einer Menge von 10 mg Formulierung pro cm2 (d. h. 10 Mikrogramm Clobetasol-17-propionat) aufgebracht. Während der Dauer der Untersuchung ist die Dermis in Kontakt mit einer Rezeptorflüssigkeit, die in Abhängigkeit von der Zeit nicht erneuert wird (statischer Modus). Die Experimente werden an 3 Hautproben durchgeführt, die von 3 unterschiedlichen Spendern stammen. Nach dem Auftragen wird die überschüssige Oberfläche entnommen und die Verteilung des Clobetasol-17-propionats in den unterschiedlichen Kompartimenten der Haut und in der Rezeptorflüssigkeit wird ermittelt. Die Konzentration von Clobetasol-17-propionat wird unter Anwendung einer herkömmlichen HPLC/MS/MS-Methode, die dem Fachmann bekannt ist, quantifiziert (LQ: 1 ng·m1–1).
  • Die Ergebnisse sind in % der aufgebrachten Dosis (Mittelwert +/– Standardabweichung) ausgedrückt und in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
    Formulierung Gesamte penetrierte Menge
    emolliente Creme Temovate Mittelwert SEM 5,00 1,34
    Creme Temovate Mittelwert SEM 8,43 0,79
    Zusammensetzung Beispiel 5 Mittelwert SEM 12,15 1,29
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Menge an Clobetasol, die aus der Zusammensetzung gemäß der Erfindung penetriert ist, größer ist bei den Cremes Temovate.

Claims (36)

  1. Zusammensetzung, die als pharmazeutische Wirkstoffe Calcitriol und Clobetasol-17-propionat enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine inverse Emulsion ist, die eine dispergierte hydrophile Glycolphase oder Wasser/Glycolphase, eine kontinuierliche lipophile Phase und einen Emulgator mit einem HLB-Wert von 2 bis 7 enthält.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem physiologisch akzeptablen Medium enthält: a) Calcitriol in solubilisierter Form; b) Clobetasol-17-propionat in solubilisierter Form; c) mindestens ein Glycol; d) einen Emulgator mit einem HLB-Wert von 2 bis 7; e) eine geringe Menge an Wasser; f) eine lipophile Phase.
  3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,00001 bis 0,1 Gew.-% Calcitriol, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,0001 bis 0,001 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,0002 bis 0,0005 Gew.-% enthält.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,0003 Gew.-% Calcitriol, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,0001 bis 0,1 Gew.-% Clobetasol-17- propionat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und vorzugsweise 0,001 bis 0,05 Gew.-% enthält.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,025 bis 0,05 Gew.-% Clobetasol-17-propionat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Calcitriol in einem Alkohol solubilisiert ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Calcitriol in Ethanol solubilisiert ist.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Calcitriol in einem Öl solubilisiert ist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Calcitriol in dem Capryl/Caprinsäure-Triglycerid solubilisiert ist.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Clobetasol-17-propionat in der inneren Glycolphase oder Wasser/Glycolphase solubilisiert ist.
  12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Glycol unter Propylenglycol, Hexylenglycol, Dipropylenglycol und PEG 400 ausgewählt ist.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Volumenanteil des Glycols, bezogen auf das Gesamtvolumen der dispergierten Phase, im Bereich von 10 bis 100% liegt.
  14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis der Glycole, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, im Bereich von 20 bis 90% und vorzugsweise 30 bis 60% liegt.
  15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Ölphase ein Mineralöl, ein Triglycerid, einen Ester oder ein Siliconöl oder deren Gemische enthält.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Mineralöl um Paraffinöl handelt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Triglycerid das Capryl/Caprinsäure-Triglycerid ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester das Cetearylisononanoat ist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Siliconöl ein Cyclomethicon ist.
  20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Ölphase, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, im Bereich von 5 bis 60 Gew.-% liegt.
  21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Ölphase, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, im Bereich von 10 bis 25 Gew.-% liegt.
  22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator mit einem HLB-Wert von 2 bis 7 ein siliconierter Emulgator ist.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator unter Laurylmethiconcopolyol, Cetyldimethiconcopolyol, einem Gemisch aus Dimethiconcopolyol und Cyclomethicon oder einem Gemisch aus Cetyldimethiconcopolyol und Polyglyceryl-4 Isostearate und Hexyllaurat oder Cyclopentasiloxan und PEG/PPG-19/19 Dimethicon ausgewählt ist.
  24. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Emulgator um Cyclopentasiloxan und PEG/PPG-19/19 Dimethicon oder Laurylmethiconcopolyol handelt.
  25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch einen oder mehrere Viskositätsstabilisatoren enthält.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskositätsstabilisatoren unter dem PEG-150-decylalkohol/SMDI-Copolymer, Glycerylpolymethacrylat und Propylenglycol, der Kombination Ethylen/Propylen/Butylen/Styrol-Copolymer in Isododecan, der Kombination Ethylen/Propylen/Butylen/Styrol-Copolymer in Isohexadecan, Dimethiconolbehenat, Siliconelastomer und Decamethylcyclopentasiloxan ausgewählt ist.
  27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch einen Elektrolyten enthält.
  28. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch ein Antioxidationsmittel enthält.
  29. Zusammensetzung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidationsmittel unter DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxytoluol ausgewählt ist.
  30. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasseraktivität der dispergierten hydrophilen Phase unter 0,85 liegt.
  31. Kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung für die topische Anwendung auf die Haut, die Hautanhangsgebilde und/oder die Schleimhäute in Form einer inversen Emulsion, die eine dispergierte hydrophile Glycolphase oder Wasser/Glycolphase und eine kontinuierliche lipophile Phase enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem physiologisch akzeptablen Medium ausgedrückt in Gewichtsprozent enthält: a) 0,0001 bis 1 Gew.-% Calcitriol in solubilisierter Form; b) 0,001 bis 0,1 Gew.-% Clobetasol-17-propionat in solubilisierter Form; c) 30 bis 100% Glycole; d) 0,5 bis 8% Emulgator mit einem HLB-Wert von 2 bis 7; e) 1 bis 30% Wasser; f) 5 bis 60% lipophile Phase.
  32. Zusammensetzung, bei der es sich um eine Dreifachemulsion vom Typ hydrophile Phase/lipophile Phase/hydrophile Phase handelt, die eine äußere hydrophile Phase und eine lipophile Phase aufweist, die mit einer internen hydrophilen Phase eine inverse Emulsion bildet, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der inversen Emulsion um eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 handelt.
  33. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: a) Herstellen der Fettphase A durch: – Abwiegen der Bestandteile der Fettphase, – Erwärmen auf 55°C, – Homogenisieren; b) Herstellen der Glycolphase oder Wasser/Glycolphase B unter Einarbeiten des Clobetasol-17-propionats durch: – Einwiegen des (oder der) Glycols (Glycole) und des Clobetasol-17-propionats, – Rühren mit dem Magnetrührer bis zur Lösung des Corticoids, – Erwärmen auf 55°C; c) Voremulgieren der oben hergestellten beiden Phasen durch: – langsames Einbringen der Glycolphase B in die Fettphase A, – Erhöhen der Rührgeschwindigkeit während der Zugabe des Propylenglycols von einer Anfangsgeschwindigkeit von 350 UPM bis zu einer Geschwindigkeit von 1 000 UPM, der Endgeschwindigkeit, die für die restliche Formulierung konstant ist, – Abkühlen der erhaltenen Voremulsion bis auf Umgebungstemperatur; d) Herstellen der Phase C, die die Viskositätsstabilisatoren enthält, durch: – Solubilisieren des Elektrolyten bei RT in Wasser unter Rühren, – Zugabe des (der) Viskositätsstabilisators (Viskositätsstabilisatoren), – Dispergieren des (der) Viskositätsstabilisators (Viskositätsstabilisatoren) in Wasser unter Rühren mit einem Magnetrührer; e) Zugabe der Phase D, die das Calcitriol enthält, durch: – Herstellen einer Mutterlösung von Calcitriol in dem zugehörigen Lösungsmittel, – Zugeben eines Antioxidationsmittels, – Rühren bis zur Solubilisierung des Wirkstoffes; f) Mischen der Phase C und der erforderlichen Menge der Phase D; g) Emulgieren des in Schritt f) erhaltenen Gemisches mit der Voremulsion des Schrittes c) durch sehr langsames Einbringen der wässrigen Phase C + D in die in Schritt c) erhaltene Voremulsion unter Rühren mit einem Rayneri-Rührer bei 1 000 UPM.
  34. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 als Arzneimittel.
  35. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Vorbeugung oder Behandlung vorgesehen ist von: – dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Differenzierung oder Proliferation von Keratinocyten oder Sebocyten zusammenhängen; – Verhornungsstörungen; – dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente zusammenhängen; – entzündlichen Hauterkrankungen, bei denen keine Verhornungsstörung vorliegt; – Proliferationen der Dermis oder Epidermis; – dermatologischen Erkrankungen, wie bullöse Dermatosen und Erkrankungen des Collagens; – Anzeichen der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder um Pigmentierungen und aktinische Keratosen zu vermindern, oder allen Hauterkrankungen, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen; – Störungen der Wundheilung und Dehnungsstreifen; – Störungen der Talgdrüsenfunktion, wie Akne-Hyperseborrhoe oder Seborrhoe simplex oder seborrhoischen Ekzemen; – dermatologischen Erkrankungen mit immunologischer Komponente.
  36. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 35 für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Vorbeugung und Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.
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