ES2296218T3 - Composicion de tipo emulsion inversa que contiene calcitriol y 17-propionato de clobetasol, y su utilizacion en cosmetica y en dermatologia. - Google Patents

Composicion de tipo emulsion inversa que contiene calcitriol y 17-propionato de clobetasol, y su utilizacion en cosmetica y en dermatologia. Download PDF

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Abstract

Composición que contiene, como principios activos farmacéuticos, calcitriol y 17-propionato de clobetasol, caracterizada por ser la composición una emulsión inversa que contiene una fase hidrófila glicólica o hidroglicólica, una fase continua lipófila y un emulsor de HLB comprendido entre 2 y 7.

Description

Composición de tipo emulsión inversa que contiene calcitriol y 17-propionato de clobetasol, y su utilización en cosmética y en dermatología.
La invención se relaciona con una nueva composición de tipo emulsión inversa que contiene dos principios activos solubilizados, el calcitriol y el 17-propionato de clobetasol, y con sus utilizaciones en cosmética y en dermatología, así como con su procedimiento de preparación.
La piel humana está constituida por dos compartimentos, a saber, un compartimento profundo, la dermis, y un compartimento superficial, la epidermis.
La dermis proporciona a la epidermis un soporte sólido. Es igualmente su elemento nutritivo. Está principalmente constituida por fibroblastos y por una matriz extracelular compuesta a su vez principalmente por colágeno, elastina y una substancia, llamada substancia fundamental. Se encuentran en ella leucocitos, células cebadas o también macrófagos tisulares. Contiene igualmente vasos sanguíneos y fibras nerviosas.
La epidermis está en contacto con el ambiente exterior. Su función consiste en proteger al organismo de la deshidratación y de las agresiones exteriores, ya sean químicas, mecánicas, físicas o infecciosas.
La epidermis humana natural está compuesta principalmente por tres tipos de células, que son los queratinocitos, muy mayoritarios, los melanocitos y las células de Langerhans. Cada uno de estos tipos celulares contribuye por sus funciones propias al papel esencial que desempeña la piel en el organismo.
Las células que constituyen la epidermis están delimitadas por un dominio lipídico. Los lípidos epidérmicos son sintetizados principalmente en la epidermis viva. Están esencialmente constituidos por fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol, ácidos grasos libres, triglicéridos, ésteres del colesterol y alcanos. En el curso de la diferenciación celular, los fosfolípidos, cuyo papel consiste en elaborar la estructura fluida de las membranas celulares de las capas vivas de la epidermis, son poco a poco reemplazados por una mezcla compuesta en su mayor parte por ácidos grasos, colesterol y esfingolípidos, constituyentes esenciales de la capa córnea de la epidermis (estrato córneo).
Los lípidos del cemento intercorneocitario de la piel, y especialmente las ceramidas, se organizan en bicapas lamelares o laminillas y participan en la cohesión del estrato córneo con vistas a mantener la integridad de la barrera y su papel protector, especialmente antipenetración y antiirritación.
Numerosos principios activos presentan la dificultad de ser muy poco solubles en los solventes cosméticos o farmacéuticos habitualmente utilizados, especialmente el agua, y sensibles a un ambiente acuoso. Esta sensibilidad al agua puede conducir a una inestabilidad química del principio activo y/o a una cristalización del principio activo inicialmente solubilizado. Esta sensibilidad al agua limita, pues, su formulación en composiciones cosméticas o dermatológicas aplicadas por vía tópica u oral.
Los fenómenos de degradación química y/o de cristalización del principio activo en presencia de agua tienen como consecuencia una pérdida de eficacia y una incertidumbre en cuanto a la dosis de principio activo empleada en el momento de su utilización, lo que va contra el objetivo buscado. Además, esta degradación del principio activo y/o su cristalización pueden modificar la estabilidad global de las composiciones, así como su aspecto.
La forma galénica más habitualmente utilizada hoy en día en dermatología es la emulsión de aceite en agua, en la cual el principio activo está preferiblemente solubilizado en la fase lipófila. Pero esta solución sigue siendo poco satisfactoria, puesto que puede dar lugar a productos poco agradables de utilizar, debido a su tacto pegajoso y graso, e inestables físicamente.
Otra posibilidad es solubilizar el principio activo en la fase hidrófila externa de la emulsión, en el límite de su solubilidad en los medios acuosos o hidroglicólicos. Pero esta solución no permite resolver los problemas de estabilidad química encontrados, ya que la actividad en agua de la emulsión sigue siendo muy elevada.
La substitución total o parcial de la fase acuosa por uno o varios glicoles conduciría a formulaciones cosméticamente poco aceptables. El experto en la técnica sabe, en efecto, que, más allá de un 20% de glicol en la fase externa, la formulación es cosméticamente poco aceptable por su tacto pegajoso y su estabilidad física no estaría garantizada.
La elaboración de una emulsión inversa (por emulsión inversa, se entiende una emulsión de tipo: fase hidrófila dispersa en fase lipófila) como alternativa no era evidente para el experto en la técnica teniendo en cuenta las dificultades conocidas de formular principios activos que presentan problemas de inestabilidad química y/o de cristalización en agua. Además, la solicitante describió en las solicitudes de patente WO 03/011243 y FR 2.850.575 formulaciones de glicol en silicona cuya viscosidad se ha revelado a veces como poco estable. En efecto, el umbral de fluidez de la formulación pude decrecer en función del tiempo y de la temperatura, como la mayoría de las emulsiones de fase continua oleosa. El experto en la técnica no estaba, pues, incitado a utilizar este tipo de composición para resolver el problema presente de formulación de los dos principios activos.
La utilización de agentes solubilizantes hidrófilos, como el propilenglicol, tampoco era natural para el experto en la técnica teniendo en cuenta que las altas concentraciones necesarias no eran favorables para una buena estabilidad física de la fórmula y para un tacto cosmético aceptable.
La obtención de una buena tolerancia con solubilizantes como el propilenglicol tampoco era evidente, ya que ha mostrado en el hombre fenómenos de intolerancia cutánea, por ejemplo en el hombre sano (Motoyoshi y col. Cosmet and toiletries, 99, 83-89, 1984).
Sin embargo, es importante para la composición según la presente invención incorporar una alta proporción de glicol para favorecer la acción del corticoide y conducir así a una buena vasoconstricción.
Además, la asociación de principios activos no es utilizada de una manera clásica en el tratamiento de las afecciones dermatológicas. Las dificultades principalmente encontradas por el experto en la técnica en la asociación de dos principios activos son los problemas de inestabilidad química y las interacciones que pueden presentar los principios activos cuando están presentes en el seno de la misma formulación.
La patente WO 00/64450 describió la asociación calcitriol-corticosteroide, y especialmente el 17-propionato de clobetasol, en el tratamiento de la psoriasis y de la dermatitis seborreica. Esta patente propone composiciones farmacéuticas en forma de emulsión de tipo aceite en agua y agua en aceite. Sin embargo, no se describió ningún ejemplo en esta patente que asociara los dos principios activos. Así mismo, la patente W02004/069134 describe emulsiones de tipo inverso que contienen especialmente calcitriol, pero sin 17-propionato de clobetasol.
Pocos tratamientos existen, pues, que asocien el calcitriol y un corticoide. En efecto, la vitamina D y sus derivados son inestables en los medios acuosos y sensibles a los pH ácidos, mientras que los corticoides y más particularmente el propionato de clobetasol, son por su parte sensibles a los medios básicos. No era, pues, evidente para el experto en la técnica asociar y estabilizar en el seno de una misma composición un principio activo de tipo vitamina D y un corticosteroide.
El calcitriol es un análogo de la vitamina D utilizado para regular la proporción de calcio en el organismo. Su utilización en el tratamiento de enfermedades dermatológicas fue especialmente descrito en la patente EE.UU. 4.610.978 para el tratamiento de la psoriasis. Esta patente sugiere composiciones que contienen calcitriol y que pueden además contener una cantidad de un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide; sin embargo, no se describe ningún modo de realización concreto de asociación de calcitriol y de corticosteroide ni si estudia en términos de eficacia.
La solicitante describió en la solicitud FR 2.848.454 que la asociación del calcitriol con un corticosteroide permite obtener un efecto sinérgico en el tratamiento de ciertas afecciones dermatológicas, tales como la psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto y la dermatitis seborreica, sin no obstante proponer composiciones farmacéuticas estables que asocien los dos principios activos.
Además, en el campo de la dermatología y de la formulación de composiciones farmacéuticas, el experto en la técnica está llevado a buscar composiciones que no sólo deben ser estables física y químicamente, sino que también deben permitir liberar el principio activo y favorecer su penetración a través de las capas cutáneas con el fin de mejorar su eficacia.
Existía, pues, necesidad de una composición que permitiera responder a uno o más de los aspectos siguientes: formular dos principios activos en el seno de una misma composición, disponer de una buena estabilidad de la fórmula al frío y al calor, en particular en cuanto al mantenimiento del tamaño de los glóbulos y a la ausencia de desfase, y especialmente de una buena estabilidad de la viscosidad en función del tiempo, tener una buena resistencia de los principios activos frente a los fenómenos de oxidación, permitir una buena estabilidad química de los principios activos y una buena disponibilidad de éstos para la piel y presentar una buena tolerancia cutánea. Es además útil que la preparación de tales composiciones se beneficie de un modo de preparación ventajoso.
Ahora bien, la Solicitante ha puesto a punto de forma sorprendente una formulación de tipo glicol en aceite que permite librarse de los diferentes problemas ligados a los aspectos antes mencionados permitiendo especialmente disponer de una buena estabilidad física de la composición como tal, pero también permitir una buena estabilidad química y disponibilidad de los principios activos que contiene. La composición según la invención tiene igualmente la ventaja de presentar una buena tolerancia cutánea, de autorizar una gran fracción volúmica dispersa y de presentar un alto contenido en glicol, que da lugar a una buena vasoconstricción.
La invención se relaciona, pues, con una composición que contiene dos principios activos solubilizados, un derivado de vitamina D, a saber, el calcitriol, y un corticoide, a saber, el 17-propionato de clobetasol (también llamado propionato de clobetasol a continuación). La composición según la invención se caracteriza por ser una emulsión inversa que contiene una fase hidrófila dispersa glicólica o hidroglicólica, una fase continua lipófila y un emulsor de HLB comprendido entre 2 y 7.
Mediante el término HLB, se entiende la Razón Hidrófilo/Lipófilo o "Hydrophilic/Lipophilic Balance (HLB)", que corresponde al equilibrio entre la dimensión y la fuerza del grupo hidrófilo y la dimensión y la fuerza del grupo lipófilo del emulsor.
La invención permite también obtener una buena liberación/penetración del principio activo a nivel de los diferentes asientos cutáneos, que da lugar a una buena disponibilidad del principio activo en la piel, siendo éste utilizado en forma solubilizada.
Por forma solubilizada, se entiende una dispersión en estado molecular en un líquido, no siendo visible ninguna cristalización a simple vista ni incluso al microscopio óptico de polarización cruzada.
La presente invención consiste, pues, en preparar emulsiones inversas, que contienen una fase hidrófila glicólica o hidroglicólica, perfectamente estables (tamaño de los glóbulos y viscosidad), incluso con gran fracción volúmica dispersa, no mostrando ninguna degradación química y/o cristalización de los principios activos.
La presente invención se relaciona también con la preparación de emulsiones inversas que contienen un principio activo solubilizado en la fase lipófila de la emulsión y que presentan una buena estabilidad fisicoquímica y ninguna cristalización del principio activo.
La presente invención se relaciona, pues, con una composición que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable:
- calcitriol en forma solubilizada;
- 17-propionato de clobetasol en forma solubilizada;
- al menos un glicol;
- un emulsor de HLB comprendido entre 2 y 7;
- una baja cantidad de agua;
- una fase lipófila.
La composición según la invención está preferiblemente adaptada a una aplicación tópica sobre la piel, las faneras y/o las mucosas. Contiene generalmente un medio fisiológicamente aceptable y una cantidad de compuesto activo suficiente para obtener el efecto buscado.
Ventajosamente, la composición según la invención contiene entre un 0,0001 y un 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición de 17-propionato de clobetasol, preferiblemente entre un 0,001 y un 0,05% en peso. Las composiciones preferidas según la invención contienen más particularmente entre un 0,025% y un 0,05% de propionato de clobetasol en peso con respecto al peso total de la composición.
En un modo preferido según la invención, el 17-propionato de clobetasol está solubilizado en la fase glicólica o hidroglicólica interna.
Ventajosamente, la composición según la invención contiene entre un 0,00001 y un 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición de calcitriol, preferiblemente entre un 0,0001 y un 0,001% en peso, y más preferiblemente entre un 0,0002 y un 0,0005% en peso. La composición según la invención contiene más particularmente un 0,0003% de calcitriol en peso con respecto al peso total de la composición.
En un modo preferido según la invención, el calcitriol está solubilizado en un solvente tal como un alcohol o un aceite, presente en concentraciones del 0 al 10% en peso con respecto al peso total de la formulación.
Por alcohol utilizable como solvente del calcitriol según la invención, se entiende un alcohol lineal o ramificado de C1 a C4, de tipo etanol o isopropanol. El alcohol preferido según la presente invención es el etanol.
Por aceite utilizable como solvente del calcitriol según la invención, se entiende preferiblemente un aceite de tipo triglicérido caprílico/cáprico (Miglyol 812).
Los glicoles que hay que considerar en la presente invención pueden definirse como alquilen- o polialquilenglicoles. A modo de ejemplos no limitativos, se pueden citar los alquilen- y polialquilenglicoles (C1 a C6), tales como el etilenglicol, el polietilenglicol (2 a 20 monómeros), el propilenglicol, el dipropilenglicol, el butilenglicol, el pentilenglicol y el hexilenglicol. Pueden estar oxietilenados o no (2 a 50 OE). Los preferidos según la invención son el hexilenglicol, el propilenglicol y el dipropilenglicol y el polietilenglicol 400 (PEG 400).
Los glicoles utilizables según la invención tendrán ventajosamente como parámetro de solubilidad un \deltap inferior a 10, entendiéndose que los 3 parámetros de solubilidad de Hansen: \deltad, \deltap y \deltah caracterizan, para un constituyente dado, las energías correspondientes respectivamente a las interacciones dispersivas, polares y de tipo uniones de hidrógeno existentes entre las moléculas de este constituyente, caracterizando \deltap más particularmente las fuerzas de interacción de Debye entre dipolos y siendo función del número de átomos de oxígeno en la fórmula del constituyente dado (S. Paint Technology, 30, 195, 1967, "The three dimensional solubility parameter -Key to paint component affinities").
La fracción volúmica de la fase hidrófila dispersa en la emulsión según la invención va del 10 al 90% con respecto al volumen total de la emulsión. Puede ser exclusivamente glicólica o hidroglicólica. La proporción volúmica de glicoles (con respecto al volumen total de la fase dispersa) se sitúa entre el 10 y el 100%, por ejemplo entre el 30 y el 100%, en particular entre el 60 y el 100%.
Con vistas a una aplicación cosmética, se utilizará preferiblemente entre un 30 y un 50% de glicoles (proporción con respecto al volumen total de la fase dispersa).
Según la invención, la proporción ponderal de glicoles, con respecto al peso total de la composición, está comprendida entre el 20 y el 90%, preferiblemente entre el 30 y el 60%.
Como compuestos lipófilos utilizables para constituir la fase lipófila (o grasa) continua de las emulsiones según la invención, se pueden citar los aceites minerales (aceite de parafina), los aceites de origen vegetal (aceite de aguacate, aceite de soja), los aceites de origen animal (lanolina), los aceites de síntesis (perhidroescualeno), los aceites siliconados (ciclometicona, dimeticona) y los aceites fluorados (perfluoropoliéteres). Se pueden utilizar también alcoholes grasos tales como el alcohol cetílico, los alcoholes de Guerbet, en particular el octildodecanol, conocido bajo la denominación Eutanol G, ácidos grasos, ceras y gomas, y en particular las gomas de silicona.
La fase grasa podrá también estar constituida por mono-, di- o triésteres de origen sintético, lineales o ramificados, en particular miristato o palmitato de isopropilo, o triglicérido caprílico/cáprico (Miglyol 812).
Preferiblemente, se utilizan compuestos no oxidables para constituir los aceites de la fase lipófila continua, que son preferiblemente seleccionados entre los de tipo siliconado, los de tipo éster o los de tipo mineral.
Preferiblemente, los compuestos que constituyen la fase lipófila de la composición según la invención son los aceites minerales y especialmente el aceite de parafina, los triglicéridos del tipo triglicérido caprílico/cáprico comercializado bajo la denominación de Miglyol 812, los ésteres y preferiblemente el isononanoato de cetearilo comercializado bajo la denominación de Cetiol SN y los aceites siliconados, más particularmente las ciclometiconas, utilizados solos o en mezcla.
Ventajosamente, la proporción de la fase lipófila en peso con respecto al peso total de la composición está comprendida entre el 5 y el 60%, más particularmente entre el 10 y el 25%.
Es también posible caracterizar un modo de realización preferido de la invención refiriéndose a la actividad en agua (a_{w}) de la fase hidrófila en la composición según la invención.
La invención se relaciona así igualmente, de forma particular, con una composición tal como se ha definido anteriormente, caracterizada por ser la actividad en agua a_{w} de la fase hidrófila inferior a 0,85.
La actividad en agua a_{w} de un medio que contiene agua es la razón de la presión de vapor de agua del producto "P_{H2O} producto" y de la presión de vapor del agua pura "P_{H2O} pura" a la misma temperatura. Puede expresarse también como la razón del número de moléculas de agua "N_{H2O}" con respecto al número de moléculas totales "N_{H2O} + N_{cuerpos \ disueltos}", que tiene en cuenta las de los cuerpos disueltos "N_{cuerpos \ disueltos}".
Viene dada por las fórmulas siguientes:
a_{w} = \frac{P_{H2O} \ producto}{P_{H2O} \ pura} = \frac{N_{H2O}}{N_{H2O} + N_{cuerpos \ disueltos}}
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden utilizar diferentes métodos para medir la actividad en agua a_{w}. El más habitual es el método manométrico, por el cual se mide directamente la presión de vapor.
De manera clásica, una composición cosmética o dermatológica tiene una actividad en agua situada alrededor de 0,95 a 0,99. Una actividad en agua inferior a 0,85 representa una disminución notable.
Ventajosamente, la composición según la invención contiene una baja proporción de agua, a saber, entre un 1 y un 30% de agua con respecto al peso total de la composición, preferiblemente entre un 10 y un 20%.
Para la realización de la emulsión inversa según la invención, es obligatoria la presencia de emulsores. Los emulsores (o tensioactivos o surfactantes) son substancias naturales o sintéticas formadas por una parte hidrófila o polar y por una parte lipófila o apolar. Son moléculas anfífilas, ya que tienen una doble polaridad. Los emulsores se caracterizan por su HLB; si el HLB es elevado, la parte hidrófila es predominante, si el HLB es bajo, la parte lipófila predomina.
Entre estos emulsores, se incluyen preferiblemente los emulsores poliméricos, que se caracterizan por una masa molar elevada y una estructura no lineal que permite un anclaje más importante a la interfase agua/aceite que el obtenido con los emulsores de tipo monomérico.
Los emulsores que se pueden utilizar según la invención, solos o en mezcla, son los que permiten hacer emulsiones inversas y que tienen un HLB inferior a 7, y preferiblemente comprendido entre 2 y 7.
En general, los emulsores preferidos son los emulsores siliconados de tipo organopolisiloxano, tales como:
- E1) Polialquilmeticona copolioles (polialquilmetilsiloxanos oxialquilenados eventualmente entrecruzados) que contienen:
cadenas de alquilo C6 a C20, saturadas o no, lineales o ramificadas,
una unidad polioxietilenada de 1 a 50 OE (Óxido de Etileno)
y/o
una unidad polioxipropilenada de 1 a 50 OP (Óxido de Propileno)
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- E2) Polialquildimetilmetilsiloxanos oxialquilenados que contienen:
cadenas de alquilo C6 a C20, saturadas o no, lineales o ramificadas,
una unidad polioxietilenada de 1 a 50 OE
y/o
una unidad polioxipropilenada de 1 a 50 OP
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Los organopolisiloxanos de la composición de la invención contienen especialmente uno o más grupos oxialquilenados y en particular oxietilenados (OE), por ejemplo de 1 a 40 unidades oxialquilenadas, preferiblemente de 1 a 20, mejor de 10 a 20, más preferiblemente de 12 a 20 y aún mejor de 12 a 18 unidades oxialquilenadas, pudiendo formar cadenas de polioxialquileno y especialmente de polioxietileno. Estos grupos pueden estar pendientes o en el extremo de la cadena. Los átomos de silicio portadores de estos grupos están ventajosamente en un número de aproximadamente 1 a 10 y mejor de 1 a 6. La estructura siliconada que forma el esqueleto polimérico del organopolisiloxano con grupo(s) oxialquilenado(s) es ventajosamente una estructura de polidimetilsiloxano (PDMS) en la que eventualmente una parte de los grupos metilo están substituidos por grupos alquilo C2 a C30 y preferiblemente C8 a C24, y mejor C10 a C20, o fenilo, ya sea en el extremo de la cadena, ya sea pendientes.
Ventajosamente, se utilizarán como emulsores de tipo E1 o E2 los emulsores siliconados, como los alquildimeticona copolioles, tales como el Abil EM-90, o la mezcla de dimeticona copoliol y ciclometicona, vendida por la sociedad Dow Corning bajo la denominación 3225C Formulation Aid, el laurilmeticona copoliol vendido bajo la denominación de Emulsifier 10 por Dow Corning, o mezclas a base de un polímero siliconado, tal como el ciclopentasiloxano y PEG/PPG - 19/19 dimeticona vendido bajo la denominación de DC BY11-030 por la sociedad DOW CORNING, el cetildimeticona copoliol solo o en mezcla con isoestearato de poliglicerilo-4 y laurato de hexilo vendido bajo la denominación de Abil WE09 por la sociedad Goldschmidt, el Abil EM 97 de Goldschmidt (dimeticona copoliol y ciclometicona), el Wacker SPG 128 VP de Wacker (ciclometicona y octildimeticona metoxiglicosilo), o también el Silwax WD-IS (isoestearato de dimeticona copoliol)
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E3) los mono- o polialquiléster siloxanos, por ejemplo el Silwax S de Lambent (estearato de dimeticonol)
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E4) los ésteres de ácidos alcoxilados carboxílicos, como los alquilésteres polihidroxilados de PEG, por ejemplo el Arlacel P 135 de Uniqema (dipolihidroxiestearato de PEG-30).
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Se utilizarán preferiblemente los emulsores de HLB comprendido entre 2 y 7, preferiblemente un emulsor Ag/Ac siliconado de HLB comprendido entre 2 y 7, preferiblemente un emulsor Ag/Ac siliconado polimérico de HLB comprendido entre 2 y 7.
La emulsión inversa de la invención puede ser como variante realizada y estabilizada ventajosamente con los emulsores o las asociaciones con carácter emulsor, tales como la asociación de un organopolisiloxano elastomérico entrecruzado oxialquilenado y de un polímero de poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) entrecruzado y al menos parcialmente neutralizado.
Los emulsores preferidos según la invención son el ciclopentasiloxano y PEG/PPG - 19/19 dimeticona vendido bajo la denominación de DC BY11-030 por la sociedad DOW CORNING, y el laurilmeticona copoliol vendido bajo la denominación de Emulsifier 10 por la sociedad DOW CORNING.
La composición según la invención contendrá especialmente, expresado en porcentaje en peso, de un 0,5 a un 15% de emulsor, preferiblemente entre un 1 y un 8%, con respecto al peso total de la composición.
En un modo preferido según la invención, la composición contiene igualmente aditivos llamados reológicos. Sorprendentemente, estos aditivos, utilizados según la presente invención, permiten obtener la estabilidad buscada y especialmente la estabilidad de la viscosidad en el tiempo y a diferentes temperaturas.
Así, el experto en la técnica podrá añadir todos los aditivos reológicos conocidos. Sin embargo, los aditivos reológicos que son particularmente convenientes para el efecto buscado, y llamados a continuación "estabilizadores de viscosidad" según la presente invención, son especialmente:
-
el copolímero de PEG-150 alcohol decílico/SMDI vendido bajo la denominación comercial de Aculyn 44 por la sociedad Rohm & Haas;
-
el polimetacrilato de glicerilo y propilenglicol vendido bajo la denominación comercial de Lubrajel CG por la sociedad Sederma;
-
la combinación de copolímero de etileno/propileno/butileno/estireno en isododecano vendida bajo la denominación comercial de Versagel MD 1600 por la sociedad Penreco;
-
la combinación de copolímero de etileno/propileno/butileno/estireno en isohexadecano vendida bajo la denominación comercial de Versagel MC 1600 por la sociedad Penreco;
-
el behenato de dimeticonol vendido bajo la denominación comercial de Mirasil Wax B por la sociedad SACI;
-
el elastómero de silicona y decametilciclopentasiloxano vendido bajo la denominación comercial de Elastomer ST 10 por la sociedad Dow Corning.
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De forma preferida, la composición según la invención contiene también al menos un electrolito. A modo de ejemplo de electrolito utilizable según la invención, se puede citar el sulfato de magnesio (MgSO_{4}).
Según un modo preferido, la composición según la invención contiene también compuestos antioxidantes, tales como el DL-\alpha-tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno, el galato de propilo, la superóxido dismutasa, el ubiquinol o ciertos quelantes de metales. Los antioxidantes preferiblemente utilizados en la composición según la invención son el DL-\alpha-tocoferol, el butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno.
Además, es posible asociar a los emulsores principales antes descritos uno o varios coemulsores que tengan un HLB superior a 6. La razón (coemulsor/emulsor) será ventajosamente inferior a 1,5 y preferiblemente inferior a 0,75. A modo de ejemplo, se pueden citar: los ésteres alquílicos o polialquílicos de sorbitán polioxietilenados o no (por ejemplo: monolaurato de sorbitán 20 OE o monooleato de sorbitán 20 OE (Tween 80 de Uniqema)); los éteres o ésteres alquílicos o polialquílicos polioxietilenados (ceteareth-20 (Eumulgin B2 de Cognis), o el steareth (Brij 78) 20 OE); los alquil- o polialquil- mono- o poliglucósidos etoxilados y esterificados (por ejemplo, el sesquiestearato de PEG-20-metilglucosa (Glucamate SSE-20 de Amerchol)); los ésteres o éteres alquílicos o polialquílicos de poliglicerol (por ejemplo el isoestearato de poliglicerilo-4 o el estearato de PEG-8 (Myrj 45)).
De forma conocida, la composición de la invención puede contener también los adyuvantes habituales en los campos cosmético y dermatológico, tales como los gelificantes hidrófilos o lipófilos, los humectantes como la glicerina y el sorbitol, los espesantes de fase grasa, los conservantes, los solventes, los perfumes, las cargas, los filtros, los pigmentos, los absorbentes de olor, las materias colorantes y los agentes quelantes de metales. Las cantidades de estos diferentes adyuvantes son las clásicamente utilizadas en los campos considerados, y por ejemplo del 0,01 al 20% del peso total de la composición. Estos adyuvantes, según su naturaleza, pueden ser introducidos en la fase lipófila en la fase hidrófila. Estos adyuvantes, así como sus concentraciones, deben ser tales que no perjudiquen las propiedades cosméticas y/o dermatológicas de la composición según la invención.
Como gelificantes hidrófilos, se pueden citar en particular los polímeros carboxivinílicos (carbómeros), los copolímeros acrílicos, tales como los copolímeros de acrilatos/alquilacrilatos, las poliacrilamidas, los polisacáridos, las gomas naturales y las arcillas, y, como gelificantes lipófilos, se pueden citar las arcillas modificadas, como las bentonas, las sales metálicas de ácidos grasos y la sílice hidrofóbica.
La composición según la invención tiene un tacto cosméticamente aceptable, una buena tolerancia cutánea y una buena estabilidad física, es decir, ausencia de desfase y mantenimiento del tamaño de los glóbulos con frío (4ºC) y con calor (45ºC) durante un tiempo prolongado, por ejemplo durante 2 meses, especialmente con una viscosidad estable durante este período. La composición según la invención permite también conferir a los principios activos una buena estabilidad química y evitar su cristalización en el tiempo.
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En particular, la invención se relaciona con una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica sobre la piel, las faneras y/o las mucosas, en forma de una emulsión inversa que contiene una fase hidrófila glicólica o hidroglicólica dispersa y una fase continua lipófila, caracterizada por contener, en un medio fisiológicamente aceptable (es decir, compatible con la aplicación tópica sobre la piel, las faneras y/o las mucosas), expresado en porcentaje en peso:
-
de un 0,0001 a un 1% en peso de calcitriol en forma solubilizada;
-
de un 0,001 a un 0,1% en peso de 17-propionato de clobetasol en forma solubilizada;
-
de un 30 a un 100% de glicoles;
-
de un 0,5 a un 8% de emulsor de HLB comprendido entre 2 y 7;
-
de un 1 a un 30% de agua;
-
de un 5 a un 60% de fase lipófila.
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En un modo de realización particular de la invención, la fase hidrófila dispersa tiene una actividad en agua inferior a 0,85.
La invención se extiende igualmente a una composición que es una emulsión triple de tipo fase hidrófila/fase lipófila/fase hidrófila que lleva una fase hidrófila externa y una fase lipófila que constituye con una fase hidrófila interna una emulsión inversa (llamada emulsión inversa primaria en el marco de esta emulsión triple) según la invención.
Ventajosamente, la presente invención se relaciona con una emulsión triple de tipo fase hidrófila/fase lipófila/fase hidrófila, donde la fase hidrófila interna de la emulsión triple tiene un valor de actividad en agua inferior o igual a 0,85, especialmente con vistas a mejorar la estabilidad del principio activo presente en la fase hidrófila interna.
Según un modo particular de realización de la invención, el valor de actividad en agua inferior o igual a 0,85 es obtenido por incorporación de una cantidad eficaz de glicol. Se entiende por cantidad eficaz una cantidad suficiente de poliol para obtener un bajo valor de actividad en agua, es decir, un valor de actividad en agua inferior o igual a 0,85.
Según un modo particular de realización de la invención, la emulsión inversa primaria constituye de un 20 a un 35% y más particularmente aproximadamente un 25% en peso de la emulsión triple.
La emulsión triple es preparada clásicamente por preparación de la emulsión primaria e incorporación de una cantidad determinada de la emulsión primaria en la fase hidrófila externa.
La invención se extiende también a una emulsión triple de tipo fase hidrófila/fase lipófila/fase hidrófila que lleva una fase hidrófila externa, una fase lipófila que constituye con una fase hidrófila interna una emulsión inversa (llamada emulsión inversa primaria en el marco de esta emulsión triple) según la invención que lleva una fase hidrófila externa gelificada que contiene:
1)
al menos un copolímero emulsor constituido por una fracción mayoritaria de un monómero de ácido carboxílico monoolefínicamente insaturado C_{3}-C_{6} o de su anhídrido y por una fracción minoritaria de monómero de éster graso de ácido acrílico y
2)
al menos un poli(ácido acrilamidometilpropanosulfónico) entrecruzado.
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Además, según un modo preferido de realización de la invención, la fase lipófila de la emulsión triple según la invención contiene al menos un aceite de silicona y/o un emulsor siliconado.
Los copolímeros emulsores utilizables en la emulsión triple según la presente invención son preparados polimerizando una cantidad preponderante de un monómero carboxílico monoolefínicamente insaturado o de su anhídrido con una cantidad más baja de monómero de éster acrílico de cadena grasa. Se entiende por cadena grasa un radical alquilo lineal o ramificado de 8 a 30 átomos de carbono.
La cantidad de monómero carboxílico o de su anhídrido va preferiblemente del 80 al 98% en peso y más particularmente del 90 al 98% en peso, mientras que el monómero de éster acrílico está presente en cantidades que van del 2 al 20% en peso y más particularmente del 1 al 10% en peso, calculando los porcentajes con respecto al peso de los dos monómeros.
Los copolímeros emulsores de la invención están descritos en la solicitud EP-A-0.268.164 y se obtienen según los métodos de preparación descritos en este mismo documento.
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Los copolímeros emulsores particularmente preferidos son los que presentan una viscosidad medida con el viscosímetro BROOKFIELD en una solución de agua al 2% y a 25ºC inferior o igual a 5.000 cps (5 Pa.s) y más preferiblemente del orden de aproximadamente 3.000 cps (3 Pa.s).
Se utiliza más particularmente un copolímero de acrilato/alquilacrilato C_{10}-C_{30} y especialmente el vendido bajo la denominación PEMULEN TR 1 por la Sociedad GOODRICH.
El copolímero emulsor es utilizado en la emulsión triple según la invención en una concentración que va, por ejemplo, del 0,05 al 3% y preferiblemente del 0,1 al 1%, y mejor del 0,2 al 0,6% del peso total de la emulsión.
De forma interesante, la preparación de la emulsión inversa simple según la invención ha demostrado no necesitar más que un poco de energía mecánica o térmica con respecto a las preparaciones de otras emulsiones inversas ya conocidas.
La invención se relaciona, pues, igualmente con el modo de preparación de la composición según la invención. En efecto, la viscosidad de la composición según la invención va en función del modo operativo. El modo operativo según la invención se compone de dos etapas críticas:
-
La preemulsión: se ha de incorporar el glicol lentamente para evitar la formación de pequeños glóbulos y se ha de adaptar la elevación de la velocidad de agitación.
-
La emulsión propiamente dicha: se ha de verter muy lentamente la fase acuosa y con agitación Rayneri de 1.000 rpm.
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Finalmente, la agitación final debe ser muy estricta y de 30 min. para ser reproducible.
El procedimiento de preparación de las composiciones según la invención comprende las etapas siguientes:
a)
Preparación de la fase grasa A por:
-
pesada de los constituyentes de la fase grasa,
-
calentamiento a 55ºC,
-
homogeneización.
b)
Preparación de la fase glicólica o hidroglicólica B, con incorporación del 17-propionato de clobetasol por:
-
pesada del (o de los) glicol(es) y del 17-propionato de clobetasol,
-
agitación magnética hasta la solubilización del corticoïde,
-
calentamiento a 55ºC.
c)
Preemulsión de las dos fases antes preparadas por:
-
introducción lenta de la fase glicólica B en la fase grasa A,
-
aumento de la velocidad de agitación a medida que se añade el propilenglicol, a partir de una velocidad inicial de 350 rpm para llegar a una velocidad de 1.000 rpm, velocidad final que será constante para lo que queda de la formulación,
-
enfriamiento de la preemulsión obtenida hasta la temperatura ambiente.
d)
Preparación de la fase C, que contiene los compuestos estabilizadores de viscosidad por:
-
solubilización del electrolito a TA en agua con agitación,
-
adición del (de los) estabilizador(es) de viscosidad,
-
dispersión en agua del (de los) estabilizador(es) de viscosidad con agitación magnética.
e)
Adición de la fase D, que contiene el calcitriol por:
-
preparación de una solución madre del calcitriol en el solvente adecuado,
-
adición de un antioxidante,
-
agitación hasta la solubilización del principio activo.
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f)
Mezcla de la fase C y de la cantidad necesaria de la fase D; por cantidad necesaria, se entiende la cantidad de solución madre que permite obtener la cantidad de principio activo buscada en la composición final.
g)
Emulsión de la mezcla obtenida en la etapa f) con la preemulsión de la etapa c) por introducción muy lenta de la fase acuosa C+D en la preemulsión obtenida en la etapa c), con agitación Rayneri a 1.000 rpm.
Después de finalizar la emulsión, se mantiene la agitación durante 30 min.
La invención cubre igualmente la utilización de una nueva emulsión inversa tal como se ha descrito anteriormente en cosmética y en dermatología.
Por la actividad de los compuestos utilizados en la composición, la composición según la invención encuentra una aplicación en la prevención y/o el tratamiento de las patologías siguientes:
1) para tratar las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la diferenciación o de la proliferación de los queratinocitos o de los sebocitos, especialmente para tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos o rosáceos, los acnés noduloquísticos, los conglobata, los acnés seniles y los acnés secundarios, tales como el acné solar, medicamentoso o profesional;
2) para tratar las alteraciones de la queratinización, especialmente las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes y el liquen cutáneo o mucoso (bucal);
3) para tratar otras afecciones dermatológicas ligadas a una alteración de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y especialmente todas las formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el eczema o la atopia respiratoria, o también la hipertrofia gingival;
4) para tratar ciertas afecciones inflamatorias cutáneas que presentan alteración de la queratinización, tales como el eczema atópico y las alergias de contacto;
5) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen vírico, tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y las proliferaciones que pueden estar inducidas por los ultravioletas, especialmente en el caso de los epiteliomas baso- y espinocelulares;
6) para tratar otros trastornos dermatológicos, tales como las dermatosis bullosas y las enfermedades del colágeno;
7) para prevenir o tratar los signos del envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o toda patología cutánea asociada al envejecimiento cronológico o actínico;
8) para prevenir o tratar las alteraciones de la cicatrización o para prevenir o reparar los cardenales;
9) para luchar contra las alteraciones de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple o también el eczema seborreico;
10) para tratar ciertas alteraciones oftalmológicas, especialmente las corneopatías;
11) para el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos o precancerosos de cánceres cutáneos o no que presentan o pueden ser inducidos para presentar receptores de la vitamina D, tales como, aunque sin limitación, el cáncer de mama, la leucemia, los síndromes mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las células del epitelio malpighiano y los cánceres gastrointestinales, los melanomas y el osteosarcoma;
12) para el tratamiento de afecciones inflamatorias, tales como la artritis o la poliartritis reumatoide;
13) para el tratamiento de cualquier afección de origen vírico a nivel cutáneo o general;
14) para la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentes orígenes, especialmente la alopecia debida a la quimioterapia o a las radiaciones;
15) para el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales con componente inmunológico;
16) para el tratamiento de afecciones inmunitarias, tales como las enfermedades autoinmunes (como, aunque sin limitación, la diabetes mellitus de tipo 1, la esclerosis en placas, el lupus y las afecciones de tipo lupus, el asma, la glomerulonefritis, etc.), de las disfunciones selectivas del sistema inmunitario (por ejemplo el SIDA) y la prevención del rechazo inmune, como los rechazos de injertos (por ejemplo el riñón, el corazón, la médula ósea, el hígado, los islotes pancreáticos o todo el páncreas, la piel, etc.) o la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped;
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17) para el tratamiento de afecciones endocrinas que pueden ser tratadas con análogos de la vitamina D, tales como los que modulan ventajosamente la secreción hormonal, por ejemplo por aumento de la secreción de insulina o la supresión selectiva de la secreción de hormona paratiroidea (por ejemplo en la insuficiencia renal crónica y el hiperparatiroidismo secundario);
18) para el tratamiento de afecciones caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular, y
19) para el tratamiento y/o la prevención de las carencias de vitamina D y de otras afecciones de la homeostasis de los minerales en el plasma y los huesos, tales como el raquitismo, la osteomalacia, la osteoporosis, especialmente en el caso de las mujeres menopáusicas, la osteodistrofia renal y las alteraciones de la función paratiroidea.
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La invención cubre también las preparaciones farmacéuticas y los medicamentos obtenidos a partir de las composiciones según la invención.
En particular, la invención se relaciona, pues, con la utilización de una composición tal como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la psoriasis.
La invención será ahora ilustrada mediante los ejemplos no limitativos siguientes.
Ejemplo 1 Estabilidades del calcitriol en diferentes excipientes
Se generaron datos de estabilidades del calcitriol en diversos excipientes.
a) Estabilidad del calcitriol en etanol
Solución de calcitriol 30 ppm en csp el 100% de etanol absoluto en presencia de un 0,02% de BHT.
Técnica de dosificación por HPLC frente a la substancia de referencia.
En el tiempo inicial (T0), se considera que la composición contiene un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % con respecto a T0:
2
b) Estabilidad del calcitriol en Miglyol 812 (triglicéridos caprílicos/cápricos)
Solución de calcitriol 30 ppm en csp el 100% de Miglyol 812 en presencia de un 0,4% de BHT.
Técnica de dosificación por HPLC frente a la substancia de referencia.
En el tiempo inicial (T0), se considera que la composición contiene un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % con respecto a T0:
3
Estos resultados muestran una buena estabilidad del calcitriol en el Miglyol 812.
c) Estabilidad del calcitriol en Cetiol SN (isononanoato de cetearilo)
Solución de calcitriol 30 ppm en csp el 100% de Cetiol SN (isononanoato de cetearilo) en presencia de un 0,4% de BHT.
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Técnica de dosificación por HPLC frente a la substancia de referencia.
En el tiempo inicial (T0), se considera que la composición contiene un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % con respecto a T0:
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4 
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Estos resultados muestran una buena estabilidad del calcitriol en Cétiol SN.
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Ejemplo 2 Estabilización de la viscosidad
La tabla siguiente ilustra que la adición de los aditivos indicados permite estabilizar la viscosidad en el tiempo. He aquí 3 ejemplos de fórmulas seguidas en el tiempo:
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5 
\newpage
Se dan los valores de los umbrales de fluidez en la tabla siguiente:
6
El umbral de fluidez de la fórmula de referencia cae en el tiempo, mientras que las fórmulas que contienen agentes estabilizadores son perfectamente estables en el tiempo.
Los aditivos actúan por asociación formando una red estabilizadora de la emulsión.
Ejemplo 3 Protocolo de medición de la estabilidad de las composiciones según la invención
Se mide la estabilidad física de las formulaciones por observación macroscópica y microscópica de la formulación a temperatura ambiente (TA), a 4ºC y a 40ºC después de 15 días, 1 mes, 2 meses y 3 meses.
A TA, la observación macroscópica permite garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica permite verificar que no hay recristalización del principio activo solubilizado.
A 4ºC, la observación microscópica verifica la no recristalización de los principios activos solubilizados.
A 40ºC, la observación macroscópica verifica la integridad del producto acabado y la observación microscópica permite verificar la estabilidad del tamaño de los glóbulos.
Se completa la caracterización del producto acabado por una medición del umbral de fluidez.
Se utiliza un reómetro HAAKE de tipo VT550 con un móvil de medición SVDIN.
Se realizan los reogramas a 25ºC y a una velocidad de corte de 4 s^{-1} (\gamma), y midiendo la restricción de corte. Por umbral de vertido (\tau0 expresado en Pascales), se entiende la fuerza necesaria (restricción de corte mínima) para vencer las fuerzas de cohesión de tipo Van der Waals y provocar la fluidez. El umbral de fluidez es comparado con el valor encontrado a la velocidad de corte de 4 s^{-1}.
Se realizan estas mediciones a T0 y después de 15 días y de 1, 2 y 3 meses.
Los ejemplos siguientes son ejemplos de composiciones según la invención y sus medidas de estabilidad correspondientes.
Ejemplo 4 Composición 
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7 
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Ejemplo 5 Composición 
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8
9 
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Ejemplo 6 Composición 
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10
Medición de las estabilidades de la composición según el protocolo del ejemplo 3
11 
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12 
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Ejemplo 7 Composición 
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13
14 
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Ejemplo 8 
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15
16 
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Ejemplo 9 
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17
18 
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Ejemplo 10 Estudio de la liberación/penetración in vitro sobre piel humana del principio activo 17-propionato de clobetasol contenido en 3 formulaciones diferentes, una de las cuales es según la invención
El objetivo es cuantificar la penetración cutánea del principio activo formulado en diferentes formulaciones in vitro sobre piel humana después de 16 horas de aplicación.
Formulaciones estudiadas:
-
Crema emoliente Temovate® al 0,05% (p/p) de 17-propionato de clobetasol
-
Crema Temovate® al 0,05% (p/p) de 17-propionato de clobetasol
-
Composición según el ejemplo 5:
19
La crema emoliente Temovate® está comercializada por la sociedad GLAXOSMITHKLINE.
Condiciones experimentales: La absorción percutánea es evaluada gracias a celdas de difusión constituidas por dos compartimentos separados por la piel humana. Se aplicaron las formulaciones sin oclusión durante un tiempo de aplicación de 16 horas. Se aplicaron las formulaciones a razón de 10 mg de formulación por cm^{2} (es decir, 10 microgramos de 17-propionato de clobetasol). Durante el estudio, la dermis está en contacto con un líquido receptor no renovado en función del tiempo (modo estático). Se realizaron los experimentos con tres muestras de piel procedentes de tres donantes diferentes. Al final del período de aplicación, se retira el exceso de superficie y se cuantifica la distribución del 17-propionato de clobetasol en los diferentes compartimentos de la piel y en el líquido receptor. Se cuantificaron las concentraciones de 17-propionato de clobetasol utilizando un método de HPLC/MS/MS clásicamente conocido por el experto en la técnica. (LC: 1 ng.mL^{-1}).
Se expresan los resultados en % de la dosis aplicada (media +/- desviación estándar) y se dan en la tabla siguiente.
21
Los resultados muestran que la cantidad de clobetasol que ha penetrado con la composición según la invención es superior a la de las cremas Temovate.

Claims (36)

1. Composición que contiene, como principios activos farmacéuticos, calcitriol y 17-propionato de clobetasol, caracterizada por ser la composición una emulsión inversa que contiene una fase hidrófila glicólica o hidroglicólica, una fase continua lipófila y un emulsor de HLB comprendido entre 2 y 7.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por contener, en un medio fisiológicamente aceptable:
a) calcitriol en forma solubilizada;
b) 17-propionato de clobetasol en forma solubilizada;
c) al menos un glicol;
d) un emulsor de HLB comprendido entre 2 y 7;
e) una baja cantidad de agua;
f) una fase lipófila.
3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por contener entre un 0,00001 y un 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición de calcitriol, preferiblemente entre un 0,0001 y un 0,001% en peso y más preferiblemente entre un 0,0002 y un 0,0005% en peso.
4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por contener un 0,0003% de calcitriol en peso con respecto al peso total de la composición.
5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por contener entre un 0,0001 y un 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición de 17-propionato de clobetasol, preferiblemente entre un 0,001 y un 0,05% en peso.
6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por contener entre un 0,025% y un 0,05% de 17-propionato de clobetasol en peso con respecto al peso total de la composición.
7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por estar el calcitriol solubilizado en un alcohol.
8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada por estar el calcitriol solubilizado en etanol.
9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por estar el calcitriol solubilizado en un aceite.
10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada por estar el calcitriol solubilizado en el triglicérido caprílico/cáprico.
11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por estar el 17-propionato de clobetasol solubilizado en la fase glicólica o hidroglicólica interna.
12. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por seleccionar el glicol entre el propilenglicol, el hexilenglicol, el dipropilenglicol y el PEG 400.
13. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada por situarse la proporción volúmica de glicol con respecto al volumen total de la fase dispersa entre el 10 y el 100%.
14. Composición según una de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada por estar comprendida la proporción ponderal de glicoles con respecto al peso total de la composición entre el 20 y el 90%, preferiblemente entre el 30 y el 60%.
15. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada por contener la fase oleosa un aceite mineral, un triglicérido, un éster o un aceite siliconado, solo o en mezcla.
16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada por ser el aceite mineral el aceite de parafina.
17. Composición según la reivindicación 15, caracterizada por ser el triglicérido el triglicérido caprílico/cáprico.
18. Composición según la reivindicación 15, caracterizada por ser el éster el isononanoato de cetearilo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
19. Composición según la reivindicación 15, caracterizada por ser el aceite siliconado una ciclometicona.
20. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada por estar comprendida la proporción de la fase oleosa en peso con respecto al peso total de la composición entre el 5 y el 60%.
21. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada por estar comprendida la proporción de la fase oleosa en peso con respecto al peso total de la composición entre el 10 y el 25%.
22. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada por ser el emulsor de HLB comprendido entre 2 y 7 un emulsor siliconado.
23. Composición según la reivindicación 22, caracterizada por seleccionar el emulsor entre el laurilmeticona copoliol, una mezcla de dimeticona copoliol y ciclometicona o una mezcla de cetildimeticona copoliol con isoestearato de poliglicerilo-4 y laurato de hexilo, o el ciclopentasiloxano y PEG/PPG -19/19 dimeticona.
24. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 23, caracterizada por ser el emulsor el ciclopentasiloxano y PEG/PPG -19/19 dimeticona o el laurilmeticona copoliol.
25. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada por contener igualmente uno o más estabilizadores de viscosidad.
26. Composición según la reivindicación 25, caracterizada por seleccionar los estabilizadores de viscosidad entre el copolímero de PEG-150 alcohol decílico/SMDI, el polimetacrilato de glicerilo y propilenglicol, la combinación de copolímero de etileno/propileno/butileno/estireno en isododecano, la combinación de copolímero de etileno/propileno/butileno/estireno en iso-hexadecano, el behenato de dimeticonol, el elastómero de silicona y el decametilciclopentasiloxano.
27. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada por contener también un electrolito.
28. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada por contener también un compuesto antioxidante.
29. Composición según la reivindicación 28 caracterizada por seleccionar el antioxidante entre el DL-\alpha-tocoferol, el butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno.
30. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizada por ser la actividad en agua de la fase hidrófila inferior a 0,85.
31. Composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica sobre la piel, las faneras y/o las mucosas, en forma de una emulsión inversa que contiene una fase hidrófila glicólica o hidroglicólica dispersa y una fase continua lipófila, caracterizada por contener, en un medio fisiológicamente aceptable, expresado en porcentaje en peso:
a) de un 0,0001 a un 1% en peso de calcitriol en forma solubilizada;
b) de un 0,001 a un 0,1% en peso de 17-propionato de clobetasol en forma solubilizada;
c) de un 30 a un 100% de glicoles;
d) de un 0,5 a un 8% de emulsor de HLB comprendido entre 2 y 7;
e) de un 1 a un 30% de agua;
f) de un 5 a un 60% de fase lipófila.
32. Composición que es una emulsión triple de tipo fase hidrófila/fase lipófila/fase hidrófila que lleva una fase hidrófila externa y una fase lipófila que constituye, con una fase hidrófila interna, una emulsión inversa, caracterizada por ser la emulsión inversa una composición tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 31.
33. Procedimiento de preparación de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por consistir en las etapas siguientes:
a)
Preparación de la fase grasa A por:
-
pesada de los constituyentes de la fase grasa,
-
calentamiento a 55ºC,
-
homogeneización.
\global\parskip0.900000\baselineskip
b)
Preparación de la fase glicólica o hidroglicólica B, con incorporación del 17-propionato de clobetasol por:
-
pesada del (o de los) glicol(es) y del 17-propionato de clobetasol,
-
agitación magnética hasta la solubilización del corticoïde,
-
calentamiento a 55ºC.
c)
Preemulsión de las dos fases antes preparadas por:
-
introducción lenta de la fase glicólica B en la fase grasa A,
-
aumento de la velocidad de agitación a medida que se añade el propilenglicol, a partir de una velocidad inicial de 350 rpm para llegar a una velocidad de 1.000 rpm, velocidad final que será constante para lo que queda de la formulación,
-
enfriamiento de la preemulsión obtenida hasta la temperatura ambiente.
d)
Preparación de la fase C, que contiene los compuestos estabilizadores de viscosidad por:
-
solubilización del electrolito a TA en agua con agitación,
-
adición del (de los) estabilizador(es) de viscosidad,
-
dispersión en agua del (de los) estabilizador(es) de viscosidad con agitación magnética.
e)
Adición de la fase D, que contiene el calcitriol por:
-
preparación de una solución madre del calcitriol en el solvente adecuado,
-
adición de un antioxidante,
-
agitación hasta la solubilización del principio activo.
f)
Mezcla de la fase C y de la cantidad necesaria de la fase D.
g)
Emulsión de la mezcla obtenida en la etapa f) con la preemulsión de la etapa c) por introducción muy lenta de la fase acuosa C+D en la preemulsión obtenida en la etapa c), con agitación Rayneri a 1.000 rpm.
34. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 32 como medicamento.
35. Utilización de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento:
- de las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la diferenciación o de la proliferación de los queratinocitos o de los sebocitos;
- de las alteraciones de la queratinización;
- de las afecciones dermatológicas ligadas a una alteración de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico;
- de las afecciones inflamatorias cutáneas que no presentan alteración de la queratinización;
- de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas;
- de los trastornos dermatológicos tales como las dermatosis bullosas y las enfermedades del colágeno;
- de los signos del envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o toda patología cutánea asociada al envejecimiento cronológico o actínico;
- de las alteraciones de la cicatrización y de los cardenales;
- de las alteraciones de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple, o también el eczema seborreico;
- de las afecciones dermatológicas con componente inmunológico.
36. Utilización de una composición según la reivindicación 35 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la psoriasis.
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