MXPA06014406A - Composicion de emulsion inversa que contiene calcitriol y clobgetasol 17-propionato, y su uso en cosmeticos y dermatologia. - Google Patents
Composicion de emulsion inversa que contiene calcitriol y clobgetasol 17-propionato, y su uso en cosmeticos y dermatologia.Info
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Abstract
La invencion se refiere a una composicion que contiene dos principios activos, es decir, calcitriol y clobetasol 17-propionato, y a sus usos cosmeticos y dermatologicos, asi como a un metodo para preparar la misma. La invencion se caracteriza en que la composicion es un emulsion inversa que contiene una fase dispersada de glicolica o hidroglicolica hidrofilica, una fase lipofilica continua y un emulsificador con un balance hidrolifilico-lipofilico (HLB) que va de entre 2 y 7.
Description
COMPOSICIÓN DE EMULSIÓN INVERSA QUE CONTIENE CALCITRIOL Y CLOBETASOL 17-PROPIONATO, Y SU USO EN COSMÉTICOS Y DERMATOLOGÍA
Descripción de la Invención La invención se refiere a una nueva composición tipo emulsión inversa que contiene dos agentes activos disueltos, calcitriol y clobetasol 17-propionato, para sus usos cosmético y dermatológico y a un proceso para prepararla. La piel humana consiste de dos compartimientos, es decir un compartimiento superficial, la epidermis, y un compartimiento profundo, la dermis. La dermis da a la epidermis un soporte sólido. Es también el factor nutritivo de la epidermis. Consiste principalmente de fibroblastos y de una matriz extracelular que por sí misma se compone principalmente de colágeno, elastina y una sustancia conocida como sustancia molida. Los leucocitos, mastocitos y macrófagos de tejido también se encuentran en la presente. También contiene vasos sanguíneos y fibras nerviosas. La epidermis está en contacto con el ambiente externo. Su papel es proteger el cuerpo contra la deshidratación y ataque externo, o químico, mecánico, físico o infeccioso. REF.177584 La epidermis humana natural se compone principalmente de tres tipos de células: queratinocitos, que forman la inmensa mayoría, melanocitos y células de Langerhans. Cada uno de estos tipos de células contribuye, en virtud de sus funciones intrínsecas, al papel esencial desempeñado en el cuerpo por la piel. Las células que constituyen la epidermis son delimitadas por un dominio del lípido. Los lípidos epidérmicos se sintetizan principalmente en la epidermis viva. Consisten esencialmente de fosfolípidos, esfinolípidos, colesterol, ácidos grasos libres, triglicéridos, esteres del colesterol y alcanos. Durante la diferenciación celular, los fosfolípidos, cuyo papel consiste en desarrollar la estructura fluida de las membranas celulares de las capas vivas de la epidermis, son gradualmente reemplazadas por una mezcla predominantemente compuesta de ácidos grasos, colesterol y esfinolípidos, que son componentes esenciales de la capa cornea (stratum corneum) de la epidermis. Los lípidos del cemento intercorneocitario de la piel, y especialmente las ceramidas, se organizan en bicapas u capas laminares y contribuyen a la cohesión de la capa córnea para así mantener la integridad de la barrera y su papel especialmente protector, anti-penetración y anti-irritación.
Muchos agentes activos presentan la dificultad de ser muy escasamente solubles en el cosmético o solventes farmacéuticos usados comúnmente, especialmente agua, y sensibles a un ambiente acuoso. Esta sensibilidad al agua puede conducir a la inestabilidad química del agente activo y/o a cristalización del agente activo inicialmente disuelto. Esta sensibilidad al agua así limita su formulación en composiciones cosméticas o dermatológicas aplicadas tópica u oralmente. Los fenómenos de degradación química y/o cristalización del agente activo en presencia de agua tienen la consecuencia de reducir la eficacia y crear incertidumbre en lo que concierne a la dosis del agente activo acoplada durante su uso, que funciona opuestamente al objetivo deseado. Además, esta degradación y/o cristalización del agente activo pueden modificar la estabilidad total de las composiciones, y también su aspecto. La forma galénica más comúnmente utilizada actualmente en la dermatología es una emulsión aceite-en-agua en la cual el agente activo se disuelve preferiblemente en la fase lipofílica. Sin embargo, esta solución sigue siendo relativamente insatisfactoria, puesto que puede conducir a los productos que no son particularmente agradables de utilizar, debido a su sensación físicamente inestable, grasienta, pegajosa.
Otra posibilidad es disolver el agente activo en la fase hidrofílica externa de la emulsión, en el límite de su solubilidad en medio acuoso o agua-glicol. Sin embargo, esta solución no permite solucionar los problemas de estabilidad químicos encontrados, puesto que la actividad del agua de la emulsión sigue siendo muy alta. El reemplazo de toda o algo de la fase acuosa con uno o más glicoles conduciría a formulaciones cosméticamente inaceptables. La razón de esto es que es conocido por los expertos en la técnica que más allá del 20% de glicol en la fase externa, la formulación es cosméticamente inaceptable debido a su sensación pegajosa, y su estabilidad física no sería asegurada. El desarrollo de una emulsión inversa (el término "emulsión inversa" significa una emulsión del tipo: fase hidrofílica dispersada en fase lipofílica) como una alternativa no será obvio para los expertos en la técnica dadas las dificultades conocidas de los agentes activos de formulación que muestran problemas de inestabilidad química y/o cristalización en agua. Además, el Solicitante ha descrito, en las Solicitudes de Patentes WO 03/011243 y FR 2 850 575, las formulaciones de glicol-en-silicona cuya viscosidad se encuentra ocasionalmente por ser relativamente inestable. Específicamente, el umbral de flujo de la formulación puede disminuir en función de tiempo y temperatura, como la mayoría de las emulsiones con una fase continua aceitosa. Un experto en la técnica por lo tanto no se anima a utilizar este tipo de composición para solucionar el actual problema de la formulación de los dos agentes activos. El uso de solubilizadores hidrofílicos, por ejemplo propilenglicol, también no es natural para los expertos en la técnica, dado que las altas concentraciones requeridas no son favorables a la buena estabilidad física de la formulación y a una sensación cosmética aceptable. Obtener una buena tolerancia con solubilizadores tales como propilenglicol también no es obvio puesto que el fenómeno de intolerancia de la piel se ha mostrado en humanos, por ejemplo en humanos sanos (Motoyoshi y colaboradores, Cosmet and Toiletres, 99, 83-89, 1984). Sin embargo, es importante que la composición de acuerdo a la presente invención incorpore una proporción grande de glicol para promover la acción del corticoide y así conducir a una buena vasoconstricción. Por otra parte, la combinación de principios activos no se utiliza de una manera convencional en el tratamiento de padecimientos dermatológicos. Las dificultades encontradas principalmente por los expertos en la técnica durante la combinación de dos principios activos son los problemas de la inestabilidad química y las interacciones donde los principios activos pueden mostrar cuando están presentes dentro de la misma formulación. Así, existen muy pocos tratamientos que combinen el calcitriol y un corticoide. Específicamente, la vitamina D y sus derivados son inestables en un medio acuoso, y sensibles a pHs ácidos, aún cuando los corticoides y más particularmente el clobetasol propionato son, por sí mismos, sensibles al medio básico. Por lo tanto no es obvio para un experto en la técnica combinar y estabilizar dentro de la misma composición un agente activo del tipo de vitamina D y un corticosteroide. El calcitriol es un análogo de la vitamina D usado para regular el nivel de calcio en el cuerpo. Su uso en el tratamiento de enfermedades dermatológicas se ha descrito especialmente en la Patente Norteamericana 4 610 978 para el tratamiento de la psoriasis. La Patente sugiere composiciones que comprenden calcitriol, que pueden también contener una cantidad de un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide; sin embargo, ninguna modalidad concreta de una combinación de calcitriol y corticosteroide se describe o se prueba en términos de eficacia. El Solicitante ha descrito en la Solicitud de Patente FR 2 848 454 que la combinación de calcitriol con un corticosteroide permite obtener un efecto sinérgico en el tratamiento de ciertos padecimientos dermatológicos tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y dermatitis seborreica, sin embargo, sin proponer composiciones farmacéuticas estables que combinen dos agentes activos. Además, en el campo de la dermatología y la formulación de composiciones farmacéuticas, se conduce a un experto en la técnica a buscar las composiciones que, no solamente deben ser física y químicamente estables, sino también deben permitir liberar el agente activo y promover su penetración a través de las capas de la piel para mejorar su eficacia. Existe así una necesidad de una composición que pueda satisfacer uno o más de los siguientes aspectos: formular dos agentes activos dentro de la misma composición, tenga buena estabilidad de la formulación al frío y calor, en particular con relación al mantenimiento del tamaño de los glóbulos y la ausencia de la separación de fase y especialmente de la buena estabilidad de la viscosidad como una función de tiempo, poseer una buena resistencia de los agentes activos con respecto a fenómenos de oxidación, permitir la buena estabilidad química de los agentes activos y buena disponibilidad de los agentes a la piel, y mostrar buena tolerancia de la piel. Esto, por otra parte, es útil para la preparación de tales composiciones para beneficiarse de un método de preparación ventajoso.
El Solicitante ahora, ha desarrollado sorpresivamente una formulación del tipo glicol-en-aceite que hace posible superar los varios problemas asociados con los aspectos mencionados, especialmente proporcionando buena estabilidad física de la composición per se, pero también permite buena estabilidad y disponibilidad química de los agentes activos que contiene. La composición de acuerdo a la invención también tiene la ventaja de tener buena tolerancia de la piel, permitiendo una alta fracción dispersada por volumen, y de tener un alto contenido de glicol, que conduce a la buena vasoconstricción. La invención así se relaciona con una composición que contiene dos agentes activos disueltos, un derivado de vitamina D, es decir calcitriol, y un corticoide, es decir clobetasol 17-propionato (referido en la presente más adelante como clobetasol propionato) . La composición de acuerdo con la invención se caracteriza en que es una emulsión inversa que contiene un glicol o fase hidrofílica dispersada agua-glicol, una fase continua lipofílica y un emulsificador con un HLB de entre 2 y 7. El término "HLB" significa el Equilibrio Hidrofílico/Lipofílico, que corresponde al equilibrio entre el tamaño y fuerza del grupo hidrofílico y el tamaño y fuerza del grupo lipofílico del emulsificador. La invención también permite obtener buena liberación/penetración del agente activo en las varias capas de la piel, conduciendo a la buena disponibilidad del agente activo en la piel, el agente activo es utilizado en forma disuelta. El término "forma disuelta" significa una dispersión en forma molecular en un líquido, sin que la cristalización del agente activo sea visible a simple vista o incluso en un microscopio óptico en polarización cruzada. La presente invención así consiste en la preparación de emulsiones inversas, que contienen una fase hidrofílica de glicol o agua-glicol, que son completamente estables (tamaño y viscosidad del glóbulo) , incluso en una alta fracción dispersada por volumen, que no muestran ninguna degradación química y/o cristalización de los agentes activos. La presente invención también se refiere a la preparación de emulsiones inversas que contienen un agente activo disuelto en la fase lipofílica de la emulsión, y muestran buena estabilidad fisicoquímica, y ninguna cristalización del agente activo. La presente invención así se relaciona con una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable: calcitriol en forma disuelta; - clobetasol 17-propionato en forma disuelta;
por lo menos un glicol; un emulsificador con un HLB de entre 2 y 7; una pequeña cantidad de agua; una fase lipofílica. La composición de acuerdo con la invención es preferiblemente adecuada para la aplicación tópica a la piel, los integumentos y/o membranas mucosas. Contienen generalmente un medio fisiológicamente aceptable y una cantidad de compuesto activo que es suficiente para obtener el efecto deseado. Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 0.0001% y 0.1% en peso y preferiblemente entre 0.001% y 0.05% en peso de clobetasol 17-propionato, con relación al peso total de la composición. Las composiciones que se prefieren de acuerdo con la invención más particularmente comprenden entre 0.025% y 0.05% en peso de clobetasol propionato con relación al peso total de la composición. En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, el clobetasol 17-propionato se disuelve en una fase interna de glicol o agua-glicol. Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 0.00001% y 0.1% en peso, preferiblemente entre 0.0001% y 0.001% en peso y más preferiblemente entre 0.0002% y 0.0005% en peso de calcitriol con relación al peso total de la composición. La composición que acuerdo a la invención más particularmente comprende
0.0003% en peso de calcitriol con relación al peso total de la composición. En un modo preferido de acuerdo con la invención, el calcitriol se disuelve en un solvente tal como un alcohol o un aceite, presente en concentraciones de 0 a 10% en peso con relación al peso total de la formulación. Como el alcohol que puede utilizarse como el solvente para el calcitriol de acuerdo con la invención, se desea un alcohol C?-C4 lineal o ramificado, tipo etanol o isopropanol. El alcohol que se prefiere de acuerdo con la presente invención es etanol. Como el aceite que puede utilizarse como el solvente para el calcitriol de acuerdo con la invención, un aceite del tipo triglicérido caprílico/cáprico (Miglyol 812) se desea preferiblemente. Los glicoles a considerarse en la presente invención pueden definirse como alquilenglicoles o polialquilenglicoles. Los ejemplos no limitantes que pueden mencionarse incluyen alquilenglicoles y polialquilenglicoles (Ci-Cß) tal como etilenglicol, polietilenglicol (2 a 20 monómeros) , propilenglicol, dipropilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol y hexilenglicol. Pueden o pueden no ser oxietenilados (2 a 50 EO) . Los que se prefieren de acuerdo con la invención son hexilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol y polietilenglicol 400 (PEG 400) . Los glicoles que pueden utilizarse de acuerdo con la invención tienen ventajosamente como parámetro de solubilidad un dp menor de 10, entendiéndose que los tres parámetros de solubilidad de Hansen: dd, dp y dh caracterizan, para un constituyente dado, las energías correspondientes, respectivamente, a las interacciones dispersivas, interacciones polares e interacciones del tipo unión de hidrógeno que existen entre las moléculas de este constituyente, dp más particularmente caracteriza las fuerzas de interacción de Debye entre los dipolos y es una función del número de átomos de oxígeno en el fórmula del constituyente dado (S. Paint Technology, 30, 195, 1967, "(S. Paint Technology, 30, 195, 1967, "The three dimensional solubility parameter - Key to paint component affinities" ) . La fracción del volumen de la fase hidrofílica dispersada en la emulsión de acuerdo con la invención va de 10% a 90% con relación al volumen total de la emulsión. Puede ser exclusivamente basado en glicol o basado en agua y glicol. La relación de glicoles por volumen (con relación al volumen total de la fase dispersada) está entre 10% y 100%, por ejemplo entre 30% y 100% y en particular entre 60% y 100%. Entre 30% y 50% de los glicoles (relación con relación al volumen total de la fase dispersada) será utilizado preferiblemente para una aplicación cosmética. De acuerdo con la invención, la relación de peso de los glicoles con relación al peso total de la composición está entre 20% y 90% y preferiblemente entre 30% y 60%. Como compuestos lipofílicos que pueden utilizarse para hacer la fase lipofílica (o grasa) continua de las emulsiones de acuerdo con la invención, puede hacerse mención a los aceites minerales (parafina líquida) , aceites de origen de plantas (aceite de aguacate, aceite de soja) , aceites de origen animal (lanolina) , aceites sintéticos (perhidroescualeno) , aceites de silicona (ciclometicona, dimeticona) y aceites de fluoro (perfluoropoliéteres) . Los alcoholes grasos tales como alcohol cetílico, alcoholes de Guerbet, en particular octildodecanol, que se conoce bajo el nombre de Eutanol G, ácidos grasos, ceras y gomas, y en particular gomas de silicona, también pueden utilizarse. La fase grasa también puede consistir de monoésteres, diésteres o triésteres lineales o ramificados de origen sintético, en particular isopropilmiristato o palmitato, o triglicérido caprílico/cáprico (Miglyol 812) . Preferiblemente, los compuestos no-oxidizables se utilizan para hacer los aceites de la fase lipofílica continua, que serán elegidos preferiblemente de aquéllos del tipo de silicona, éstos del tipo de éster y éstos de tipo mineral .
Preferiblemente, los compuestos que constituyen la fase lipofílica de la composición de acuerdo con la invención son aceites minerales y especialmente parafina líquida, triglicéridos del tipo triglicérido caprílico/cáprico vendido bajo el nombre de Miglyol 812, esteres y preferiblemente cetearilisononanoato vendido bajo el nombre de Cetiol SN, y aceites de silicona, más particularmente ciclometiconas, utilizados solos o como una mezcla. Ventajosamente, la relación de la fase lipofílica, en peso con relación al peso total de la composición, está entre 5% y 60% y más particularmente entre 10% y 25%. Es también posible caracterizar una modalidad preferida de la invención refiriendo a la actividad de agua
(a„) de la fase hidrofílica en la composición de acuerdo con la invención. La invención también se relaciona particularmente a una composición como se define anteriormente, caracterizada en que la actividad de agua aw de la fase hidrofílica es menor de 0.85. La actividad de agua aw de un medio que contiene agua es la relación de la presión del vapor de agua del producto "PH2o producto" y de la presión del vapor de agua pura "PH2O pura" en la misma temperatura. Puede también expresarse como la relación del número de moléculas de agua "NH20" al número total de moléculas "NH20 + NsustanciaS dißueitas" .
que considera las sustancias disueltas "Nsustancias isueitas' Es dada por las siguientes fórmulas :
Pmo producto _ Nh a. " H20 w PH H2?n? - prura NH H2„0 + N sus ,tanci .as d .i.sue „ltas
Varios métodos pueden utilizarse para medir la actividad de agua aw. El más común es el método manométrico, vía el cual la presión del vapor se mide directamente. Un cosmético o composición dermatológica tiene convencionalmente una actividad de agua de aproximadamente 0.95 a 0.99. Una actividad de agua de menos de 0.85 representa una disminución apreciable. Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende una pequeña proporción de agua, es decir entre 1% y 30% y preferiblemente entre 10% y 20% de agua con relación al peso total de la composición. Para la preparación de la emulsión inversa de acuerdo con la invención, la presencia de emulsificadores es obligatoria. Los emulsificadores (o agentes tensioactivos) son sustancias naturales o sintéticas formadas a partir de una porción hidrofílica o polar y una porción lipofílica o apolar. Estas Son moléculas anfifílicas, puesto que tienen una doble polaridad. Los emulsificadores son caracterizados por su HLB: si el HLB es alto, la porción hidrofílica es predominante, si el HLB es bajo, la porción lipofílica predomina. Entre estos emulsificadores preferiblemente se incluyen emulsificadores poliméricos, que son caracterizados por una masa molecular alta y una estructura no lineal, que permite mayor anclaje en la interfase de agua/aceite que el obtenido con emulsificadores del tipo monómero. Los emulsificadores que pueden utilizarse de acuerdo con la invención, solos o como una mezcla, son los que permiten preparar emulsiones inversas con un HLB de menos de 7 y preferiblemente entre 2 y 7. En general, los emulsificadores preferidos son emulsificadores de silicona, de tipo organopolisiloxano, tal como: El) copolioles de polialquilmeticona (opcionalmente polialquilmetilsiloxano oxialquilenado reticulado) que contienen: cadenas de alquilo C6~C20 lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, una unidad de polioxietileno de 1 a 50 EO (óxido de etileno) y/o una unidad de polioxipropileno de 1 a 50 PO (óxido de propileno) E2) polialquildimetilmetilsiloxano de oxialquilenado que contiene: cadenas alquilo C6-C20 lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, una unidad de polioxietileno de 1 a 50 EO y/o una unidad de polioxipropileno de 1 a 50 PO. Los organopolisiloxanos de la composición de la invención contienen especialmente uno o más grupos oxialquileno y en particular oxietileno (EO) , por ejemplo de 1 a 40 unidades de oxialquileno, preferiblemente de 1 a 20, todavía mejor de 10 a 20, más preferiblemente de 12 a 20 e incluso todavía mejor de 12 a 18 unidades de oxialquileno, que pueden formar las cadenas polioxialquileno y especialmente polioxietileno. Estos grupos pueden estar pendientes o al final de una cadena. Los átomos de silicio que llevan estos grupos son ventajosos de aproximadamente 1 a 10 y todavía mejor de 1 a 6 en número. La estructura de silicona que forma el esqueleto del polímero de organopolisiloxano que contiene los grupos oxialquileno es ventajosamente una estructura de polidimetilsiloxano (PDMS) en la cual, opcionalmente, algunos de los grupos metilo son sustituidos con C?-CJQ, preferiblemente Cß-C2 y un CÍO todavía mejor grupos alquilo C?o-C2o o grupos fenilo, que están al final de una cadena o pendientes. Ventajosamente, los emulsificadores que así serán utilizados como emulsificadores del tipo El o E2 son emulsificadores de silicona, por ejemplo copolioles de alquildimeticona tales como Abil EM-90, o la mezcla del dimeticona copoliol y ciclometicona, vendida por la compañía Dow corning bajo el nombre de 32250 Formulation Aid, la copoliol laurilmeticona vendida bajo el nombre de Emulsificador 10 de Dow corning, o mezclas basadas en un polímero de silicona, tal como el ciclopentasiloxano y PEG/PPG - 19/19 dimeticona vendido bajo el nombre de DC BY11-030 por la compañía Dow Corning, el copoliol cetildimeticona con el poligliceril-4 isoestearato y hexil laurato, vendidos bajo el nombre de Abil WE09 por la compañía Goldschmidt, Abil EM 97 de Goldschmidt (copolioldimeticona y ciclometicona) Wacker SPG 128 VP de Wacker (ciclometicona y octildimeticona metoxi glicosilo) , o Silwax WD-IS (dimeticona isoestearato de copoliolo) . E3) Siloxano monoalquilo o polialquilo esteres, por ejemplo Silwax S de Lambent (estearato de dimeticonol) , E4) esteres del ácido carboxílico alcoxilado, por ejemplo esteres de alquilo PEG polihidroxilados, por ejemplo Arlacel P 135 de Uniqema (dipolihidroxi-estearato PEG-30) . Los emulsificadores con un HLB de entre 2 y 7 serán preferiblemente utilizados, de preferencia una silicona y/o emulsificador con un HLB de entre 2 y 7 y preferiblemente una silicona polimérica y/o emulsificador con un HLB de entre 2 y 7. Como una variante, la emulsión inversa de la invención puede hacerse ventajosamente y estabilizarse con emulsificadores o combinaciones de naturaleza emulsionante, tal como la combinación de un elastómero de organopolisiloxano reticulado oxialquilenado y reticulado y por lo menos un polímero de poli- (ácido 2-acrilamido-2-metilpropansulfónico) parcialmente neutralizado. Los emulsificadores preferidos de acuerdo con la invención son ciclopentasiloxano y dimeticona PEG/PPG-19/19 vendido bajo el nombre de DC BYll-030 por la compañía Dow Corning, y el copoliol laurilmeticona vendido bajo el nombre de Emulsificador 10 por la compañía Dow Corning. La composición de acuerdo con la invención contendrá especialmente, expresado como porcentajes en peso, desde 0.5% a 15% y preferiblemente entre 1% y 8% en peso del emulsificador con relación al peso total de la composición. En un modo prefirido de acuerdo con la invención, la composición también comprende aditivos "reológicos". Sorpresivamente, estos aditivos, usados de acuerdo con la presente invención, permiten obtener la estabilidad deseada y especialmente la estabilidad de la viscosidad en cierto tiempo y a varias temperaturas. Así, un experto en la técnica puede agregar cualquier aditivo reológico conocido. Sin embargo, los aditivos reológicos que son particularmente adecuados para el efecto deseado, referidos posteriormente como "estabilizadores de viscosidad" de acuerdo con la presente invención, son especialmente: copolímero de decilalcohol/SMDI PEG-150 vendido bajo nombre comercial Aculin 44 por la compañía Rohm & Haas; poliglicerilmetacrilato y propilenglicol vendidos bajo el nombre comercial Lubrajel CG por la compañía Sederma; la combinación del copolímero de etileno/propileno/butileno/estireno en isododecano, vendida bajo el nombre comercial Versagel MD 1600 por la compañía Penreco; - la combinación del copolímero de etileno/propileno/butileno/estireno en isohexadecano, vendida bajo el nombre comercial Versagel MC 1600 por la compañía Penreco; behenato de dimeticonol vendido bajo el nombre comercial Mirasil Wax B por la compañía SACI; elastómero de silicona y decametilciclopentasiloxano vendidos bajo el nombre comercial elastómero ST 10 por la compañía Dow Corning. La composición de acuerdo con la presente invención también comprende preferiblemente por lo menos un electrolito. Como un ejemplo de un electrolito que puede utilizarse de acuerdo con la invención, puede hacerse mención del sulfato de magnesio (MgS04) . De acuerdo a un modo preferido, la composición de acuerdo con la invención también contiene compuestos antioxidantes, tales como DL-a-tocoferol , butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, propilgalato, dismutasa de superóxido, ubiquinol o ciertos agentes de metal-quelación. Los antioxidantes preferiblemente usados en la composición de acuerdo con la invención son DL- -tocoferol, butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno. Por otra parte, es posible combinar los emulsificadores principales descritos anteriormente con uno o más coe ulsificadores que tienen un HLB de mayor de 6. La relación (coemulsificador/emulsificador) será ventajosamente menor de 1.5 y preferiblemente menor de 0.75. Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen: esteres de alquilo o polialquilo polioxietilenados o no-polioxietilenados de sorbitan (por ejemplo: monolaurato de sorbitan 20 EO o monooleato de sorbitan 20 EO (Tween 80 de Uniqema) ) ; éteres de alquilo o polialquilo polioxietilenados o esteres
(ceteareth-20 (Eumulgin B2 de Cognis) o steareth (Brij 78) 20
EO) ; alquilo etoxilado y esterificado o polialquil mono- o poliglucósidos (por ejemplo, sesquiestearato de metilglucosa PEG-20 (Gluca ate SSE-20 de Amerchol) ) ; esteres de alquilo o polialquilo o éteres de poliglicerol (por ejemplo poligliceril-4 isoestearato o estearato PEG-8 (Myrj 45)). De una manera conocida, la composición de la invención también puede contener adyuvantes que son comunes en cosméticos y dermatología, tales como agentes de gelificación hidrofílicos o lipofílicos, humectantes, por ejemplo glicerol y sorbitol, espesantes de fase grasa, agentes conservantes, solventes, fragancias, rellenos, agentes de reticulación, pigmentos, absorbedores de olor, colorantes y agentes de metal-quelación. Las cantidades de estos varios adyuvantes son las usadas convencionalmente en los campos bajo consideración, por ejemplo de 0.01% a 20% del peso total de la composición. Dependiendo de su naturaleza, estos adyuvantes se pueden introducir en la fase lipofílica o en la fase hidrofílica. Estos adyuvantes, y las concentraciones de los mismos, deben ser tales que no dañen el cosmético y/o propiedades dermatológicas de la composición de acuerdo con la invención. Los agentes de gelificación hidrofílicos que pueden mencionarse en particular incluyen polímeros de carboxivinilo (carbómeros) , copolímeros de acrílico tales como copolímeros de acrilato/alquilo, poliacrilamidas, polisacáridos, gomas y arcillas naturales, y agentes de gelificación lipofílicos que pueden mencionarse incluyen arcillas modificadas, por ejemplo bentonas, sales metálicas de ácidos grasos y sílice hidrofóbico. La composición de acuerdo con la invención tiene una sensación cosméticamente aceptable, buena tolerancia de la piel, buena estabilidad física, es decir ausencia de la separación de fase y mantenimiento del tamaño del glóbulo bajo condiciones frías (4°C) y bajo condiciones calientes (45°C) durante un período largo, por ejemplo durante 2 meses, especialmente con una viscosidad estable durante este período. La composición de acuerdo con la invención también permite dar a los agentes activos buena estabilidad química y evitar su cristalización en un cierto tiempo. En particular, la invención se refiere a una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica a la piel, integumentos y/o membranas mucosas, en la forma de una emulsión inversa que contiene una fase hidrofílica de glicol o agua-glicol dispersada y una fase continua lipofílica, caracterizada en que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable (es decir un medio que es compatible con la aplicación tópica a la piel, los integumentos y/o membranas mucosas), expresado como porcentajes en peso: desde 0.0001% a 1% en peso de calcitriol en forma disuelta; desde 0.001% a 0.1% en peso de clobetasol 17-propionato en forma disuelta; de 30% a 100% de glicoles; desde 0.5% a 8% del emulsificador con un HLB de entre 2 y 7; de 1% a 30% de agua; - de 5% a 60% de la fase lipofílica.
En una modalidad particular de la invención, la fase hidrofílica dispersada tiene una actividad de agua de menos de 0.85. La invención también cubre una composición que es una emulsión triple de tipo fase hidrofílica/fase lipofílica/fase hidrofílica que comprende una fase hidrofílica externa y una fase lipofílica que constituyen, con una fase hidrofílica interna, una emulsión inversa
("emulsión inversa primaria" en el contexto de esta emulsión triple) de acuerdo con la invención. Ventajosamente, la presente invención se refiere a una emulsión triple de tipo fase hidrofílica/fase lipofílica/fase hidrofílica en la cual la fase hidrofílica interna de la emulsión triple tiene un valor de actividad de agua menor de o igual a 0.85, especialmente para mejorar la estabilidad del agente activo presente en la fase hidrofílica interna. De acuerdo con una modalidad particular de la invención, el valor de actividad de agua menor de o igual a 0.85 es obtenido incorporando una cantidad efectiva de glicol. El término "cantidad efectiva" significa una cantidad de poliol que es suficiente para obtener un bajo valor de actividad de agua, es decir un valor de actividad de agua menor de o igual a 0.85. De acuerdo con una modalidad particular de la invención, la emulsión inversa primaria constituye de 20% a 35% y más particularmente de manera aproximada 25% en peso de la emulsión triple. La emulsión triple es preparada convencionalmente preparando la emulsión primaria e incorporando una cantidad dada de la emulsión primaria en la fase hidrofílica externa. La invención también cubre una emulsión triple del tipo fase hidrofílica/fase lipofílica/fase hidrofílica que comprende una fase hidrofílica externa, una fase lipofílica que constituye, con una fase hidrofílica interna, una emulsión inversa ("emulsión inversa primaria" en el contexto de esta emulsión triple) de acuerdo con la invención, que comprende una fase hidrofílica externa que contiene: 1) por lo menos un copolímero emulsionante que consiste en una fracción mayor de un monómero del ácido carboxílico monoolefínicamente insaturado C3-C6 o el anhídrido del mismo y una fracción menor del monómero de éter graso del ácido acrílico, y 2) por lo menos un poli (ácido acrilamidometil-propansulfónico) reticulado. Por otra parte, de acuerdo con una modalidad preferida de la invención la fase lipofílica de la emulsión triple de acuerdo con la invención contiene por lo menos un aceite de silicona y/o un emulsificador de silicona. Los copolímeros emulsionantes que pueden utilizarse en la emulsión triple de acuerdo con la presente invención se preparan por la polimerización de una cantidad predominante de un monómero carboxílico monoolefínicamente insaturado o el anhídrido del mismo, con una pequeña cantidad de monómero del éster acrílico de cadena grasa. El término "cadena grasa" significa un radical alquilo lineal o ramificado que contienen de 8 a 30 átomos de carbono. La cantidad del monómero carboxílico o anhídrido del mismo preferiblemente va de 80% a 98% en peso y más particularmente de 90% a 98% en peso, mientras que el monómero del éster acrílico está presente en cantidades que van de 2% a 20% en peso y más particularmente de 1% a 10% en peso, los porcentajes son calculados con relación al peso de los dos monómeros. Los copolímeros emulsionantes de la invención se describen en la Solicitud de Patente EP-A-0 268 164 y se obtienen de acuerdo con los métodos de preparación descritos en que el mismo documento. Los copolímeros emulsionantes que son particularmente preferidos son aquéllos con una viscosidad, medida usando un viscómetro Brookfield en una solución acuosa a 2% y a 25°C, menor o igual a 5000 cps (5 Pa.s) y más preferiblemente de aproximadamente 3000 cps (3 Pa.s). Un copolímero de acrilato/C?o-C30-alquilacrilato y especialmente el producto vendido bajo el nombre Pemulen TR 1 por la compañía Goodrich, se utiliza más particularmente. El copolímero emulsionante se utiliza en la emulsión triple de acuerdo con la invención en una concentración que va, por ejemplo, desde 0.05% a 3%, preferiblemente desde 0.1% a 1% y aún mejor de 0.2% a 0.6% del peso total de la emulsión. Interesantemente, la preparación de la emulsión inversa simple de acuerdo con la invención se ha encontrado que requiere solamente una pequeña cantidad de energía mecánica o térmica en comparación con las preparaciones de otras emulsiones inversas ya conocidas. La invención así también se relaciona con el método para preparar la composición de acuerdo con la invención. Específicamente, la viscosidad de la composición de acuerdo con la invención depende del procedimiento. El procedimiento de acuerdo con la invención se compone de dos etapas críticas: pre-emulsificación: el glicol' debe incorporarse lentamente para asegurar la formación de glóbulos pequeños, y el aumento en la velocidad de agitación debe adaptarse; emulsificación actual: la fase acuosa debe verterse muy lentamente y con agitación de Rayneri de 1000 rpm. Por último, la agitación final debe ser muy estricta y de 30 minutos para ser reproductiva. El proceso para preparar las composiciones de acuerdo con la invención comprende las siguientes etapas: a) Preparación de la fase grasa A mediante: medir los constituyentes de la fase grasa, calentar a 55°C, - homogeneización; b) Preparación de la fase B de glicol o agua-glicol, con incorporación del clobetasol 17-propionato, mediante: pesar los glicoles y el clobetasol 17-propionato, agitación magnética hasta que se disuelva el corticoide, calentar a 55°C; c) Pre-emulsificación de las dos fases preparadas de antemano, mediante: introducción lenta de la fase de glicol B en la fase grasa A, incrementar la velocidad de agitación gradualmente mientras se agrega el propilenglicol, de una velocidad inicial de 350 rpm para llegar a una velocidad de 1000 rpm, esta velocidad final es mantenida constante para el resto de la formulación, enfriar la pre-emulsión obtenida a temperatura ambiente; d) Preparación de la fase C, que contiene los compuestos de viscosidad-estabilización, por: - disolver el electrolito del agente tensiactivo en agua con agitación, adición de estabilizador (es) de viscosidad, dispersar el estabilizador (es) de viscosidad en agua con agitación magnética; e) Adición de la fase D, que contiene el calcitriol, mediante: preparación de una solución base de calcitriol en un solvente adecuado, adición de un antioxidante, - agitación hasta que disuelva el agente activo; f) Fase de mezclado C y la cantidad requerida de la fase D; El término "cantidad requerida" significa la cantidad de solución base que permite obtener la cantidad deseada de agente activo en la composición final. g) Emulsificación de la mezcla obtenida en la etapa f) con la pre-emulsión de la etapa c) muy lentamente introduciendo la fase acuosa C+D en la pre-emulsión obtenida en la etapa c) , con agitación de Rayneri a 1000 rpm. Después la emulsificación, se continúa agitando durante 30 minutos. La invención también cubre el uso de la nueva emulsión inversa como se describe anteriormente en cosméticos y dermatología. A causa de la actividad de los compuestos usados en la composición, la composición de acuerdo con la invención encuentra una aplicación en la prevención y/o tratamiento de las siguientes patologías: 1) para tratar padecimientos dermatológicos asociados a un trastorno de diferenciación o proliferación de queratinocitos o sebocitos, especialmente para tratar acné común, comedones, leucocitos polimorfonucleares, acné rosacea, acné nodulocístico, acné conglobata, acné senil y acnés secundarios tales como acné solar, acné medicamentosa o acné ocupacional; 2) para tratar trastornos de la queratinización, especialmente ictiosis, condiciones ictiosiforme, enfermedad de Darier, queratoderma palmoplantar, condiciones de leucoplaquia y leucoplasiforme, y liquen cutáneo o mucoso (bucal) ; 3) para tratar otros padecimientos dermatológicos asociados con un trastorno de queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico, y especialmente todas las formas de psoriasis, o psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, e incluso reumatismo psoriático, o alternativamente atopia cutánea, tal como eczema o atopia respiratoria, o hipertrofia alternativamente gingival; para tratar ciertos padecimientos inflamatorios de la piel que no muestran un trastorno de queratinización, tal como alergias de eczema atópica y por contacto;
) para tratar toas las proliferaciones cutáneas o epidérmicas, o benignas o malignas, y o de origen viral o no, tal como verrugas comunes, verrugas planas y epidermodisplasia verruciforme, papilomatosas y proliferaciones orales o floridas que pueden inducirse por radiación ultravioleta, especialmente en el caso de epitelioma basocelular y espinocelular; 6) para tratar otros trastornos dermatológicos tales como enfermedades de la dermatosis y colágeno bullares; 7) para prevenir o tratar los signos de envejecimiento de la piel, envejecimiento foto-inducida o cronológica, o para reducir la queratosis y pigmentaciones actínicas, o algunas patologías cutáneas asociadas con el envejecimiento cronológico o actínico; 8) para la prevención o tratamiento de trastornos de cicatrización o para prevenir o reparar marcas del estiramiento; 9) para controlar trastornos de la función sebácea tales como hiperseborrea acneica o seborrea simple o eczema alternativamente seborroeico; 10) para tratar ciertos trastornos oftalmológicos, especialmente corneopatias; 11) en el tratamiento o prevención de condiciones cancerosas o precancerosas de la piel u otros cánceres que presentan o que pueden ser inducido por presentar receptores de vitamina D, tales como, pero sin limitarse a, cáncer de mama, leucemia, síndromes mielodisplásicos y linfomas, carcinomas de las células del epitelio malpigiano y cánceres gastrointestinales, melanomas y osteosarcoma; 12) en el tratamiento de padecimientos inflamatorios tales como artritis o artritis reumatoide; 13) en el tratamiento de cualquier padecimiento cutánea o general de origen viral; 14) en la prevención o tratamiento de alopecia de varios orígenes, especialmente alopecia inducida por quimioterapia o inducida por radiación; 15) en el tratamiento de padecimientos dermatológicas o generales con un componente inmunológico; 16) en el tratamiento de padecimientos inmunes, tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, pero sin limitarse a, diabetes del azúcar tipo 1, esclerosis múltiple, lupus y padecimientos tipo lupus, asma, glomerulonefritis, etc.), disfunciones selectivas del sistema inmune (por ejemplo SIDA) y la prevención de rechazo inmune [por ejemplo rechazos al injerto (por ejemplo riñon, corazón, médula, hígado, islotes pancreáticos o páncreas entero, piel, etc.) o la prevención de la enfermedad al injerto-antihuésped] ; 17) en el tratamiento de padecimientos de la endocrina, dado que los análogos de vitamina D pueden modular la secreción hormonal, tal como aumento de la secreción de insulina o selectivamente suprimir la secreción de la hormona paratiroides (por ejemplo en insuficiencia renal crónica e hiperparatiroidismo secundario) ; 18) en el tratamiento de padecimientos caracterizados por tratamiento anormal del calcio intracelular; y 19) en el tratamiento y/o prevención de las deficiencias de vitamina D y otros padecimientos de la homeostasis de minerales en el plasma y huesos, tales como raquitismo, osteomalacia, osteoporosis, especialmente en el caso de mujeres menopáusicas, osteodistrofia renal y trastornos de función paratiroides. La invención también cubre las preparaciones farmacéuticas y productos medicinales obtenidos usando las composiciones de acuerdo con la invención. En particular, la invención así se relaciona con el uso de una composición como se define anteriormente para la fabricación de un producto medicinal para el tratamiento de la psoriasis. La invención ahora se ilustrará por los ejemplos no limitantes, que siguen. Ejemplo 1: Estabilidades del calcitriol en varios excipientes Se generaron datos de estabilidad para el calcitriol en varios excipientes, a) Estabilidad del calcitriol en etanol 30 ppm de solución de calcitriol en cantidad suficiente 100% de etanol absoluto en presencia de 0.02% de BHT. La técnica del ensayo por CLAR contra sustancia de referencia. En el tiempo inicial (T0) , se considera que la composición comprende 100% de calcitriol. Concentración de calcitriol medida como % con relación a T0:
b) Estabilidad del calcitriol en Miglyol 81-2 (triglicéridos caprilicos/cápricos) 30 ppm de solución del calcitriol en cantidad suficiente 100% de Miglyol 812 en presencia de 0.4% de BHT. Técnica del ensayo por CLAR contra la sustancia de referencia.
En el tiempo inicial (T0), se considera que la composición comprende 100% de calcitriol.
Estos resultados muestran la buena estabilidad del calcitriol en Miglyol 812. c) Estabilidad del calcitriol en el Cetiol SN (cetearilisononanoato)
ppm de solución del calcitriol en cantidad suficiente 100% Cetiol SN (cetearilisononanoato) en presencia de 0.4% de BHT. Técnica de ensayo por CLAR contra sustancia de referencia. En el tiempo inicial (T0) , se considera que la composición comprende 100% de calcitriol. Concentración de calcitriol medida como % en relación a TO:
Estos resultados muestran la buena estabilidad del calcitriol en Cetiol SN. Ejemplo 2: Estabilización de Viscosidad La tabla siguiente ilustra que la adición de los aditivos mencionados permite estabilizar la viscosidad en un cierto tiempo. Se dan tres ejemplos de las formulaciones monitoreadas en un cierto tiempo:
Los valores del umbral de flujo se dan en la siguiente tabla:
El umbral de flujo de la formulación de referencia cae en cierto tiempo, mientras que las formulaciones que contienen estabilizadores son en un cierto tiempo completamente estables. Los aditivos actúan por asociación formando una red emulsión-estabilización.
Ejemplo 3: Protocolo para medir la estabilidad de las composiciones de acuerdo con la invención La estabilidad física de las formulaciones se mide por medio de observación macroscópica y microscópica de la formulación a temperatura ambiente (TA) , a 4°C y 40°C después de 15 días, 1 mes, 2 meses y 3 meses. A TA, la observación macroscópica permite asegurar la integridad física de los productos y la observación microscópica permite comprobar que no hay recristalización del agente activo disuelto. A 4°C, la observación microscópica comprueba que no haya recristalización de los agentes activos disueltos. A 40°C, la observación macroscópica comprueba la integridad del producto terminado y la observación microscópica permite comprobar la estabilidad de tamaño de los glóbulos. La caracterización del producto terminado es completada midiendo el umbral de flujo. Se utiliza un reómetro Haake VT550 con un huso de medición SVDIN. Los reogramas se adquieren a 25°C y a un índice de fuerza cortante de 4 s"1 (?) , y midiendo la tensión cortante. El término "umbral de flujo" (tO expresado en pascales) significa la fuerza (tensión cortante mínima) requerida para superar las fuerzas de cohesión de Van der Waals y para producir el flujo. El umbral de flujo se compara al valor encontrado en un índice de fuerza cortante de 4 s-1. Estas medidas se toman a TO y después de 15 días y 1, 2 y 3 meses. Los ejemplos que siguen son ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención y las medidas de estabilidad correspondientes de los mismos. Ejemplo 4 : Composición
Ejemplo 5 : Composición
Ejemplo 6: Composición
Medida de las estabilidades de la composición de acuerdo con el protocolo del Ejemplo 3
Ejemplo 7: Composición
Ejemplo 8: Composición
Ejemplo 9
Ejemplo 10: Estudio de la liberación/penetración in vitro en piel humana del clobetasol activo 17-propionato contenido en 3 diferentes formulaciones, incluyendo una de acuerdo con la invención El objetivo es cuantificar la penetración de la piel del activo formulado en diferentes formulaciones in vitro en la piel humana después de 16 horas de la aplicación. Formulaciones probadas: - Crema emoliente de Temovate® que contiene 0.05% (p/p) de clobetasol 17-propionato - Crema de Temovate® que contiene 0.05% (p/p) de clobetasol 17-propionato - Composición 5 de acuerdo con la invención:
La crema emoliente de Temovate® es vendida por la compañía GlaxoSmithKIine. Condiciones experimentales: La absorción percutánea se evalúa por medio de células de difusión que consisten de dos compartimientos que están separados por la piel humana. Las formulaciones se aplicaron sin oclusión por un tiempo de aplicación de 16 horas. Las formulaciones se aplicaron a una velocidad de 10 mg de formulación por cm2 (es decir 10 microgramos de clobetasol 17-propionato) . A través del estudio de la dermis que está en contacto con un líquido de recepción que no se renueva como una función de tiempo (modo estático) . Los experimentos fueron conducidos con 3 muestras de piel de 3 diversos donantes. Al final del período de aplicación, se elimina el exceso superficial y la distribución del clobetasol 17-propionato se cuantifica en los varios compartimientos de la piel y en el líquido de recepción. Las concentraciones de clobetasol 17-propionato se cuantificaron usando un método de CLAR/EM/EM convencionalmente conocido por el experto. (LQ: 1 ng#ml_1) . Los resultados se expresan en % de la dosis aplicada (medio +/- desviación estándar) y se indican en la tabla siguiente.
Los resultados muestran que la cantidad de clobetasol que penetra con la composición de acuerdo con la invención es superior a la de las cremas de Temovate. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (36)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Composición que contiene como agentes farmacéuticos activos, calcitriol y clobetasol 17-propionato, caracterizada porque es una emulsión inversa que contiene un glicol o fase hidrofílica dispersada agua-glicol, una fase continua lipofílica y un emulsificador con un HLB de entre 2 y 7. 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, en un medio fisiológicamente aceptable: a) calcitriol en forma disuelta; b) clobetasol 17-propionato en forma disuelta; c) por lo menos un glicol; d) un emulsificador con un HLB de entre 2 y 7; e) una pequeña cantidad de agua; f) una fase lipofílica.
- 3. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque comprende entre 0.00001% y 0.1% en peso, preferiblemente entre 0.0001% y 0.001% en peso y más preferiblemente entre 0.0002% y 0.0005% en peso de calcitriol con relación al peso total de la composición.
- 4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende 0.0003% en peso de calcitriol con relación al peso total de la composición.
- 5. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, caracterizada porque comprende entre 0.0001% y 0.1% en peso y preferiblemente entre 0.001% y 0.05% en peso de clobetasol 17-propionato con relación al peso total de la composición.
- 6. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende entre 0.025% y 0.05% en peso de clobetasol 17-propionato con relación al peso total de la composición.
- 7. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el calcitriol se disuelve en un alcohol.
- 8. Composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el calcitriol se disuelve en etanol.
- 9. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el calcitriol se disuelve en un aceite
- 10. Composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el calcitriol se disuelve en triglicérido caprílico/cáprico.
- 11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el clobetasol 17-propionato se disuelve en la fase glicol o agua-glicol interna.
- 12. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el glicol se elige de propilenglicol, hexilenglicol, dipropilenglicol y PEG-400.
- 13. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la relación en peso de glicol, con relación al volumen total de la fase dispersada, está entre 10% y 100%.
- 14. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque la relación en peso de glicoles, con relación al peso total de la composición, está entre 20% y 90% y preferiblemente entre 30% y 60%.
- 15. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la fase aceitosa comprende un aceite mineral, triglicérido, éster o aceite de silicona, solo o como una mezcla.
- 16. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el aceite mineral es parafina líquida.
- 17. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el triglicérido es triglicérido caprílico/cáprico.
- 18. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el éster es cetearilisononanoato.
- 19. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el aceite de silicona es una ciclometicona.
- 20. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque la relación en peso de la fase aceitosa, con relación al peso total de la composición, está entre 5% y 60%.
- 21. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque la relación en peso de la fase aceitosa, con relación al peso total de la composición, está entre 10% y 25%.
- 22. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque el emulsificador con un HLB de entre 2 y 7 es un emulsificador de silicona.
- 23. Composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el emulsificador se elige de copoliol laurilmeticona, copoliol cetildimeticona, una mezcla de copoliol dimeticona y ciclometicona o una mezcla de copoliol cetildimeticona con isoestearato de poligliceril-4 y laurato de hexilo, o ciclopentasiloxano y dimeticona PEG/PPG-19/19.
- 24. La composición de acuerdo con cualquiera de las demandas 22 y 23, caracterizada porque el emulsificador es ciclopentasiloxano y dimeticona PEG/PPG-19/19 o copoliol laurilmeticona .
- 25. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque también contiene uno o más estabilizadores de viscosidad.
- 26. Composición . de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque los estabilizadores de viscosidad se eligen de decilalcohol PEG-150/copolímero SMDI, poliglicerilmetacrilato y propilenglicol, la combinación del copolímero de etileno/propileno/butileno/estireno en isododecano, la combinación del copolímero de etileno/propileno/butileno/estireno en isohexadecano, behenato de dimeticonol, elastómero de silicona y decametilciclopentasiloxano.
- 27. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque también contiene un electrolito.
- 28. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada porque también contiene un compuesto antioxidante.
- 29. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizada porque el antioxidante se elige de DL-a-tocoferol, butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno.
- 30. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizada porque la actividad de agua de la fase hidrofílica dispersada es menor de 0.85.
- 31. Composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica a la piel, integumentos y/o membranas mucosas, en la forma de una emulsión inversa que contiene una fase hidrofílica glicol o agua-glicol dispersada y una fase continua lipofílica, caracterizada porque contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, expresado como porcentajes en peso: desde 0.0001% a 1% en peso de calcitriol en forma disuelta; desde 0.001% a 0.1% en peso de clobetasol 17-propionato en forma disuelta; desde 30% a 100% de glicoles; desde 0,5% a 8% de emulsificador con un HLB de entre 2 y 7 ; desde 1% a 30% de agua; - desde 5% a 60% de fase lipofílica.
- 32. Composición, que es una emulsión triple de tipo fase hidrofílica/fase lipofílica/fase hidrofílica que comprende una fase hidrofílica externa y una fase . lipofílica que constituyen, con una fase hidrofílica interna, una emulsión inversa, caracterizada porque la emulsión inversa es una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
- 33. Proceso para preparar la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) Preparación de la fase grasa A mediante: pesar los constituyentes de la fase grasa, calentar a 55°C, - homogeneización; b) Preparación de la fase B de glicol o agua-glicol, con incorporación del clobetasol 17-propionato, mediante: pesar los glicoles y el clobetasol 17-propionato, agitación magnética hasta que se disuelva el corticoide, calentar a 55°C; c) Pre-emulsificación de las dos fases preparadas de antemano, mediante: introducción lenta de la fase de glicol B en la fase grasa A, incrementar la velocidad de agitación gradualmente mientras se agrega el propilenglicol, de una velocidad inicial de 350 rpm para llegar a una velocidad de 1000 rpm, esta velocidad final es mantenida constante para el resto de la formulación, enfriar la pre-emulsión obtenida a temperatura ambiente; d) Preparación de la fase C, que contiene los compuestos de viscosidad-estabilización, por: - disolver el electrolito del agente tensiactivo en agua con agitación, adición de estabilizador (es) de viscosidad, dispersar el estabilizador (es) de viscosidad en agua con agitación magnética; e) Adición de la fase D, que contiene el calcitriol, por: preparación de una solución base de calcitriol en un solvente adecuado, adición de un antioxidante, - agitación hasta que disuelva el agente activo; f) Fase de mezclado C y la cantidad requerida de la fase D; g) Emulsificación de la mezcla obtenida en la etapa f) con la pre-emulsión de la etapa c) muy lentamente introduciendo la fase acuosa C+D en la pre-emulsión obtenida en la etapa c) , con agitación de Rayneri a 1000 rpm.
- 34. Composición de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizada porque se usa como un producto medicinal .
- 35. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la preparación de un producto medicinal para prevenir o tratar: - padecimientos dermatológicos asociados a un trastorno de diferenciación o proliferación de queratinocitos o sebocitos; trastornos de queratinización; padecimientos dermatológicos asociados con un trastorno de queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico; - padecimientos inflamatorios cutáneos que no muestran un trastorno de queratinización; proliferaciones dérmicas o epidérmicas; trastornos dermatológicos tales como dermatosis bullar y enfermedades del colágeno; - los signos de envejecimiento de la piel, envejecimiento foto-inducido o cronológico, o para reducir la queratosis y pigmentaciones actínicas, o algunas patologías cutáneas asociadas con el enve ecimiento cronológico o actínico; - trastornos de cicatrización y marcas del trastornos de la función sebácea tales como hiperseborrea acneica o seborrea simple o eczema alternativamente seborroeico; padecimientos dermatológicos con un componente inmunológico.
- 36. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 35 para preparar un producto medicinal para la prevención o tratamiento de la psoriasis.
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