DE602004011330T2 - Imidazo- und thiazolopyridine als jak3-kinase-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazo- und Thiazolopyridinverbindungen, welche JAK3-Kinase-Inhibitoren sind, Verfahren zur Herstellung selbiger, Intermediate und diese umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Janus-Kinase 3 (JAK3) ist ein Vertreter der Janus-Familie von Proteinkinasen. Obgleich die anderen Vertreter dieser Familie durch im Wesentlichen alle Gewebe exprimiert werden, ist die JAK3-Expression auf hämatopoetische Zellen beschränkt. Dies steht in Übereinstimmung mit ihrer wesentlichen Rolle bei der Signalgebung durch die Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 und IL-15 durch die nicht-kovalente Assoziation von JAK3 mit der Gamma-Kette, die diesen mehrkettigen Rezeptoren gemeinsam ist. Diese Zytokine besitzen alle eine gemeinsame Funktion, dadurch dass sie an der Lymphozyten-Differenzierung und -Proliferation beteiligt sind. XSCID-Patientenpopulationen sind mit stark reduzierten Anteilen an JAK3-Protein oder mit genetischen Defekten bei der gemeinsamen Gamma-Kette identifiziert worden, was darauf hindeutet, dass eine Immunsuppression aus dem Blockieren der Signalisierung über den JAK3-Stoffwechselweg resultieren dürfte. Tierstudien deuteten darauf hin, dass JAK3 nicht nur eine kritische Rolle bei der B- und T-Lymphozyten-Reifung spielt, sondern dass JAK3 konstitutiv erforderlich ist für den Erhalt der T-Zellen-Funktion. Eine Modulation der Immunaktivität durch diesen neuen Mechanismus kann sich bei der Behandlung von T-Zellen-Proliferations störungen, wie der Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, als nützlich erweisen.
  • Die Rolle von JAK3 in Mastzellen ist bei Knockout-Mäusen beschrieben worden. Mithin wurden die IgE/Antigen-induzierte Degranulation und Mediator-Freisetzung in Mastzellen, die aus JAK3-armen Mäusen erzeugt wurden, wesentlich reduziert. JAK3-Mangel beeinflusst nicht die die Mastzellen-Proliferation in vitro, und es zeigte sich ebenfalls, dass die IgE-Rezeptor-Spiegel und Mediator-Gehalte in JAK3–/– und JAK3+/+-Mastzellen identisch sind. Aus diesem Grund scheint JAK3 für die vollständige Antwortreaktion von mit IgE herausgeforderten Mastzellen essenziell zu sein. Die Rolle von JAK3 bei der Mastzellenaktivierung ist im System der Mäuse ausreichend nachgewiesen worden, jedoch gibt es keine veröffentlichten Daten über die Mastzellenfunktion bei AR-SCID-Patienten. Das Targetieren von JAK3 liefert die Basis für eine neue und wirksame Behandlung von Mastzellen-vermittelten allergischen Reaktionen.
  • Bisher ist eine Reihe von JAK3-Inhibitoren offenbart worden, darunter befinden sich Chinazoline (Sudbeck, E. A. et al. Clinical Cancer Res. 5 (1999) 1569–82, WO 00/0202 ) und Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (Blumenkopf, T. A. et al. WO 99/65909 ).
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Anmeldung werden 4-Anilinochinolin-3-carboxamide als JAK3-Inhibitoren beansprucht. Strukturell verwandte Verbindungen sind zuvor als Kinase-Inhibitoren beschrieben worden; z. B. offenbaren die WO 00/18761 und WO 98/43960 substituierte Chinolin-3-carbonitril-Derivate. In einer vor kurzem erfolgten Veröffentlichung (Boschelli, D. H. et al., J. Med. Chem. 44 (2001) 822–33) zeigte sich, dass eine Verbindung der vorliegenden Erfindung keinerlei inhibitorische Fähigkeit gegenüber der Aktivität der Protein-Tyrosinkinase Src besitzt. JAK3 wird in keinem der oben genannten Literaturbeispiele erwähnt.
  • Die WO 02/092571 offenbart eine Reihe von Chinolin-Derivaten für die Verwendung bei der Behandlung einer durch JAK3 vermittelten Erkrankung.
  • Die US 3996233 offenbart Aminoderivate von Imidazol[4,5-b]pyridinen, die als Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems und entzündungshemmende Mittel nützlich sind.
  • Die US 3953461 offenbart Aminoderivate von Thiazol[5,4-b]pyridin-6-carbonsäure, Estern und deren Salzen, die als Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems und entzündungshemmende Mittel nützlich sind.
  • Es gibt einen Bedarf nach weiteren Verbindungen mit dieser Aktivität, und deshalb liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030001
    worin:
    Y NH, S oder O ist;
    R1 Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, wobei jedes davon wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, S(O)nC1-C8-Alkyl oder eine Gruppe -R2-(CH2)p- R3 gewählt sind;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    R2 eine Bindung, NH, NC1-C8-Alkyl, S oder O ist;
    p 0–3 ist;
    R3 NR4R5 ist, worin R4 und R5 unabhängig Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl sind, oder R3 ein Phenylring, ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, welche aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt werden, oder eine 5- bis 7-gliedrige Heteroarylgruppe ist, welche 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt werden, wobei jedes davon gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein kann, die aus CONR4R5, NR4R5, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, S(O)nC1-C8-Alkyl, Hydroxyl, CN, Halogen, NHCOC1-C8-Alkyl, R2-(CH2)p-OH oder Morpholin gewählt werden.
    m 1 bis 4 ist;
    Ar Phenyl ist, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C8-Alkyl (welches selbst gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Cyanogruppen oder Fluoratome substituiert sein kann), CH2-R6, CH2O(CH2)mOC1-6-Alkyl, C1-C8-Alkyl-NR3-R4, oder eine C2-6-Alkylkette, die gegebenenfalls eine NR7-Gruppe in der Kette enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituiert ist und gegebenenfalls in einer Cycloalkyl- oder Phenylgruppe endet, gewählt ist, wobei die Cycloalkyl- und Phenylgruppen selbst gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sind;
    R6 ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter Ring, der 1 oder 2 Heteroatome, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, ein Aryl oder eine 5- bis 7-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 bis 3 Heteroatome, welche aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt werden, enthält, ist, wobei jeder davon gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten, gewählt aus Hydroxyl oder Hydroxymethyl, substituiert sein kann.
    R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Der Begriff Alkyl, ob allein oder als Teil einer anderen Gruppe, wie Alkoxy, verwendet, bedeutet jede gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe. Der Begriff Aryl schließt Phenyl- und Naphthylgruppen ein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen alle Stereoisomere, reine und gemischte Racemate und Mischungen davon ein. Tautomere von Verbindungen der Formel (I) bilden ebenfalls einen Aspekt der Erfindung.
  • Vorzugsweise ist Y NH oder S.
  • Wenn R3 ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, schließen geeignete Beispiele Morpholin, Thiomorpholin, Azetidin, Imidazolidin, Pyrrolidin, Piperidin und Piperazin ein.
  • Wenn R3 eine 5- bis 7-gliedrige Heteroarylgruppe mit 1 oder 3 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, schließen Beispiele Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl und Tetrazolyl ein.
  • Vorzugsweise ist Ar Phenyl, welches gegebenenfalls durch jene Substituentengruppen der hierin vorkommenden Beispiele substituiert sein kann. Besonders bevorzugte Substituenten schließen einen oder mehrere Substituenten ein, welche die gleichen oder unterschiedliche sein können, gewählt von: Hydroxymethyl, Ethyl, [(2-Hydroxypropyl)amino]methyl, [(2-Hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl, (1H-Imidazol-1-ylmethyl), [(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl, 3-(Morpholin-4-ylmethyl), {[2-Cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}methyl, {[1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}methyl, (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl, {[2-Hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl, ({2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl)amino}methyl, {(2-Hydroxycyclohexyl)amino}methyl, {(2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}methyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, {[1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}methyl, {[4-(Methylsulphonyl)benzyl]amino}methyl und {[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl.
  • Substituenten können auf jeder geeigneten Position der Ar-Gruppe vorhanden sein. Es kann mehr als ein Substituent vorliegen, und diese können identisch oder verschieden sein. Eine oder zwei Substituentengruppen sind bevorzugt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen die hierin erläuterten ein, sowohl in freier Basenform als auch als pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Verbindungen der Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Solvate und Salze bilden. Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit Säuren, wie herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, zum Beispiel Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Citronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Trifluoressig- und Methansulfonsäure, bilden.
  • Die Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer durch JAK3 vermittelten Erkrankung bereit, welche die Verabreichung an einen Säuger einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welches Folgendes umfasst:
    • (a) für Verbindungen der Formel (I), in denen Y NH ist und Ar durch CH2NR3R4 substituiertes Phenyl ist, eine Reaktion der Verbindung der Formel (II):
      Figure 00070001
      in welcher R1 wie in der Formel (I) definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon ist, und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III): HNR3R4 (III)worin R3 und R4 wie in der Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, oder
    • (b) für Verbindungen der Formel (I), worin Y NH ist, eine Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00080001
      worin Ar wie in der Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, mit einer Verbindung der Formel (V): R1-CHO (V)worin R1 wie in der Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, oder
    • (c) für Verbindungen der Formel (I), worin Y S ist und R1 eine Gruppe -R2-(CH2)p-R3 ist, worin R2 O oder NH ist, eine Reaktion einer Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00080002
      worin Ar wie in der Formel (I) definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon ist, R2 O oder NH ist und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIII): R1-OH (VII) R1-NH2 (VIII)worin R1 wie in der Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, und gegebenenfalls danach ein beliebiges der obigen Verfahren:
    • • Entfernen von beliebigen Schutzgruppen
    • • Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I)
    • • Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  • Verbindungen der Formel (I) können in weitere Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der standardmäßigen Chemie umgewandelt werden.
  • Die Reaktion der Verbindungen (II) und (III) können in Gegenwart von DIPA in einem Lösungsmittel wie NMP durchgeführt werden. Vorzugsweise ist die Abgangsgruppe L Halogen, insbesondere Chlor. Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (IX):
    Figure 00090001
    hergestellt werden, in welcher R1 wie in Formel (II) mit einem Chlorierungsmittel wie SOCl2 in Dichlormethan definiert ist.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel (IV) und (V) kann in einem Lösungsmittel wie DMF bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei etwa 120°C in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie FeCl3, durchgeführt werden. Verbindungen der Formel (IV) können aus Verbindungen der Formel (X):
    Figure 00100001
    in welcher Ar wie in Formel (IV) definiert ist, durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladium-Katalysators in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol hergestellt werden. Verbindungen der Formel (X) können aus Verbindungen der Formel (XI):
    Figure 00100002
    in welcher Ar wie in Formel (IV) definiert ist, durch Behandlung mit Ammoniak hergestellt werden. Verbindungen der Formel (XI) können aus Verbindungen der Formel (XII):
    Figure 00100003
    durch Reaktion mit einem Amin Ar-NH2, in welchem Ar wie in Formel (IV) definiert ist, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
  • Die Reaktion der Verbindungen (VI) mit (VII) oder (VIII) kann in Gegenwart einer geeigneten Base bei Umgebungs- oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Geeignete Abgangsgruppen für die Verbindungen (VI) schließen SO2Me und SOMe ein.
  • Verbindungen der Formel (VI) können durch Oxidation der entsprechenden Schwefelverbindung (XIII):
    Figure 00110001
    unter Verwendung eines Reagens, wie 3-Chlorperbenzoesäure, unter Erhalt des Sulfoxids, oder Kaliumpermanganats unter Erhalt des Sulfons hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XIII) werden aus Verbindungen der Formel (XIV):
    Figure 00110002
    durch Umsetzen mit einem Amin Ar-NH2 hergestellt.
  • Es wird anerkannt, dass bestimmte funktionelle Gruppen unter Verwendung von standardmäßigen Schutzgruppen geschützt werden müssen. Der Schutz und die Entschützung von funktionellen Gruppen ist zum Beispiel in 'Protective Groups in Organic Chemistry' (Schutzgruppen in der organischen Chemie), herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und 'Protective Groups in Organic Synthesis' (Schutzgruppen in der organischen Synthese), 3. Ausgabe, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999), beschrieben.
  • Durch JAK3 vermittelte Erkrankungen schließen entzündliche, immunologische und bronchopulmonale Erkrankungen ein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, gewählt aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Komplikationen durch Diabetes, Krebs, Asthma, Rhinitis, atopischer Dermatitis, autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, ulzerativer Kolitis, Crohn-Krankheit, Alzheimerkrankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen oder (b) Inhibierung von Protein-Tyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich einem Menschen, welche eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die bei solchen Erkrankungen oder Zuständen wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Asthma, rheumatoider Arthritis und Wirt-versus-Transplantat-Abstoßung/Transplantation verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung (a) zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, gewählt aus einer Organtransplantatabstoßung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Komplikationen durch Diabetes, Krebs („can"), Asthma, Rhinitis, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schilddrüsenerkrankungen, ulzerativer Kolitis, Krohn-Krankheit, Alzheimerkrankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen oder (b) die Inhibierung von Protein-Tyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich einem Menschen, welche eine Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, allein oder in Kombination mit einem T-Zellen-Immunsuppressivum oder entzündungshemmenden Mitteln, die bei solchen Erkrankungen oder Zuständen wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung, die bei der Herstellung für ein Medikament für die Inhibierung von Protein-Tyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich einem Menschen, verwendet wird, umfassend die Verabreichung an dem Säuger einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (IA) als ein Therapeutikum bereit.
  • Die Dosis der zu verabreichenden Verbindung hängt von der relevanten Indikation, dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten ab und kann durch einen Arzt bestimmt werden. Die Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg.
  • Die Verbindungen können topisch verabreicht werden, z. B. an die Lunge und/oder die Atem- bzw. Luftwege, in der Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen oder Trockenpulverformulierungen, z. B. Formulierungen in dem als Turbuhaler® bekannten Inhalator, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in der Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulat, oder durch parenterale Verabreichung, z. B. in der Form von sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, oder durch rektale Verabreichung, z. B. in der Form von Zäpfchen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, welche die Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Träger umfasst. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die kein Material enthalten, das zur Verursachung einer schädlichen, z. B. einer allergischen Reaktion, fähig ist.
  • Trockenpulverformulierungen und unter Druck gesetzte HFA-Aerosole der Verbindungen der Erfindung können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Für die Inhalierung wird die Verbindung erwünschterweise fein zerteilt. Die fein zerteilte Verbindung besitzt vorzugsweise einen massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und kann in einer Treibgasmischung unter Zuhilfenahme eines Dispergiermittels, wie einer C8-C20-Fettsäure oder eines Salzes davon, (z. B. Oleinsäure), eines Gallensalzes, eines Phospholipids, eines Alkylsaccharids, eines perfluorinierten oder polyethoxylierten Tensids oder eines anderen pharmazeutisch annehmbaren Dispergiermittels suspendiert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch mittels eines Trockenpulver-Inhalators verabreicht werden. Der Inhalator kann ein Einzel- oder Mehrfachdosis-Inhalator sein und kann ein durch Atmung betätigter Trockenpulver-Inhalator sein.
  • Eine Möglichkeit ist das Mischen der fein zerteilten Verbindung mit einer Trägersubstanz, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol. Geeignete Träger sind Zucker, z. B. Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactitol, Maltitol, Trehalose, Sucrose, Mannitol; und Stärke. Alternativ kann die fein zerteilte Verbindung durch eine andere Substanz beschichtet werden. Die Pulvermischung kann auch in harte Gelatinekapseln, die jeweils die gewünschte Dosis der aktiven Verbindung enthalten, dispensiert werden.
  • Eine weitere Möglichkeit ist die Verarbeitung des fein zerteilten Pulvers zu Kügelchen, welche während der Inhalationsprozedur aufbrechen. Dieses zu Kügelchen geformte Pulver kann in das Arzneistoffreservoir eines Mehrfachdosis-Inhalators, z. B. den als Turbuhaler® bekannten, gefüllt werden, in welchem eine Dosierungseinheit die gewünschte Dosis abmisst, welche danach durch den Patienten inhaliert wird. Mit diesem System wird die aktive Verbindung mit oder ohne eine Trägersubstanz an den Patienten abgegeben.
  • Für die orale Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem Adjuvans oder einem Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol; einer Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin; einem Cellulosederivat; einem Bindemittel, z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder einem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, einem Wachs, Paraffin und dergleichen, vermischt werden und danach zu Tabletten komprimiert werden. Wenn beschichtete Tabletten erforderlich sind, können die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt werden, mit einer konzentrierten Zuckerlösung beschichtet werden, die z. B. Gummiarabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen, enthalten kann. Alternativ kann die Tablette mit einem geeigneten Polymer, gelöst in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel, beschichtet werden.
  • Für die Herstellung von weichen Gelatinekapseln kann die Verbindung z. B. mit einem pflanzlichen Öl oder Polyethylenglykol vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulat der Verbindung unter Verwendung eines der oben genannten Excipientien bzw. Arzneistoffträger für Tabletten enthalten. Ferner können flüssige oder halbfeste Formulierungen des Arzneistoffs in harte Gelatinekapseln gefüllt werden.
  • Flüssigpräparate für die orale Applikation können in der Form von Sirupen oder Suspensionen, zum Beispiel Lösungen, welche die Verbindung enthalten, vorliegen, wobei der Rest Zucker und eine Mischung von Ethanol, Wasser, Glycerol und Propylenglykol ist. Gegebenenfalls können solche Flüssigpräparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Excipientien enthalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Verbindung mit anderen Verbindungen, die für die Behandlung der oben stehenden Bedingungen verwendet werden, verabreicht werden.
  • Der Begriff 'medizinische Therapie', wie hierin verwendet, soll prophylaktische, diagnostische und therapeutische Therapieschemata einschließen, die in vivo oder ex vivo bei Menschen oder anderen Säugern durchgeführt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z. B. an die Lunge und/oder Luftwege oder die Haut) in der Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in der Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulat, oder durch parenterale Verabreichung in der Form von Lösungen oder Suspensionen, oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in der Form von Zäpfchen oder transdermal verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Verbindung der Erfindung oral verabreicht.
  • Die Erfindung betrifft weiter Kombinationstherapien, bei denen eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung, welche eine Verbindung der Formel (1) umfasst, gleichzeitig oder nacheinander mit einer Therapie und/oder einem Mittel für die Behandlung von einem aus Asthma, allergischer Rhinitis, Krebs, COPD, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen, Osteoarthritis oder Osteoporose verabreicht wird.
  • Insbesondere können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung der entzündlichen Erkankungen rheumatoide Arthritis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, COPD, Asthma und allergische Rhinitis mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, wie monoklonalen Anti-TNF-Antikörpern (wie Remicade, CDP-870 und D2E7 und TNF-Rezeptor-Immunoglobulinmoleküle (wie Enbrel®), nicht-selektiven COX-1/COX-2-Inhibitoren (wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamaten, wie Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolonen, wie Phenylbutazon, Salicylaten, wie Aspirin), COX-2-Inhibitoren (wie Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Etoricoxib), niedrig dosiertes Methotrexat, Lefunomid, Ciclesonid, Hydroxychloroquin, d-Penicillamin, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold kombiniert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Leukotrien-Biosyntheseinhibitor, 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitor oder 5-Lipoxygenase aktivierenden Protein-(FLAP-)Antagonist, wie Zileuton, ABT-761, Fenleuton, Tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-substituiertes)-Thiophen-2-alkylsulfonamiden, 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazonen, Methoxytetrahydropyranen, wie Zeneca ZD-2138, der Verbindung SB-210661, Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalen-Verbindungen, wie L-739 010, 2-Cyanochinolin-Verbindungen, wie L-746 530, Indol und Chinolin-Verbindungen, wie MK-591, MK-886 und BAY x 1005.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Rezeptorantagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, gewählt aus der Gruppe bestehend aus den Phenothiazin-3-onen, wie L-651 392, Amidinoverbindungen, wie CGS-25019c, Benzoxalamine, wie Ontazolast, Benzolcarboximidamiden, wie BIIL 284/260, und Verbindungen, wie Zafirlukast, Ablukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY x 7195.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem PDE4-Inhibitor, einschließlich Inhibitoren der Isoform PDE4D.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit Antihistamin-H2-Rezeptorantagonisten, wie Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Magenschutz-H2-Rezeptorantagonisten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem α1- und α2-Adrenozeptoragonist-Vasokonstriktor-Sympathomimetikum, wie Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit Anticholinergika, wie Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin und Telenzepin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem β1- bis β4-Adrenozeptoragonisten, wie Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat und Pirbuterol, oder Methylxanthaninen, einschließlich Theophyllin und Aminophyllin, Natriumcromoglycat, oder Muscarin-Rezeptor-(M1-, M2- und M3-)Antagonist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Insulin-artigen Wachstumsfaktor-Typ-I-(IGF-1-)Mimetikum.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem inhalierten Glucocorticoid mit verminderten systemischen Nebenwirkungen, wie Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Inhibitor von Matrix-Metalloproteasen (MMPs), d. h. die Stromelysine, die Kollagenasen und die Gelatinasen sowie Aggrecanase, insbesondere Kollagenase-1 (MMP-1), Kollagenase-2 (MMP-8), Kollagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11) und MMP-12.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit anderen Modulatoren von Chemokin-Rezeptorfunktion, wie CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 und CCR11 (für die C-C-Familie), CXCR1, CXCR3, CXCR4 und CXCR5 (für die C-X-C-Familie) und CX3CR1 für die C-X3-C-Familie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit antiviralen Mitteln, wie Viracept, AZT, Aciclovir und Famciclovir, und Antispepsis-Verbindungen, wie Valant.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit kardiovaskulären Mitteln, wie Calcium-Kanal-Blockern, Lipid senkenden Mitteln, wie Stativen, Fibraten, Betablockern, Ace-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten und (Blut) Plättchen-Aggregationshemmern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressionsmitteln (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneistoffen (wie Deprenyl, L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOS-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nikotin-Agonisten, Dopamin-Agonisten und Inhibitoren von neuronaler Stickstoffoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Arzneistoffen, wie Donepezil, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiter die Kombination einer Verbindung der Erfindung zusammen mit (i) Tryptase-Inhibitoren, (ii) (Blut)Plättchen-Aktivierungsfaktor-(PAF-)Antagonisten, (iii) Interleukin umwandelnde Enzym-(ICE-)Inhibitoren, (iv) IMPDH-Inhibitoren, (v) Adhäsionsmolekül-Inhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten, (vi) Kathepsine, (vii) MAP-Kinase-Inhibitoren, (viii) Glucose-6-phosphatdehydrogenase-Inhibitoren, (ix) Kinin-B1- und B2-Rezeptorantagonisten, (x) Anti-Gicht-Mittel, z. B. Colchicin, (xi) Xanthinoxidase-Inhibitoren, z. B. Allopurinol, (xii) Uricosurika, z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron, (xiii) Wachstumshormon-Sekretagoga, (xiv) transformierender Wachstumsfaktor (TGFβ), (xv) von (Blut)Plättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF), (xvi) Fibroblast-Wachstumsfaktor, z. B. basischer Fibroblast-Wachstumsfaktor (bFGF), (xvii) Granulozyt-Makrophagenkolonie stimulierender Faktor (GM-CSF), (xviii) Capsaicin-Creme, (xix) Tachykinin NK1- und NK3-Rezeptorantagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NKP-608C, SB-233412 (Talnetant) und D-4418, (xx) Elastase-Inhibitoren, gewählt aus der Gruppe bestehend aus UT-77 und ZD-0892, (xxi) TNFα umwandelnde Enzyminhibitoren (TACE), (xxii) induzierte Stickstoffoxidsynthase-Inhibitoren (iNOS) oder (xxiii) chemisch anziehendes Rezeptor-homologes Molekül, exprimiert auf TH2-Zellen, (CRTH2-Antagonisten).
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit Osteoporose-Mitteln, wie Roloxifen, Droloxifen, Lasofoxifen oder Fosomax und Immunsuppressiva, wie FK-506, Rapamycin, Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit existierenden Therapeutika für die Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete Mittel, die in Kombination verwendet werden, schließen standardmäßige nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel (im Folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen; Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc und P2X7-Rezeptorantagonisten, ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit existierenden Therapeutika für die Behandlung von Krebs verwendet werden. Geeignete Mittel, die in Kombination verwendet werden, schließen die folgenden ein:
    • (i) Antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie eingesetzt, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel cis-Platin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Stickstoff-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitrosoharnstoffe), Antimetabolite (zum Beispiel Antifolate, wie Fluoropyrimidine wie 5-Fluorouracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cystosinarabinosid, Hydroxyharnstoff, Gemcitabin und Paclitaxel (Taxol®), Anti-Tumor-Antibiotika (zum Beispiel Anthracycline wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin), antimitotische Mittel (zum Beispiel Vincaalkaloide wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin und Taxoide wie Taxol und Taxoter) und Topoisomerase-Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan und Camptothecin);
    • (ii) cytostatische Mittel, wie Antiöstrogene (zum Beispiel Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), Östrogenrezeptor-Abwärtsregulatoren (zum Beispiel Fulvestrant), Antiandrogene (zum Beispiel Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progestogene (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum Beispiel als Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren von 5α-Reduktase, wie Finasterid.
    • (iii) Mittel, welche das Eindringen von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren von Urokinaseplasminogenaktivator-Rezeptorfunktion);
    • (iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion, zum Beispiel schließen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [HerceptinTM] und den Anti-erbb1-Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfamilie (zum Beispiel Tyrosinkinase-Inhibitoren der EGFR-Familie, wie N-(3-chloro-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (CI 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von (Blut)Plättchen abgeleiteten Wachstumsfaktorfamilie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozyt-Wachstumsfaktorfamilie ein;
    • (v) Antiangiogenetische Mittel, wie jene, welche die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (zum Beispiel des anti-vaskulären endothelialen Zellwachstumsfaktor-Antikörpers Bevacizumab [AvastinTM] inhibieren, Verbindungen, wie jene, die in den internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596 , WO 97/30035 , WO 97/32856 und WO 98/13354 ) offenbart werden, und Verbindungen, die mit anderen Mechanismen arbeiten (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren von Integrin-ανβ3-Funktion und Angiostatin);
    • (vi) vaskuläre Schäden verursachende Mittel, wie Combretastatin A4 und Verbindungen, die in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166 , WO 00/40529 , WO 00/41669 , WO 01/92224 , WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbart sind;
    • (vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel jene, die auf die oben aufgeführten Targets gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein Anti-ras-Antisense;
    • (viii) Gentherapiemethoden, einschließlich beispielsweise Methode für den Ersatz von aberranten Genen, wie aberrantes p53 oder aberrantes BRCA1 oder BRCA2, GDEPT-(Gen-gerichtete Enzym-Proarzneistoff-Therapie-)Methoden, wie jene unter Verwendung von Cytosindeaminase, Thymidinkinase oder eines bakteriellen Nitrodeduktaseenzyms und Methoden zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlentherapie, wie Multi-Arzneistoff-Resistenzgentherapie; und
    • (ix) Immuntherapie-Methoden, einschließlich zum Beispiel Ex-vivo- und In-vivo-Methoden, zur Erhöhung der Immunogenizität von Patienten-Tumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyt-Makrophagenkolonie stimulierender Faktor, Methoden zur Senkung der T-Zellen-Anergie, Methoden unter Verwendung von transfizierten Immunzellen, wie Cytokin-transfizierte dendritische Zellen, Methoden unter Verwendung von Cytokin-transfizierten Tumorzelllinien und Methoden unter Verwendung von anti-idiotypischen Antikörpern.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Allgemeine Verfahren Alle Reaktionen wurden in getrocknetem Glasgerät in einer Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Alle Lösungsmittel und Reagenzien und Lösungsmittel wurden so wie erhalten verwendet. Merck-Silicagel 60 (0,040–0,063 mm) wurde für die präparative Silicagel-Chromatographie verwendet. Eine Kromasil KR-100-5-C18-Säule (250 × 20 mm, Akzo Nobel) und Mischungen von Acetonitril/Wasser mit einer Strömungsrate von 10 ml/min wurden für die präparative HPLC verwendet. Die Reaktionen wurden bei 254 nm durch analytische HPLC mit Hilfe einer Kromasil C-18-Säule (150 × 4,6 mm) und eines Gradienten (enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) von 5 bis 100% Acetonitril in Wasser mit einer Strömungsrate von 1 ml/min überwacht. Verdampfungen von Lösungsmitteln wurden unter verringertem Druck mit Hilfe eines Rotationsverdampfers bei einer maximalen Temperatur von 40°C durchgeführt. Produkte wurden unter verringertem Druck bei 40°C getrocknet.
    1H-NMR-Spektren wurden auf einem Varian Inova-400 oder Unity-500+-Gerät aufgezeichnet. Der zentrale Lösungsmittel-Peak von Chloroform-d (H 7,27 ppm), Dimethylsulfoxid-d6 (H 2,50 ppm) oder Methanol-d4 (H 3,35 ppm) wurde als interne Referenzen verwendet. Massenspektren von geringer Auflösung wurden auf einem Hewlett Packard 1100 LC-MS-System, ausgestattet mit einer APCI-Ionisierungskammer, erhalten.
  • Merck-Silicagel 60 (0,040–0,063 mm) wurde für die präparative Silicagel-Chromatographie verwendet. Eine Kromasil KR-100-5-C18-Säule (250 × 20 mm, Akzo Nobel) und Mischungen von Acetonitril/Wasser mit einer Strömungsrate von 10 ml/min wurden für die präparative HPLC verwendet. Die Reaktionen wurden bei 254 nm durch analytische HPLC mit Hilfe einer Kromasil C-18-Säule (150 × 4,6 mm) und eines Gradienten (enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) von 5 bis 100% Acetonitril in Wasser mit einer Strömungsrate von 1 ml/min überwacht. Verdampfungen von Lösungsmitteln wurden unter verringertem Druck mit Hilfe eines Rotationsverdampfers bei einer maximalen Temperatur von 40°C durchgeführt. Produkte wurden unter verringertem Druck bei 40°C getrocknet.
  • Thyiazolpyridine
  • Beispiel 1
  • 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-methoxy[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
  • 1a) 7-Hydroxy-2-(methylthio)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der von D. C. Leysen; A. Haemers; W. Bollaert, J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 401, beschriebenen Prozedur synthetisiert.
  • 1b) 7-Chlor-2-(methylthio)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
  • Zu einer Suspension von fein gemahlenem 1a (3,70 g, 15,3 mMol) in Thionylchlorid (100 ml) wurde ein Tropfen an DMF hinzugegeben. Die Suspension wurde bei 50°C 4 h lang gerührt. Das Thionylchlorid wurde abgedampft. Toluol wurde hinzugesetzt. Nach einer kurzen Zeit des Rührens war das Toluol abgedampft. Aceton (125 ml) wurde dem rohen Rückstand hinzugesetzt, um eine Suspension zu bilden, welche gerührt und auf 0°C gekühlt wurde. Kaltes Ammoniumhydroxid (25%, 20 ml, 306 mMol) wurde hinzugesetzt, und die Reaktion wurde 1 h lang gerührt und in einen Kühlschrank über Nacht gegeben. Das Präzipitat wurde abfiltriert, zwei Mal mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 70°C über Nacht getrocknet.
    Ausbeute: 2,36 g (72%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,52 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 2,85 (s, 3H). APCI-MS m/z: 259,9 [MH+].
  • 1c) 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(methylthio)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 1b (2,00 g, 7,7 mMol) und 2-Ethylanilin (2,9 ml, 23,1 mMol) in DMSO (30 ml) wurde BF3·OEt2 (0,95 ml, 7,7 mMol) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und EtOAc·Natriumcarbonat (5%) wurde hinzugesetzt, um eine alkalische Lösung zu erhalten. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die Wasserphase wurde zwei Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit drei Portionen an Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels Flash-Chromatographie (Toluol:EtOAc 1:1) gereinigt.
    Ausbeute: 1,98 g, 5,75 mMol (75%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 2 H), 7,09-7,07 (m, 1H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
    APCI-MS m/z: 345,2 [MH+]
  • 1d) 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(methylsulfinyl)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
  • Eine Suspension von 1c (1,00 g, 2,91 mMol), gerührt in Dichlormethan (15 ml) wurde auf –15°C gekühlt. 3-Chlorperbenzoesäure (680 mg, 3,05 mMol) wurde portionsweise hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang gerührt, man ließ sie Raumtemperatur erreichen, und sie wurde mit Natriumthiosulfat (5%) gelöscht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie (EtOAc als Eluent) gereinigt.
    Ausbeute: 910 mg, 2,52 mMol (87%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
    APCI-MS M/Z: 361,1 [MH+].
  • 1e) 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(methylsulfonyl)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
  • Die Verbindung 1d (600 mg, 1,74 mMol) wurde in HOAc (16 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Als die Lösung anfing zu gefrieren, wurde eine langsame Zugabe an in Wasser (12 ml) gelöstem Kaliumpermanganat (560 mg, 3,52 mMol) gestartet. Nach 20 min war die Zugabe abgeschlossen. Das Rühren wurde für weitere 30 min fortgesetzt. Eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit (2,0 ml) wurde hinzugegeben. Es bildete sich ein Präzipitat. Die Suspension wurde zentrifugiert, und der Überstand wurde gesammelt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zwei Mal mit Natriumbicarbonat (5%) und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie (Toluol:EtOAc 4:6) gereinigt.
    Ausbeute: 101 mg (15%)
    APCI-MS m/z: 377,2 [MH+].
  • 1f) 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-methoxy[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
  • 1e (20 mg, 0,052 mMol) wurde in einen trockenen Reaktionskolben gegeben. Natriummethoxid (0,35 M in Methanol, 0,16 ml, 560 μMol) wurde hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und dann durch Zugabe von Wasser gelöscht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zwei Mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie (Toluol:EtOAc 1:1) gereinigt.
    Ausbeute: 10 mg (59%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (qd, J = 7,3, 5,4 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
    APCI-MS m/z: 329,2 [MH+].
  • Beispiel 2
  • 7-[(2-Methylphenyl)amino]-2-(methylthio)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamidtrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in analoger Weise hergestellt zu 1c (100 mg, 0,38 mMol), 2-Methylanilin (0,123 ml, 1,15 mMol) und Bortrifluoridethyletherat (0,047 ml, 0,38 mMol) in DMSO (2 ml). Das Produkt wurde mittels Präp-HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 17 mg, 0,038 mMol (10%).
    APCI-MS m/z: 331,2 [MH+]
  • Beispiel 3
  • 7-([3-(Hydroxymethyl)-2-methylphenyl]amino)-2-(methylthio)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamidtrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise hergestellt zu 1c (100 mg, 0,38 mMol), 3-(Hydroxymethyl)-2-methylanilin (158 mg, 1,15 mMol) und Bortrifluoridethyletherat (0,047 ml, 0,38 mMol) in DMSO (2 ml). Das Produkt wurde mittels Präp-HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 53 mg, 0,11 mMol (29%).
    APCI-MS m/z: 361,2 [MH+]
  • Die Beispiele 4–7 wurden in einer analogen Weise zu 1f hergestellt.
  • Beispiel 4
  • 2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-7-[(2-ethylphenyl)amino][1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
    • APCI-MS m/z: 386,2 [MH+].
  • Beispiel 5
  • 2-[3-(Dimethylamino)propoxy]-7-[(2-ethylphenyl)amino][1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
    • APCI-MS m/z: 400,2 [MH+].
  • Beispiel 6
  • 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
    • APCI-MS m/z: 428,2 [MH+].
  • Beispiel 7
  • 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino][1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid
    • APCI-MS m/z: 441,2 [MH+]
  • Die Beispiele 8–10 wurden in analoger Weise zum Beispiel 1f hergestellt, unter Verwendung von 1d als Reaktant und bei leicht erhöhter Temperatur (50°C).
  • Beispiel 8
  • 2-[4-(Aminocarbonyl)phenoxy]-7-[(2-ethylphenyl)amino][1,3]thiazol[5,4b]pyridin-6-carboxamid
    • APCI-MS m/z: 434,1 [MH+].
  • Beispiel 9
  • 2-(3-Aminophenoxy)-7-[(2-ethylphenyl)amino][1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid-bis(trifluoracetat)
    • APCI-MS m/z: 406,1 [MH+].
  • Beispiel 10
  • 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(4-methoxyphenoxy)[1,3]thiazol[5,4-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    • APCI-MS m/z: 421,1 [MH+].
  • Imidazopyridine
  • Beispiel 1
  • 7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat(salz)
  • 1a) Methyl-4,6-dichlor-5-nitronicotinat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Protokoll von J. P. Sanchez und R. D. Gogliottias, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 855–859, hergestellt.
  • 1b) Methyl-6-chlor-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-5-nitronicotinat
  • Eine Lösung von Methyl-4,6-dichlor-5-nitronicotinat (603 mg, 2,40 mMol), 2-Ethyl-3-hydroxymethyl-anilin (363 mg, 2,40 mMol, 1,0 Äquiv.) und Ethyl(diisopropyl)amin (373 mg, 490 μl, 288 mMol, 1,2 Äquiv.) wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Die Zugabe von Wasser, die Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von einem Waschen mit Kochsalzlösung und dem Trocknen über Natriumsulfat führte zu einem Rohprodukt. Nach der Chromatographie auf Silicagel [Methyl(tert-butyl)ether/Heptan = 4:1] 466 mg der Titelverbindung wurden als ein gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,39 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J 7,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (q, J 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
  • 1c) 6-Amino-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-5-nitronicotinamid
  • Die Reaktion wurde in einem verschlossenen Stahlrohr, das mit einem Glaseinlass ausgestattet war, durchgeführt. Die Verbindung 1b (436 mg, 1,19 mMol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben, und flüssiges Ammoniak wurde bei –78°C kondensiert. Dann ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Mit einer Verzögerung von 12 h wurde die Reaktionsmischung auf 80°C weitere 8 h lang erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgefäß auf –78°C abgekühlt, geöffnet, und Ammoniak ließ man verdampfen. Die Filtration von der Rohmasse auf Silicagel (EtOAc/Aceton = 9:1) ergab 239 mg (61%) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,13 (d, J 7,0 Hz, 1H), 6,98 (t, J 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J 7,3 Hz, 1H), 5,14 (t, J 5,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J 5,5 Hz, 2H), 2,64 (q, J 7,5 Hz, 2H), 1,14 (t, J 7,3 Hz, 3H).
  • 1d) 5,6-Diamino-4-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}nicotinamid
  • Die Verbindung 1c (2,22 g, 6,71 mMol) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, und Palladium (10% auf Aktivkohle, 450 mg) wurde hinzugesetzt. Die Mischung wurde unter normalem Druck unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Filtration über Celite und die Abdampfung des Lösungsmittels führte zu der Titelverbindung als einem farblosen Feststoff in quantitativen Ausbeuten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J 6,7 Hz, 1H), 6,16 (d, J 7,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,03 (t, J 5,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J 4,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,21 (t, J 7,4 Hz, 3H).
    APCI-MS: m/z 302,2 [MH+].
  • 1e) 7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat(salz)
  • Eine Lösung der Verbindung 1d (18 mg, 59,0 μMol), Benzaldehyd (7 mg, 6,6 μl, 66,0 μMol, 1,1 Äquiv.) und einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in DMF (400 μl) wurde bei 120°C 1 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Acetonitril (2,5 ml) und Wasser (2 ml) verdünnt und einer Umkehrphasen-HPLC unterzogen. Nach dem Gefriertrocknen wurden 8 mg (27%) der Titelverbindung als ihrem korrespondierenden Trifluoracetat als ein weißes Pulver erhalten. Das NMR wurde aus dem neutralisierten Produkt aufgezeichnet.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,30 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,09 (t, J 7,4 Hz, 1H), 5,10 (t, J 5,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J 4,7 Hz), 2,72 (q, J 7,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J 7,2 Hz, 3H).
    APCI-MS: m/z 388,1 [MH+].
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 2–26 wurden gemäß der für Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt. In einigen Fällen wurden FeCl3 anstelle von p-Toluolsulfonsäure verwendet, um die Reaktion vom Schritt 1e zu katalysieren.
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(4-hydroxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    2-[4-(Dimethylamino)phenyl]-7-[(2-ethylphenyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-bis(trifluoracetat)
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(3-hydroxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat (Salz)
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-7-[(2-ethylphenyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat (Salz)
    2-(3-Cyanophenyl)-7-[(2-ethylphenyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid trifluoracetat
    2-(4-Cyanophenyl)-7-[(2-ethylphenyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid trifluoracetat
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid trifluoracetat (Salz)
    2-(3,4-Difluorphenyl)-7-[(2-ethylphenyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid trifluoracetat
    2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-7-[(2-ethylphenyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat (Salz)
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(1H-imidazol-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid bis(trifluoracetat)
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid trifluoracetat
    2-[4-(Acetylamino)phenyl]-7-[(2-ethylphenyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid trifluoracetat
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid trifluoracetat (Salz)
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-bis(trifluoracetat) (Salz)
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-bis(trifluoracetat)
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-(4-hydroxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat (Salz)
    7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-pyridin-3-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-pyridin-2-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    2-[4-(2-{(tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethoxy)phenyl]-7-{[2-ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
  • Beispiel 27
  • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
  • Die Behandlung einer Suspension von Beispiel 26 in Dichlormethan mit Thionylchlorid bei Raumtemperatur erzeugte das entsprechende Chlorid. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in NMP gelöst. Das Chlorid (0,1 M) wurden dann mit 1,5 Äq. An 1-Amino-propan-2-ol (0,2 M in NMP) und 3 Äq. DIPEA (0,2 M in NMP) behandelt und bei 120°C 12 h lang erhitzt, wobei die Titelverbindung in guter Ausbeute erzeugt wurde.
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 28–93 wurden in analoger Weise zu Beispiel 26 hergestellt:
  • Beispiele 28–93
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-[4-methoxyphenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(3-{[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl}-2-ethylphenyl)amino]-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[3-({[(11S)-2-Cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[3-({[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[2-Ethyl-3-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[3-({[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl)phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    • 7-[(3-{[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl-2-ethylphenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    • 7-[3-({[(1S)-2-Cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[3-({[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-(1H-imidazol-ylmethyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    • 7-[(3-{[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl}-2-ethylphenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    • 7-{[3-({[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[2-Ethyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    • 7-[(3-{[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl}-2-ethylphenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-trifluoracetat
    • 7-{[3-({[(1S)-2-Cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypyrolidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
    • 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid
  • Pharmakologische Daten
  • JAK3-HTRF-Assay
  • Das JAK3-Kinase-Assay nutzt ein Fusionsprotein (Jak3-Kinase-Domäne, geschmolzen an Glutathion-S-Transferase, GST), coexpremiert in E. Coli mit GroEL/S und gereinigt durch Affinitätschromatographie auf Glutathion-Sepharose. Das Enzym wird in 10 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5% Mannitol, 2 mM 2-Mercaptoethanol und 30% Glycerol verdünnt. Das Substrat bei der Kinasereaktion ist ein biotinylierteds Peptid der Autophosphorylierungsstelle von JAK3 (Biotin-LPDKDYYVVREPG), verwendet bei 2 μM. Die Assaybedingungen waren wie folgt: JAK3, Verbindung und Substrat werden in 25 mM Trizma-Base, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0,05% TritonX-100 und 2 μM ATP 45 min lang bei RT inkubiert. Das Reaktionsvolumen beträgt 20 μM. Die Stoplösung wird auf eine Endkonzentration von 100 μM EDTA hinzugesetzt. Schließlich werden 0,065 mg/ml PT66-K und 10,42 μM SA-XL665 in 50 mM Hepes, 0,5 M KF und 0,1% BSA hinzugesetzt. Die Platte wird in einem Discovery-Instrument nach einer Inkubation von 60 min abgelesen.
  • Die Verbindungen der Beispiele haben einen IC50-Wert von weniger als 25 μM.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00430001
    worin: Y NH, S oder O ist; R1 Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, wobei jedes davon wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, S(O)nC1-C8-Alkyl oder eine Gruppe -R2-(CH2)p- R3 gewählt sind; n 0, 1 oder 2 ist; R2 eine Bindung, NH, NC1-C8-Alkyl, S oder O ist; p 0–3 ist; R3 NR4R5 ist, worin R4 und R5 unabhängig Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl sind, oder R3 ein Phenylring, ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, welche aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt werden, oder eine 5- bis 7-gliedrige Heteroarylgruppe ist, welche 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt werden, wobei jedes davon gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein kann, die aus CONR4R5, NR4R5, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, S(O)nC1-C8-Alkyl, Hydroxyl, CN, Halogen, NHCOC1-C8-Alkyl, R2-(CH2)p-OH oder Morpholin gewählt werden. m 1 bis 4 ist; Ar Phenyl ist, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C8-Alkyl (welches selbst gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Cyanogruppen oder Fluoratome substituiert sein kann), CH2-R6, CH2O(CH2)mOC1-6-Alkyl, C1-C8-Alkyl-NR3-R4, oder eine C2-6-Alkylkette, die gegebenenfalls eine NR7-Gruppe in der Kette enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituiert ist und gegebenenfalls in einer Cycloalkyl- oder Phenylgruppe endet, gewählt ist, wobei die Cycloalkyl- und Phenylgruppen selbst gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sind; R6 ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter Ring, der 1 oder 2 Heteroatome, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, ein Aryl oder eine 5- bis 7-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 bis 3 Heteroatome, welche aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt werden, enthält, ist, wobei jeder davon gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten, gewählt aus Hydroxyl oder Hydroxymethyl, substituiert sein kann. R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der Y NH oder S ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, in der Ar Phenyl ist, das durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, gewählt von: Hydroxymethyl, Ethyl, [(2-Hydroxypropyl)amino]methyl, [(2-Hydroxy- 1-methylethyl)amino]methyl, (1H-Imidazol-1-ylmethyl), [(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl, 3-(Morpholin-4-ylmethyl), {[2-Cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}methyl, {[1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}methyl, (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl, {[2-Hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl, ({2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl)amino}methyl, {(2-Hydroxyoyclohexyl)amino}methyl, {(2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}methyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, {[1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino)methyl, oder {[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ist: 7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 2-[4-(Dimethylamino)phenyl]-7-[(2-ethylphenyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-bis(trifluoracetat) 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(1H-imidazol-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethylphenyl)amino]-2-pyridin-3-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid-7-[(2- ethylphenyl)amino]-2-pyridin-2-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-hydroxymethyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[3-({[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(3-{[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl}-2-ethylphenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[3-({[(1S)-2-Cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[3-({[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(3-{[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl}-2-ethylphenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[3-({[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-(4- morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(3-{[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl}-2-ethylphenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[3-({[(1S)-2-Cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}methyl)-2-ethylphenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-[(2-Ethyl-3-{[(2-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}phenyl)amino]-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-({2-Ethyl-3-[(3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl}amino)-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid 7-{[2-Ethyl-3-({[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}methyl)phenyl]amino}-2-pyridin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung der Formel (I), wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in der Therapie.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  7. Verwendung einer Verbindung, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, die bzw. der durch JAK3 vermittelt ist.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, bei der die Erkrankung oder der Zustand Asthma, Wirt-gegen-Transplantat-Abstoßung/Transplantation oder rheumatoide Arthritis ist.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, welches folgendes umfasst: (a) für Verbindungen der Formel (I), in denen Y NH ist und Ar durch CH2NR3R4 substituiertes Phenyl ist, eine Reaktion der Verbindung der Formel (II):
    Figure 00510001
    in welcher R1 wie in der Formel (I) definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon ist, und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III): HNR3R4 (III)worin R3 und R4 wie in der Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, oder (b) für Verbindungen der Formel (I), worin Y NH ist, eine Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00510002
    worin Ar wie in der Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, mit einer Verbindung der Formel (V): R1-CHO (V)worin R1 wie in der Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, oder (c) für Verbindungen der Formel (I), worin Y S ist und R1 eine Gruppe -R2-(CH2)p-R3 ist, worin R2 O oder NH ist, eine Reaktion einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00520001
    worin Ar wie in der Formel (I) definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon ist, R2 O oder NH ist und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIII): R1-OH (VII) R1-NH2 (VIII)worin R1 wie in der Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist und gegebenenfalls danach ein beliebiges der obigen Verfahren: • Entfernen von beliebigen Schutzgruppen • Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) • Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
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