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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein die transdermale Arzneistoffabgabe
und insbesondere eine Reservoir-Elektrode zur Iontophorese, die
erhöhte
Stabilitätseigenschaften
aufweist.
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Hintergrund
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Die
iontophoretische Abgabe eines Arzneimittels wird erreicht, indem
man an eine mit einem Arzneimittel beladene Reservoir-Elektrode
eine ausreichende Spannung anlegt, um einen Strom zwischen der mit
dem Arzneimittel beladenen Reservoir-Elektrode und einer Rückelektrode
(weitere Elektrode), die an die Haut eines Patienten angelegt ist,
aufrecht zu erhalten, so dass eine ionische Form des erwünschten
Arzneimittels an den Patienten abgegeben wird.
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In
der Literatur wird für
zahlreiche Iontophoresevorrichtungen über Probleme mit der Lagerstabilität berichtet,
die es erforderlich machen, dass das Arzneimittel bis unmittelbar
vor der Verwendung von der Reservoir-Elektrode getrennt aufbewahrt
wird. Eine iontophoretische Abgabe von Arzneimitteln wird für zahlreiche
Arzneimittel als erstrebenswert angesehen, sie wird jedoch nicht
in breitem Umfang eingesetzt, da derzeit keine handelsüblichen
Vorrichtungen verfügbar
sind, die alle Bedürfnisse
der potentiellen Benutzergemeinde erfüllen. Eine wichtige Voraussetzung
dafür,
dass ein Produkt in breitem Umfang eingesetzt wird, besteht in der
Lagerstabilität.
In einem iontophoretischen Arzneistoffabgabesystem ist nicht nur
die Arzneistoffstabilität
zu berücksichtigen,
sondern auch die Stabilität
der Abgabevorrichtung und etwaige Wechselwirkungen zwischen mehreren
Komponenten.
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Wenn
ein Arzneistoffprodukt unter normalen Lagerungsbedingungen nicht
stabil ist, ist es unwahrscheinlich, daraus ein erfolgreiches Handelsprodukt zu
entwickeln, da die kurze Lebensdauer die Eignung für die meisten
potentiellen Nutzer einschränkt,
da nämlich
die Benutzungsdauer des Produkts während der Zeitspanne abläuft, die
für die
Herstellungs- und Verteilungsvorgänge erforderlich ist. Somit
stellt die Bestimmung der Lagerstabilität einen wichtigen Teil während des
Zulassungsverfahrens eines Arzneistoffprodukts dar. Falls Schwierigkeiten
mit der Lagerstabilität
bestehen, kann die Zulassung verweigert werden. Häufig wird
in iontophoretischen Vorrichtungen die Reservoir-Elektrode ferner
vor der Verwendung in einem trockenen (unhydratisierten) Zustand
gehalten, da die Tendenz besteht, dass das aktive Elektrodenmaterial
während
der Lagerung physikalischen und chemischen Veränderungen unterliegt. Zahlreiche
Arzneistoffe sind gegenüber
Umgebungsbedingungen in Form der freien Base nicht besonders stabil,
Sie werden daher als Salze zubereitet, die möglicherweise in ungünstiger
Weise in iontophoretischen Vorrichtungen mit den Elektroden reagieren.
Die Notwendigkeit, mehrere Komponenten getrennt voneinander aufzubewahren,
führt zu Einschränkungen
bei der Verwendung von iontophoretischen Vorrichtungen, da zum Einsatz
der Vorrichtung die Reservoir-Elektrode entweder vom Arzt oder vom
Benutzer unmittelbar vor der Verwendung mit dem Arzneimittel beladen
und hydratisiert werden muss.
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Mehrere
US-Patente beschreiben Vorrichtungen, mit denen versucht wird, das
Problem der Lagerstabilität
zu überwinden
und die Herstellung einer einsatzbereiten Vorrichtung zu erleichtern.
Das
US-Patent 5 320 598 beschreibt
eine in trockenem Zustand vorliegende iontophoretische Arzneistoff-Abgabevorrichtung,
die Arzneistoff- und Elektrolyt-Reservoirs aufweist, die zunächst in
einem unhydratisierten Zustand vorliegen. Die Vorrichtung weist einen
flüssigkeitshaltigen
Beutel oder aufreißbare Kapseln
auf, die Wasser oder eine andere Flüssigkeit enthalten, wobei die
Flüssigkeit
durch Aufbrechen der Flüssigkeitsbehälter vor
der Verwendung freigesetzt werden kann: Die gewerbliche Herstellung
einer Vorrichtung, die sich dieser Lehre bedient, wäre kompliziert.
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Das
US-Patent 5 385 543 beschreibt
ebenfalls eine in trockenem Zustand vorliegende, iontophoretische
Arzneistoff-Abgabevorrichtung, die Arzneistoff- und Elektrolytreservoirs
aufweist. Die beschriebene Vorrichtung umfasst eine rückwärtige Schicht
mit mindestens einem Durchgang, der die Zufuhr von Wasser oder anderen
Flüssigkeiten
in die Arzneistoff- und Elektrolyt-Reservoirs vor der Verwendung
ermöglicht,
wonach die Reservoirs an die Elektroden angeschlossen werden. Das
Patent (ehrt, dass durch Anschließen der Reservoirs an die Elektroden
nach der Hydratisierung die Schwierigkeiten mit einer Delamination
verringert werden.
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Es
wurden keine gewerblichen Produkte hergestellt, die sich der Lehren
der '598- oder '543-Patente bedienen.
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Ein
unterschiedlicher Weg zur Behandlung des Lagerstabilitätssproblems
ist im
US-Patent 5 817 044 beschrieben.
Gemäß diesem
Patent ist die Vorrichtung in mindestens zwei Bereiche unterteilt
oder anderweitig getrennt, wobei ein Teil das Elektroden-Reservoir
enthält
und der andere Teil das Arzneistoff-Reservoir, das ein Arzneimittel
in trockener Form enthalten kann. Gemäß dieser Offenbarung sorgt
der Anwender dafür,
dass die beiden Bereiche in elektrisch leitenden Kontakt miteinander
kommen, um eines der. Reservoirs mindestens teilweise zu hydratisieren,
und zwar indem man die Vorrichtung faltet, um die beiden Bereiche miteinander
in Kontakt zu bringen, oder indem man eine die beiden Bereiche trennende
Sperre entfernt. Obgleich es den Anschein hat, dass diese Vorrichtung
etwas einfacher in der Anwendung ist als die in den beiden vorgenannten Patenten
beschriebenen Vorrichtungen, bedient sich derzeit keine handelsübliche Vorrichtung
dieser Offenbarung.
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Die
internationale Anmeldung
WO-98/20869 beschreibt
eine iontophoretische Vorrichtung zur Abgabe von Epinephrin und
Lidocain-HCl. Die beschriebene Vorrichtung umfasst Materialien,
die mikrobielles Wachstum verhindern, sowie Antioxidationsmittel zur
Verstärkung
der Stabilität
von Epinephrin. Obgleich diese Druckschrift die Notwendigkeit der
Lagerstabilität
erkennt und sich mit dem Problem der Stabilität von Epinephrin durch Zusatz
von Antioxidationsmitteln befasst, wird nicht die Notwendigkeit
erkannt, die Korrosion der Elektroden während der Herstellung und der
Lagerung zu verhindern. Auch hier gibt es kein handelsübliches
Produkt, das auf der Lehre dieser Druckschrift beruht.
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Eine
handelsübliche
iontophoretische Vorrichtung zur Abgabe von Lidocain und Epinephrin wird
unter der Warenbezeichnung "Numby
Stuff' von der Fa.
Iomed Corp., Salt Lake City, UT, vertrieben. Die "Numby Stuff'-Vorrichtung umfasst
ein Fläschchen,
die mit einer Kautschukmembran verschlossen ist. Das Fläschchen
enthält
eine Lösung
mit der Handelsbezeichnung "Iontocaine", die 2 % Lidocain-HCl und
Epinephrin 1:100 000 enthält.
Diese Lösung
wird zur Beladung des "Phoresor"-Systems unmittelbar vor
der Verwendung eingesetzt. Die "Numby Stuff'-Vorrichtung zitiert
die
US-Patente 4 752 285 ,
5 374 241 ,
4 416 274 ,
5 135 477 und
5 415 628 , die Aspekte der Vorrichtung
beschreiben. Keines dieser Patente beschreibt eine mit Arzneistoff
beladene iontophoretische Vorrichtung mit geeigneter Lebensdauer.
Die Patente richten sich auf Aspekte des Abgabeverfahrens und der
Konstruktion der Reservoir-Elektrode.
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Während sich
diese Druckschriften potentiell mit dem Problem der stabilen Aufbewahrung
des Arzneimittels befasst, indem man es gegenüber Feuchtigkeit, Oxidation
oder anderen Komponenten der Vorrichtung isoliert, besteht das Problem
(das in der Literatur vorher nicht erkannt wurde) in einer Korrosion
der aktiven Elektrode während
der Herstellung und Lagerung. Dieses Problem ist am besten zu verstehen,
wenn man eine elektrochemische Zelle betrachtet, die aus einem Silber/Silberchlorid-Elektrodensystem
besteht, das üblicherweise
in iontophoretischen Einrichtungen eingesetzt wird. In der betrachteten
Zelle kann die Ag/AgCl-Elektrode von einer Lösung mit unterschiedlichen
Chloridionenkonzentrationen (Cl1 und Cl2) umgeben sein. Die Elektrodenreaktion wird
durch die folgende Gleichung veranschaulicht: Ag
+ Cl– =
AgCl + e–.
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Die
Nernst-Gleichung, die diese Zelle beschreibt, lautet: ΔE0 = RT/nF ln [Cl1]/[Cl2].
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Die
Nernst-Gleichung erläutert,
dass ein Chlorid-Konzentrationsgradient ([Cl1]
ungleich [Cl2]) zu einem Ruhepotential führt, das
allgemein als Konzentrationspotential bezeichnet wird, das eine
Korrosion bewirkt.
- ΔE0 = Ruhepotential, während sich die Konzentration von
Cl– von
der Einheitskonzentration oder -aktivität wegbewegt.
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Auf
der Grundlage der Tatsache, dass die Nernst-Gleichung vom Logarithmus
der Chloridionenkonzentration abhängt, beträgt der Einfluss des Ruhepotentials
etwa 60 Millivolt (mV) pro Dekade (101)
der Konzentration an Chloridionen. Silber/Silberchlorid-Elektroden
stellen die gebräuchlichsten iontophoretischen
Elektroden dar. Diese Elektroden benötigen Chloridionen für ihre Funktion.
Die meisten iontophoretischen Arzneimittel werden in Form des Hydrochloridsalzes
bereitgestellt und werden zu einem gewissen Zeitpunkt vor der Verwendung
dem Reservoir zugesetzt. Die praktische Wirkung dieser Erscheinung
besteht darin, dass aufgrund der Tatsache, dass der Logarithmus
von Null unendlich ist, dann, wenn Chloridionen zu der Vorrichtung
vor der Verwendung zugegeben werden, bevor die Chloridkonzentration
vollständig
das Gleichgewicht erreichen kann, die Wahrscheinlichkeit besteht,
dass das Pflaster aufgrund von Konzentrationsdifferenzen bereits
eine gewisse Korrosionsschädigung
erfährt.
Somit kommt es häufig
zu gewissen Korrosionsschädigungen
an der Grenzfläche
der Reservoir-Elektrode fast unmittelbar bei der Zugabe der Chloridionen
enthaltenden Bestandteile zum Reservoir. Wenn ferner die Zugabe
von Chloridionen ungleichmäßig ist, kommt
es fast unter Garantie zu einer gewissen korrosiven Umwandlung von
Silber zu Silberchlorid. Aus dieser Korrosion der Elektrode können einige
Probleme entstehen, darunter: ein Verlust an pharmazeutischer Eleganz;
Einstellung des Betriebs der Reservoir-Elektrode aufgrund einer
Stromkreisunterbrechung; lokalisierte pH-Veränderungen in der Reservoir-Elektrode
während
des Betriebs; eine Verringerung der Menge an Silber, das für die angestrebte elektrochemische
Reaktion während
der Iontophorese verfügbar
ist; und die tatsächliche
Abgabe von Silberionen an den Patienten, was zu einer "Tätowierung" führt.
Eine Möglichkeit,
das Problem des Chlorid-Konzentrationsgradienten zu bewältigen,
besteht in der Verwendung überschüssiger Mengen
an Silber, so dass die Reservoir-Elektrode trotz einer gewissen
Korrosion ihre Funktion im Wesentlichen ausübt. Häufig
kann auch bei Verwendung von Silber im Überschuss eine lokalisierte
Korrosion eine Unterbrechung in der stetigen Beschaffenheit der Elektrode
an einem Verbindungspunkt hervorrufen, wodurch eine zumindest teilweise
nicht-funktionierende Reservoir-Elektrode entsteht. Ein weiteres
sicherheitsrelevantes Problem kann auftreten, wenn ein Teil der Reservoir-Elektrode nicht funktionsfähig ist.
Wenn nämlich
ein Teil der Reservoir-Elektrode nicht funktionsfähig ist,
wird der gesamte Strom der Steuereinheit an eine kleinere Fläche der
Reservoir-Elektrode angelegt, was zu einer unerwünscht hohen Stromdichte führt. Die
höhere
Stromdichte kann beim Patienten zu unerwünschten Wirkungen führen, die
von einem "Prickelgefühl" aufgrund des verstärkten Stroms
bis zu einer Schädigung
der Hautkontaktfläche
reichen. Da ferner Silber ein Edelmetall ist, kann die Verwendung
eines Silberüberschusses
auch die Kosten und letztlich die mögliche gewerbliche Verwertung
der iontophoretischen Arzneistoffabgabe nachteilig beeinflussen.
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Eine
weitere Möglichkeit,
den Einfluss des raschen Einsetzens der Korrosion aufgrund eines Chloridionen-Konzentrationsgradienten
auf ein Minimum zu beschränken,
besteht in der Bildung der Reservoir-Elektrode aus einem gut absorbierenden
Material, so dass der Hydratisierungsvorgang rasch abläuft und
dadurch die Dauer des Vorliegens eines etwaigen Konzentrationsgradienten
auf ein Minimum beschränkt
wird. Während
ein gut absorbierendes Reservoir das Problem der Korrosion beim
Aufsetzen verringert, gibt ein derartiges absorbierendes Material
im allgemeinen beim Zusammendrücken
leicht Flüssigkeit
ab und hat ferner keinerlei selbsthaftende Eigenschaften, die das
Anhaften des Reservoir-Materials an der Elektrode oder an der Haut
des Patienten unterstützen.
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Es
ist besonders gebräuchlich,
ein iontophoretisches Reservoir aus einem Hydrogel zu bilden. Hydrogele
sind absorbierend und geben beim Zusammendrücken im allgemeinen keine Flüssigkeit ab,
jedoch wird möglicherweise
ein Arzneimittel nur langsam im Hydrogel absorbiert, so dass die
langsame Absorptionsgeschwindigkeit das Problem einer durch einen
Konzentrationsgradienten herbeigeführten Korrosion vor Erreichen
der Gleichgewichtskonzentration verstärkt. Derzeit besteht die einzige
Möglichkeit
der Einverleibung eines Hydrogel-Reservoirs in eine iontophoretische
Reservoir-Elektrode
darin, das Hydrogel-Reservoir mit der erwünschten Aliquotmenge des Arzneimittels
unabhängig
von der Elektrode zu beladen, eine Gleichgewichtseinstellung der Arzneimittellösung innerhalb
des Hydrogels zu ermöglichen
(ein Vorgang, der leicht mehrere Tage erfordern kann) und anschließend das
beladene Hydrogel auf die Elektrode unter Bildung der Reservoir-Elektrode
zu laminieren. Der getrennte Hydrogel-Beladungsvorgang ermöglicht keine
kontinuierliche Hochgeschwindigkeitsherstellung und beeinträchtigt die
Möglichkeit
für die
gewerbliche Verwertung der auf einem Hydrogel basierenden Reservoir-Elektroden.
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US-4 474 570 beschreibt eine
iontophoretische Vorrichtung mit Elektroden aus einer Folie aus Aluminium
(oder einem anderen Metall). Die Vorrichtung umfasst hydrophile
Gelschichten mit einem Gehalt an Natriumchlorid, wobei die Gelschichten
mit den Elektroden in Kontakt stehen.
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Würde eine
Reservoir-Elektrode zur Verfügung
stehen, die sich mit dem Problem der Korrosion zwischen dem Elektronenleiter
und der Ionenleitergrenzfläche
aufgrund von Ungleichgewichten der Elektrolytkonzentration befasst,
so dass die Vorrichtung vorher mit einem Arzneimittel beladen werden könnte und
immer noch eine akzeptable Lagerstabilität aufwiese, könnte die
praktische Eignung der iontophoretischen Arzneistoffabgabe erhöht werden. Hätte eine
derartige Reservoir-Elektrode ausreichende Hafteigenschaften, um
die Haftung des Reservoir-Materials an der Elektrode und an der
Haut des Patienten zu verstärken,
würde dies
eine Fortentwicklung der Iontophoresetechnik bedeuten. Eine derartige
Reservoir-Elektrode
wird nachstehend beschrieben.
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Zusammenfassung
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Eine
erfindungsgemäße Reservoir-Elektrode für eine iontophoretische
Abgabevorrichtung umfasst eine Elektrode mit einer Oberfläche; und
ein hydrophiles Reservoir, das sich in elektrisch leitender Beziehung
zur Elektrode befindet. Bei der Elektrode handelt es sich um eine
Silber/Silberchlorid-Elektrode. Das Reservoir ist aus einem absorbierenden
Material gebildet, in dem eine im wesentlichen gleichmäßige Konzentration
eines Alkalimetallsalzes vorliegt, wodurch Konzentrationsgradienten
des Salzes in Bezug zur Elektrodenoberfläche im Wesentlichen beseitigt
werden, so dass dann, wenn eine Aliquotmenge einer Arzneimittellösung, die
Ionen des Salzes enthält,
dem Reservoir zugesetzt wird, sich im Wesentlichen kein Korrosionspotential
an der Oberfläche
der Elektrode entwickelt, wodurch eine korrodierende Wirkung auf
die Elektrode im Wesentlichen beseitigt wird.
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Ein
erfindungsgemäßes iontophoretisches System
umfasst eine erste Reservoir-Elektrode, die mindestens ein Arzneimittel
zur Abgabe an einen Patienten einschließt. Die erste Reservoir-Elektrode umfasst
ein erstes hydrophiles Reservoir, das sich in elektrisch leitender
Beziehung zu einer ersten Elektrode mit einer Oberfläche befindet.
Das erste Reservoir ist aus einem saugfähigen, hydrophilen, vernetzten,
polymeren Material mit einer im Wesentlichen gleichmäßigen Konzentration
eines darin befindlichen Alkalimetallchloridsalzes gebildet, wodurch
im Wesentlichen Konzentrationsgradienten des Salzes in Bezug auf
die Elektrodenoberfläche
vermieden werden, wenn eine Aliquotmenge mindestens eines Arzneimittels,
das Ionen des Alkalimetallchloridsalzes enthält, der Reservoir-Elektrode
zugesetzt wird. Das polymere Material weist eine erste Oberfläche und
eine zweite Oberfläche,
die an die Elektrode angeklebt ist, auf. Die erste Oberfläche aus
dem polymeren Material kann in eine lösbare Haftverbindung auf eine
Auftragefläche
der Haut eines Patienten gebracht werden. Das polymere Material
besitzt eine Kohäsivfestigkeit,
wobei eine Bindungsfestigkeit einer Klebeverbindung zwischen der
zweiten Oberfläche
des polymeren Materials und der ersten Elektrode größer ist
als die Kohäsivfestigkeit
des polymeren Materials und wobei eine Klebebindungsfestigkeit der
ersten Oberfläche
des polymeren Materials an der Auftragefläche des Patienten geringer
als die Kohäsivfestigkeit
des polymeren Materials ist, so dass bei Entfernung der ersten Reservoir-Elektrode
von der Auftragefläche
des Patienten im Wesentlichen kein polymeres Material auf der Auftragefläche der ersten
Elektrode zurückbleibt.
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Das
erfindungsgemäße iontophoretische System
umfasst ferner eine zweite Reservoir-Elektrode, die ein zweites
hydrophiles Reservoir einschließt
und sich in elektrisch leitender Beziehung zu einer zweiten Elektrode
mit einer Oberfläche
befindet. Das zweite Reservoir ist aus einem saugfähigen, hydrophilen,
vernetzten, polymeren Material mit einer im Wesentlichen gleichmäßigen Konzentration
eines darin befindlichen Alkalimetallchloridsalzes gebildet, so
dass im Wesentlichen Konzentrationsgradienten des Salzes in Bezug
auf die zweite Elektrode beseitigt werden. Das polymere Material
weist eine erste Oberfläche
auf und eine zweite Oberfläche
ist auf die zweite Elektrode geklebt. Die erste Oberfläche des polymeren
Materials kann in eine lösbare
Haftverbindung mit einer Auftragefläche der Haut eines Patienten
gebracht werden. Das polymere Material weist eine Kohäsivfestigkeit
auf, wobei die Bindungsfestigkeit einer Klebebindung zwischen der
zweiten Oberfläche
des polymeren Materials und der zweiten Elektrode größer als
die Kohäsivfestigkeit
des polymeren Materials ist und wobei die Klebebindungsfestigkeit der
ersten Oberfläche
des polymeren Materials an der Auftragefläche des Patienten geringer
als die Kohäsivfestigkeit
des polymeren Materials ist, so dass bei Entfernung der zweiten
Reservoir-Elektrode von der Auftragefläche des Patienten im Wesentlichen kein
polymeres Material auf der Auftragefläche zurückbleibt und das zweite Reservoir
im Wesentlichen intakt und die Klebeverbindung an der zweiten Elektrode
bleibt. Das erfindungsgemäße iontophoretische System
umfasst ferner eine Stromversorgung, die in elektrisch leitenden
Kontakt mit der ersten Reservoir-Elektrode und der zweiten Reservoir-Elektrode angeordnet
ist, um eine Versorgung mit einem vorgegebenen Strom vorzunehmen,
so dass dann, wenn die erste Reservoir-Elektrode und die zweite
Reservoir-Elektrode jeweils an einen Patienten angelegt werden,
ein vollständiger
elektrischer Stromkreis gebildet wird, wobei die erste Reservoir-Elektrode
als Anode arbeitet und die zweite Reservoir-Elektrode als Kathode
arbeitet, wodurch das mindestens eine Arzneimittel an den Patienten
abgegeben wird.
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Die
erfindungsgemäße Reservoir-Elektrode und
die iontophoretische Vorrichtung, der die erfindungsgemäßen Reservoir-Elektroden
als aktive Reservoir-Elektrode und als Reservoir-Rückelektrode einverleibt
sind, haben sich in Bezug auf die Lagerbeständigkeit als zufriedenstellend
erwiesen. Die erfindungsgemäße Reservoir-Elektrode
lässt sich
in effizienter Weise herstellen und eröffnet bei zufriedenstellender
Lagerstabilität,
die durch Überwindung
des Problems der Elektrodenkorrosion während der Lagerung gewährleistet
wird, die Möglichkeit
zur Schaffung einer bisher nicht verfügbaren gewerblichen iontophoretischen
Vorrichtung, die sowohl den Bedürfnissen
des Patienten als auch den Anforderungen eines gewerblichen Vertriebs
entspricht.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist
eine schematische Darstellung einer an einem Patienten angebrachten
iontophoretischen Vorrichtung.
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2 ist
eine perspektivische Darstellung einer erfindungsgemäßen iontophoretischen
Vorrichtung, die eine aktive Reservoir-Elektrode und eine Reservoir-Rückelektrode
der Erfindung umfasst.
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3 ist
eine Querschnittdarstellung einer erfindungsgemäßen Reservoir-Elektrode entlang
der Linie 3-3 von 2.
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4a ist
ein schematischer Grundriss einer Kontrollprobe einer Reservoir-Elektrode, ähnlich der erfindungsgemäßen Reservoir-Elektrode
nach einer Lagerungsperiode.
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4b ist
ein schematischer Grundriss analog zu 4a der
erfindungsgemäßen Reservoir-Elektrode
nach einer identischen Lagerungsdauer wie die Kontrolle von 4a.
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Ausführliche
Beschreibung
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Obgleich
die Erfindung in zahlreichen verschiedenen Ausführungsformen ausgestaltet werden kann,
finden sich in den Zeichnungen und in der ausführlichen Beschreibung erfindungsgemäße Ausführungsformen,
die als beispielhaft für
die Prinzipien der vorliegenden Erfindung anzusehen sind, jedoch den
Schutzumfang der Erfindung nicht auf die dargestellten Ausführungsformen
beschränken
sollen. Der Schutzumfang der Erfindung ergibt sich aus den beigefügten Ansprüchen und
deren Äquivalenten.
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In 1 ist
eine allgemeine schematische iontophoretische Vorrichtung 10 dargestellt,
die auf einer Auftragefläche 12 des
Arms eines Patienten angebracht ist. Wenn die iontophoretische Vorrichtung 10 auf
die Haut 12 eines Patienten aufgebracht wird, bildet sich
ein geschlossener Stromkreis zwischen einer Anode 14 und
einer Kathode 16 der Vorrichtung 10 und dem Patienten.
Die iontophoretische Vorrichtung 10 umfasst eine Stromversorgung 20 und
eine Versorgung 22 für
ein an den Patienten abzugebendes ionisiertes Medikament. Wenn die
Stromversorgung 10 aktiviert wird und das Fließen eines
Stroms zwischen den Elektroden bewirkt, wird das ionisierte Arzneimittel
an den Patienten abgegeben und ein anderes Ion 24 vom Patienten
entfernt. Im allgemeinen sind ionisierte Arzneimittel positiv geladen
(Kationen). Somit handelt es sich bei der aktiven Elektrode im allgemeinen
um eine Anode 14. Für
den Fall, dass das Arzneimittel als Anion abgegeben wird, handelt es
sich bei der Kathode 16 um die aktive Elektrode und die
Anode 14 stellt dann die Rückelektrode dar.
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Ein
vollständiger
bevorzugter Prototyp einer handelsüblichen iontophoretischen Vorrichtung 100 ist
in den 2 und 3 dargestellt. Die bevorzugte
Vorrichtung 100 umfasst eine erste Reservoir-Elektrode 104 (Anode),
die mit Lidocain-HCl und Epinephrin-bitartrat beladen ist, und eine
zweite Reservoir-Elektrode 108, die als eine Kathode oder
Rückelektrode
dienen soll, wie in 2 dargestellt ist. Die Vorrichtung 100 umfasst
eine flexible Unterlage 110, wobei eine erste Reservoir-Elektrode 104 und eine
zweite Reservoir-Elektrode 108 darauf angebracht sind.
Die Vorrichtung 100 umfasst zwei Elektroden 112 und 114,
die jeweils eine Elektrode 113 und Elektrodenanschlüsse 112a und 114a umfassen. Die
Elektroden 112, 114 und die Elektrodenanschlüsse 112a und 114a sind
als Dünnschicht
ausgebildet, die in Form von Spuren auf der flexiblen Unterlage 110 mit
einer inneren Oberfläche 111 abgeschieden ist.
Vorzugsweise sind die Elektroden 112 und 114 und
die Elektrodenanschlüsse 112a und 114a aus
einer leitfähigen
Tinte 115 gebildet, die als Dünnschicht auf die innere Oberfläche 111 aufgetragen
ist. Die leitfähige
Tinte 115 umfasst vorzugsweise Silber und Silberchlorid
in einem geeigneten Bindemittelmaterial. Die Elektroden 112 und 114 sind
jeweils mit einem bevorzugten saugfähigen Reservoir 120 bzw. 122 versehen,
die aus einem vernetzten polymeren Material, wie vernetztem Poly-(vinylpyrrolidon)-Hydrogel gebildet
sind und die jeweils eine im Wesentlichen gleichmäßige Konzentration
eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise Natriumchlorid, enthalten.
Die Auswahl von Lidocain-HCl und Epinephrin-bitartrat, die in diesem
Prototyp vorliegt, gilt als beispielhaft für die Zwecke dieser Beschreibung
und bedeutet keine Beschränkung
der vorliegenden Erfindung auf eine Reservoir-Elektrode mit der
im wesentlichen gleichmäßigen Konzentration des
Alkalimetallsalzes, um Konzentrationsgradienten, die eine Korrosion
der Elektrode bewirken, zu beseitigen. Die Erfinder nehmen an, dass
die gleichmäßige Konzentration
des Alkalimetallsalzes als Mittel zur Verhinderung der Korrosion
auch auf andere Arzneimittel, die von den in der Beschreibung genannten
Beispielen abweichen, allgemein anwendbar ist.
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Das
vernetzte Poly-(vinylpyrrolidon) umfasst vorzugsweise eine Verstärkung 116,
vorzugsweise ein Gazevlies mit geringem Flächengewicht, um die Aufrechterhaltung
der Form des Hydrogels zu gewährleisten.
Die bevorzugten Reservoirs 120, 122 weisen jeweils
adhäsive
und kohäsive
Eigenschaften auf, die eine erste Oberfläche 121 und eine zweite Oberfläche 123 ergeben.
Die erste Oberfläche 121 haftet
vorzugsweise in lösbarer
Weise auf einer Auftragefläche 124 der
Haut eines Patienten. Die zweite Oberfläche 123 ist mit den
Elektroden 112 und 114 verklebt. In der erfindungsgemäßen Vorrichtung 100 ist
es bevorzugt, dass die Bindungsfestigkeit einer Klebebindung zwischen
der ersten Oberfläche 121 und
der Auftragefläche 124 der
Haut des Patienten geringer ist als die Festigkeit der Klebebindung
zwischen der zweiten Oberfläche 123 und
den Elektroden 112 und 114. Ferner ist es bevorzugt,
dass die Festigkeit der lösbaren
Klebebindung zwischen der ersten Oberfläche 121 und der Haut
des Patienten geringer ist als die Kohäsivfestigkeit der bevorzugten Reservoirs 120 und 122.
Die bevorzugten adhäsiven und
kohäsiven
Eigenschaften der Reservoirs 120, 122 bewirken,
dass dann, wenn die Reservoir-Elektroden 104, 108 der
Vorrichtung 100 von der Auftragefläche 124 der Haut des
Patienten entfernt werden, die Reservoirs sich im Wesentlichen sauber
von der Haut des Patienten 124 trennen, im Wesentlichen keinen
Rückstand
zurücklassen,
im Wesentlichen intakt bleiben und sich nicht von den Elektroden 112, 114 oder
der Unterlage 110 trennen.
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Die
bevorzugte Vorrichtung 100 umfasst ferner eine Stromversorgung 130,
die vorzugsweise die Vorrichtung mit einem vorgegebenen Strom versorgt, wenn
die Reservoir-Elektroden 104 und 108 auf der Haut
eines Patienten zum Schließen
eines Stromkreises angebracht werden. Vorzugsweise umfasst die Unterlage 110 einen
Erweiterungsbereich 132, wobei Elektrodenanschlüsse 112a und 114a aus
leitfähiger
Tinte 115 sich darauf zu den Anschlüssen 134 erstrecken.
Die Stromversorgung 130 umfasst vorzugsweise einen Behälter 136 mit
Anschlüssen 138, die
passend ausgebildet sind, um den Erweiterungsbereich 132 und
die Anschlüsse 134 aufzunehmen. Der
Erweiterungsbereich 132 mit den Anschlüssen 134 ermöglicht es,
die Stromversorgung 130 erneut mit frischen Unterlagen 110 mit
darauf angebrachten Reservoir-Elektroden 104 und 108 auszustatten.
Die Stromversorgung 130 und die Unterlage 110 umfassen vorzugsweise
eine Schaltung 139, um den speziellen Typ von Reservoir-Elektroden und Arzneimittel
für die
Stromversorgung 130 zu identifizieren.
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In 3 ist
eine Querschnittansicht einer Reservoir-Elektrode der Vorrichtung 100 dargestellt. In
dieser Ansicht umfasst die Reservoir-Elektrode 104 die
Elektrode 112 und ein absorbierendes Reservoir 120,
in dem eine im Wesentlichen gleichmäßige Konzentration eines Alkalimetallsalzes
sich in elektrisch leitender Verbindung mit der Elektrode 112 an der
Elektrodenoberfläche 113 befindet.
Vorzugsweise ist das absorbierende Reservoir 120 aus einem hydrophilen
Material, z. B. einem saugfähigen,
hydrophilen, vernetzten, polymeren Material, gebildet, das ein Alkalimetallsalz,
vorzugsweise Natriumchlorid oder ein anderes physiologisch verträgliches
Alkalimetallsalz, aufweist. Vorzugsweise weist das saugfähige, hydrophile,
vernetzte, polymere Material des Reservoirs 120 eine erste
Oberfläche 121 und eine
zweite Oberfläche 123,
die mit der Elektrode 112 verklebt ist, auf. Vorzugsweise
wird die erste Oberfläche 121 des
Reservoirs 120 beim Auftragen auf eine Fläche 124 der
Haut eines Patienten in lösbarer
Weise verklebt. Vorzugsweise weist das Reservoir 120 eine
Kohäsivfestigkeit
auf und bildet eine Klebebindung mit einer Bindungsfestigkeit zwischen
der zweiten Oberfläche 123 des
polymeren Materials und der Elektrode 112, die größer ist
als die Kohäsivfestigkeit des
polymeren Materials. Ferner ist die Klebebindungsfestigkeit der
ersten Oberfläche 121 des
bevorzugten Materials für
das polymere Reservoir 120 zum Auftragen auf die Fläche 124 des
Patienten geringer als die Kohäsivfestigkeit
des polymeren Reservoirs 120, so dass bei der Entfernung
der erfindungsgemäßen Reservoir-Elektrode 104 von
der Auftragefläche 124 des
Patienten im Wesentlichen kein bevorzugtes Material des polymeren
Reservoirs 120 auf der Auftragefläche 124 der Haut des
Patienten zurückbleibt und
das hydrophile Reservoir 120 im Wesentlichen intakt und
mit der Elektrode 112 verklebt bleibt.
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Beim
bevorzugten Material zur Bildung des hydrophilen Reservoirs 120 handelt
es sich um ein vernetztes Poly-(vinylpyrrolidon). Das bevorzugte Material
wird in Form eines viskosen, wässrigen
Sirups zubereitet, der das gewählte
Alkalihalogenid, vorzugsweise Natriumchlorid, in der gewünschten Konzentration
enthält.
Bei der bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung, bei der es sich beim abzugebenden Arzneimittel um
Lidocain in Form des Hydrochlorids und um Epinephrin in Form des
Bitartrats handelt, stellt die aktive Reservoir-Elektrode, d. h.
die das Lidocain und das Epinephrin enthält, die Anode dar, da die Arzneimittel
als positive Ionen abgegeben werden, wobei die Konzentration des
Natriumchlorids etwa 0,001 bis etwa 1 Gew.-% (Gew./Gew.) beträgt. Vorzugsweise
beträgt
bei dieser Anwendung die Konzentration etwa 0,06 % (Gew./Gew.).
Für andere
Anwendungen werden möglicherweise
andere Konzentrationen und andere pharmazeutisch verträgliche Alkalimetallsalze
bevorzugt, was ebenfalls unter den Umfang der Erfindung fällt. Ferner
wird für die
Reservoir-Rückelektrode 108 für die bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung das gleiche Poly-(vinylpyrrolidon) verwendet. Für die Anwendung
als Kathode 108 kann die Konzentration des Alkalimetallsalzes,
auch hier vorzugsweise Natriumchlorid, etwa 0,001 bis etwa 1 % (Gew./Gew.)
betragen, wobei wiederum 0,06 % bevorzugt werden.
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Ein
bevorzugtes Material zur Bildung des hydrophilen Reservoirs 120 ist
Poly-(vinylpyrrolidon) (PVP) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von
mehr als etwa 360 000 Dalton. Ein bevorzugtes PVP ist das von der
Fa. BASF, NJ, als PVPK-90F vertriebene Produkt. Wenn dieses Material
in Form einer konzentrierten wässrigen
Lösung
zubereitet wird, bildet es einen viskosen Sirup, der vorzugsweise
auf beide Seiten der Verstärkung 116 aufgetragen
wird, zwischen zwei Trennbahnen in einer Dicke von etwa 40 mil angeordnet
wird und Bedingungen (vorzugsweise ionisierender Strahlung) ausgesetzt
wird, die zur Vernetzung des PVP in genügendem Maße ausreichen, dass sich eine
im Wesentlichen maßhaltige, flexible
und den bevorzugten Klebrigkeitsgrad aufweisende Beschaffenheit
ergibt. Eine bevorzugte ionisierende Strahlung ist ein Elektronenstrahl
mit mindestens etwa 1 MeV zur Abgabe von etwa 1,0 bis 2,5 Megarad.
Weitere Quellen für
ionisierende Strahlen, wie 60Co oder 137Cs, können
für besondere
Anwendungen eingesetzt werden. Der Vernetzungsgrad hat einen erheblichen
Einfluss auf den Klebrigkeitsgrad. Ein geringer Vernetzungsgrad
führt zu
hohen Klebrigkeitswerten, während
ein hoher Vernetzungsgrad zu geringen Klebrigkeitswerten führt. Wenn
eine unzureichende Vernetzung vorliegt, behält das gebildete PVP-Reservoir 120 nicht
seine Form, kann sich von der Verstärkung 116 ablösen und
ist äußerst schwer handzuhaben.
Bei einem zu hohen Vernetzungsgrad weist das erhaltene PVP-Reservoir 120 eine
für die Haftung
an der Elektrode 112 oder an der Kontaktfläche des
Patienten 124 unzureichende Klebrigkeit auf. Ferner wird
der Vernetzungsgrad vorzugsweise so optimiert, dass der Quellgrad
gesteuert wird.
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Die
Verwendung eines Elektronenstrahls zur Vernetzung des PVP für das Reservoir 120 ist
erfindungsgemäß besonders
vorteilhaft. Im Gegensatz zu gamma-Strahlung, die die Fähigkeit
besitzt mehrere Fuß tief
in Beton einzudringen, wird die Eindringtiefe von Elektronenstrahlen
in Wasser in der Einheit cm angegeben. Diese Eigenschaft von Elektronenstrahlen
kann bei der Steuerung des Vernetzungsgrads im Reservoir 120 ausgenützt werden.
Die Belichtung kann so gesteuert werden, dass der Klebrigkeitsgrad an
der Oberfläche 121 sich
vom Klebrigkeitsgrad an der Oberfläche 123 des Reservoirs 120 unterscheidet.
Der unterschiedliche Klebrigkeitsgrad zwischen der ersten Oberfläche und
der zweiten Oberfläche kann
so vorgewählt
werden, dass sich ein ausreichender Klebrigkeitsgrad an der Oberfläche 120 ergibt,
um eine ausreichend feste Bindung zwischen der Elektrode 112 und
dem Reservoir 120 zu gewährleisten, so dass eine Trennung
der Elektrode und des Reservoirs im Wesentlichen verhindert wird,
während das
Reservoir von der Haut des Patienten entfernt werden kann. Die Anwendung
von ionisierender Strahlung zur Vernetzung des PVP hat den zusätzlichen
Vorteil, dass etwaige Mikroorganismen, die im Material vorhanden
sind, im Wesentlichen beseitigt werden, so dass dann, wenn das Material
anschließend
unter Bedingungen, die ein weiteres Eindringen von Mikroorganismen
im Wesentlichen verhindern, gehandhabt wird, das fertige verpackte
Produkt im Wesentlichen frei von Mikroorganismen ist.
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Beim
bevorzugten Vernetzungsgrad handelt es sich um den Wert, der zu
einem Quellverhältnis von
mehr als 3 führt.
Da ferner das saugfähige
Material in der x- und y-Richtung durch die Verstärkung 116 eingezwängt ist,
wie am besten aus 3 ersichtlich ist, erfolgt die
Quellung, die beim Aufsaugen der wässrigen Lösung während der Beladung der Reservoir-Elektrode
mit dem Arzneimittel nach der Vernetzung auftritt, vorzugsweise
im Wesentlichen nur in der z-Richtung, d. h. unter Vergrößerung des
Abstands zwischen der ersten Oberfläche 121 und der zweiten
Oberfläche 123.
Ferner wird der Vernetzungsgrad vorzugsweise so optimiert, dass
der Quellgrad gesteuert wird. Wenn eine unzureichende Vernetzung
vorliegt, kann die bei der Zugabe des Arzneimittels erfolgende Quellung
die Bildung von Konzentrationsungleichgewichten im Bereich der Elektroden
ermöglichen,
wodurch der Korrosionsvorgang verstärkt wird.
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Die
meisten Arzneimittel, einschließlich
die beiden bevorzugten Arzneimittel Lidocain und Epinephrin, sind
gegenüber
ionisierender Strahlung nicht stabil, so dass bei der Herstellung
der erfindungsgemäßen Reservoir-Elektrode
im allgemeinen die Arzneimittel dem wässrigen Poly-(vinylpyrrolidon)
nicht vor der Einwirkung der ionisierenden Strahlung für die Vernetzung
zugesetzt werden können.
Da es sich beim vernetzten Poly-(vinylpyrrolidon) um ein Hydrogel
handelt, stellt die Zugabe etwaiger Arzneimittel nach der Vernetzung
einen elastischen Quellprozess dar, der letztendlich diffusionsgesteuert
ist und bis zum Erreichen des Gleichgewichts eine beträchtliche Zeitspanne
benötigt.
Aufgrund der Erkenntnis, dass die Anwesenheit von Chloridionen-Konzentrationsgradienten
die Korrosion der aktiven Elektrode begünstigt, wird eine vorgewählte Menge
an Natriumchlorid, das sich durch die für die Vernetzung verwendete
ionisierende Strahlung nicht verändert,
vor der Vernetzung mit dem Poly-(vinylpyrrolidon) vermischt, wobei
eine im Wesentlichen gleichmäßige Konzentration
der Chloridionen im Bereich der Elektroden 112 oder 114 gewährleistet
wird. Der Vernetzungsgrad wird vorzugsweise so gesteuert, dass sich
ein vorgewählter
Grad der Adhäsivität und Kohäsivität am gebildeten
Poly-(vinylpyrrolidon)-Hydrogel
ergibt. Bei Anwendung der bevorzugten Bestrahlung mit Ionenstrahlen
wird der Grad der Vernetzung zwischen einer Oberfläche und
der anderen Oberfläche
des Hydrogels durch einen Gradienten beschrieben, so dass eine lösbare Klebebindung
zwischen der Oberfläche,
die auf die Haut des Patienten aufgebracht wird, und eine Klebebindung
mit einer höheren
Festigkeit als die Kohäsivfestigkeit
des Poly-(vinylpyrrolidon)-Hydrogels zwischen der Elektrode und
dem Hydrogel gebildet wird.
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Eine
bevorzugte iontophoretische Vorrichtung 100 wird hergestellt,
indem man die Reservoir-Elektrode zum vernetzten Hydrogel gemäß den vorstehenden
Angaben formt. Die geformte Reservoir-Elektrode 104, die
als Anode vorgesehen ist, wird sodann mit dem bevorzugten wässrigen
Lidocain-hydrochlorid, dem Epinephrin-bitartrat und anderen Exzipientien
beladen. Vorzugsweise liegt das Lidocain-hydrochlorid in einer Menge
von etwa 50 bis etwa 150 mg vor. Andere Mengen oder andere Arzneimittel
können
für spezielle
Anwendungen bevorzugt sein. Im Prototyp liegen etwa 100 mg Lidocain-hydrochlorid
vor. Epinephrinbitartrat ist vorzugsweise in einer Menge vorhanden,
die etwa 0,5 bis 1,5 mg und insbesondere etwa 1 mg der freien Base
entspricht. Ferner sind Glycerin, Natriummetabisulfit, Dinatriumedetat,
Citronensäure,
Phenoxyethanol, Alkylester von Hydroxybenzoesäure als Feuchthaltemittel,
Antioxidantien und antimikrobielle Konservierungsmittel im bevorzugten
Prototyp der aktiven Elektrode 104 enthalten. Die Prototyp-Rückelektrode 108 weist
eine bevorzugte Konzentration von etwa 0,06 % Natriumchlorid auf.
Ferner kann die Rückelektrode 108 Exzipientien
enthalten, wie monobasisches Natriumphosphat, Phenoxyethanol, Alkylester von
Hydroxybenzoesäure,
weiteres Natriumchlorid, Glycerin und dergl. Für spezielle Anwendungen sind weitere
Exzipientien bekannt, werden möglicherweise
bevorzugt und fallen unter den Umfang der Erfindung.
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Die 4a und 4b sind
schematische Darstellungen von photographischen Aufnahmen der Reservoir-Elektrode 104.
Diese schematischen Darstellungen zeigten das Erscheinungsbild der
Reservoir-Elektroden nach einer 1-jährigen Aufbewahrung bei 25 °C. Die Proben
(n = 5) der beiden Reservoir-Elektroden gemäß der Darstellung in den 4a und 4b waren
in identischer Weise mit Aliquotmengen der bevorzugten Bestandteile
Lidocain-hydrochlorid, Epinephrinbitartrat und Exzipientien beladen,
wurden in einer vorgesehenen Endverpackung verschlossen und wurden
identischen Lagerungsbedingungen (25 °C, 1 Jahr) unterworfen. In 4a ist eine
Reservoir-Elektrode 104 dargestellt, die hergestellt worden
ist, ohne dass das Natriumchlorid vor der Vernetzung mit ionisierender
Strahlung mit dem Poly-(vinylpyrrolidon) vermischt worden ist. Die
mit Kreuzschraffur versehene Fläche 140 zeigt
einen verfärbten
Bereich, der sich während
der Lagerung bei Umgebungsbedingungen gebildet hat. 4b ist eine
schematische Darstellung einer Reservoir-Elektrode 104,
die mit der bevorzugten Menge von 0,06 % Natriumchlorid (Gew./Gew.)
gebildet worden ist und unter identischen Bedingungen wie die Reservoir-Elektrode
gemäß 4a aufbewahrt
worden ist. Der in 4a ersichtliche verfärbte Bereich 140 stellt ein
Anzeichen für
eine Korrosion des Elektrodenmaterials dar, mit dem Ergebnis, dass
der kreuzschraffierte Bereich der Reservoir-Elektrode, in dem ein
Abbau von dem Typ, wie er schematisch mit dem Bezugszeichen 140 in 4a dargestellt
ist, während der
Lagerung stattgefunden hat, möglicherweise nicht
die erwartete Menge des Arzneimittels an den Patienten abgibt.
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Damit
ein iontophoretisches System gewerblich einsetzbar ist und die erforderlichen
Zulassungsvoraussetzungen erfüllt,
darf die Reservoir-Elektrode während
der Herstellung und Lagerung keinem wesentlichen Abbau unterliegen.
Die vorliegende Erfindung, mit der die Korrosion von aktiven Elektroden durch
Konzentrationsgradienten im Bereich der aktiven Elektrode im wesentlichen
beseitigt wird, ermöglicht
es dem Anwender eine iontophoretische Abgabe eines Arzneimittels
vorzunehmen, indem lediglich die Packung geöffnet wird, die Vorrichtung
auf die Haut aufgebracht wird und die Stromversorgung aktiviert wird,
um die vorgewählte
Abgabe des Arzneimittels einzuleiten. Die bevorzugte iontophoretische
Reservoir-Elektrode und die vollständige iontophoretische Vorrichtung,
die sich der erfindungsgemäßen Reservoir-Elektrode
bedient, erweisen sich auf dem Gebiet der Iontophorese als vorteilhaft
und verbessern in erheblichem Maße die Verfügbarkeit und den Wirkungsgrad
der iontophoretischen Abgabe von Arzneimitteln.