DE69312521T2

DE69312521T2 - Iontophoreseeinrichtung zur transdermalen Verabreichung einer vorgegebenen Gesamtmenge von aktiven Grundstoffen an ein Lebewesen

Info

Publication number: DE69312521T2
Application number: DE69312521T
Authority: DE
Inventors: Daniel Muller; Jean-Pierre Simonin
Original assignee: Societe National Elf Aquitaine; Elf Sanofi SA
Current assignee: Societe National Elf Aquitaine; Sanofi Aventis France
Priority date: 1992-02-14
Filing date: 1993-02-10
Publication date: 1998-02-26
Anticipated expiration: 2013-02-11
Also published as: US5320731A; ES2108837T3; FR2687321B1; JPH067457A; FR2687321A1; EP0556112B1; EP0556112A1; DE69312521D1; JP3462522B2

Description

Die Erfindung betrifft eine Iontophoresevorrichtung für die transkutane Verabreichung einer vorgegebenen Gesamtmenge eines Wirkstoffs an einen Patienten.
Bei der derzeitigen Behandlung zahlreicher Krankheiten ist es nötig, einem Patienten ein Arzneimittel oder einen anderen Wirkstoff kontrolliert und oft über einen längeren Zeitraum hinweg zu verabreichen. Unter den zahlreichen dem Arzt zur Verfügung stehenden Methoden stellt die der Iontophorese eine interessante Alternative für die gesteuerte Verabreichung von Wirkstoffen wie Arzneimittelsubstanzen an Patienten dar. Ein solches Verfahren besteht darin, elektrischen Strom zu verwenden, um nicht nur die Menge sondern auch die Geschwindigkeit der Freisetzung eines Wirkstoffs durch die Haut des Patienten zu steuern. In zahlreichen Fällen erweist sich dieses Verfahren als sehr wirksam, da es die Wirkstoffzufuhr aufgrund des Stroms, verglichen mit der ohne Strom freigesetzten Menge, erheblich erhöht.
Die transkutane Verabreichung eines Wirkstoffs durch Iontophorese an einen Patienten wird im allgemeinen so durchgeführt, daß, ausgehend von einer wäßrigen Lösung oder einem wäßrigen Gel, die bzw. das den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält, ein elektrisches Signal einerseits zwischen einer ersten Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, die dieselbe Polarität wie die Ionen des zu verabreichenden Wirkstoffes oder positive Polarität besitzt, wenn der Wirkstoff neutral ist, und die mit einem Behälter in Kontakt steht, der den Wirkstoff enthält, und mit einer ersten Hautzone des Patienten in Kontakt steht, und andererseits einer zweiten Elektrode, der sogenannten Gegenelektrode bzw. passiven Elektrode, mit einer Polarität, die derjenigen der mit dem Wirkstoff verbundenen Elektrode entgegengesetzt ist, wobei diese zweite Elektrode direkt oder über einen neutralen Elektrolyten mit einer zweiten Hautzone des Patienten, die von der ersten verschieden ist, in Kontakt steht, ge-setzt wird. Fließt der durch Anlegen der Spannung zwischen den Elektroden erzeugte Strom in dem auf diese Weise erzeugten Stromkreis, so wandern die Ionen des Wirkstoffs zu der der Elektrode gleicher Polarität (aktive Elektrode) entgegengesetzten Elektrode durch die Haut und die Gewebe des Patienten zur Elektrode mit entgegengesetzter Polarität (Gegenelektrode) und gelangen so außerdem in den Blutkreislauf des Patienten. Ebenso gelangen die ungeladenen Moleküle des Wirkstoffs im osmotischen wäßrigen Fluß durch die Haut und das Gewebe des Patienten zur negativen Elektrode (Gegenelektrode) und geraten so ebenfalls in den Blutkreislauf des Patienten.
Ein bekanntes Verfahren zur Verabreichung einer vorgegebenen Gesamtmenge eines Wirkstoffs an einen Patienten durch Iontophorese besteht darin, daß ein Strom konstanter Stärke I angelegt und die Behandlung nach einer Zeitdauer t so beendet wird, daß die Elektrizitätsmenge Q = I x t der theoretischen Elektrizitätsmenge, die für die Verabreichung einer vorgegebenen Gesamtmenge des Wirkstoffs nötig ist, entspricht. Bei einem solchen Verfahren kann die Aufrechthaltung der Stromstärke auf einem konstanten Wert eine starke Schwankung der zwischen den Elektroden angelegten elektrischen Spannung mit sich bringen, und zwar aufgrund der Tatsache, daß die Impedanz der Haut über die Zeit nicht konstant ist und außerdem von einem Individuum zum anderen sowie beim selben Individuum von einer Zone, in der der Wirkstoff verabreicht wird, zur anderen stark schwanken kann. Daraus ergeben sich Unverträglichkeitserscheinungen, Verbrennungen und sogar Erscheinungen der Zerstörung, die durch Oxidation bzw. Reduktion des zu verabreichenden Wirkstoffs bzw. der zu verabreichenden Wirkstoffe unter Bildung von Sekundärverbindungen hervorgerufen werden, sowie wesentliche Schwankungen des pH, die oft schlecht vertragen werden. Es ist also notwendig, Sicherheitsvorrichtungen anzubringen, welche die Spannung in den elektronischen Stromkreisen, die zur Erzeugung des Stroms mit konstanter Stärke im Iontophoresestromkreis verwendet werden, begrenzen, wobei diese Vorrichtungen neben den erhöhten Kosten, die sie mit sich bringen, noch ein zusätzliches Störungs- oder Unfallrisiko darstellen.
Ein weiteres bekanntes Verfahren zur Verabreichung einer gegebenen Gesamtmenge eines Wirkstoffs an ein Lebewesen durch Iontophorese besteht darin, daß eine konstante elektrische Spannung zwischen den Elektroden angelegt wird, die ab Beginn der Behandlung eingesetzte Strommenge kontinuierlich gemessen und die Behandlung dann abgebrochen wird, wenn die Elektrizitätsmenge einen Wert, der dem der theoretischen für die Verabreichung der vorgegebenene Gesamtmenge an Wirkstoff benötigten Elektrizitätsmenge entspricht, erreicht. Der Hauptnachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß für die Messung der während der Behandlung verwendeten Elektrizitätsmenge ein Coulombmeter benötigt wird; die Anwesenheit eines solchen Apparats macht nun die Struktur der Stromkreisläufe der Iontophoresevorrichtung kompliziert und die Herstellung dieser Vorrichtung und ihre Anwendung kostspielig. Außerdem ist die Verwendung eines Coulombmeters bei der Verwendung von Impulsströmen ungeeignet.
Die Anmelderin hat festgestellt, daß, da einerseits das die Wirkstofflösung enthaltende Medium, das mit der aktiven Elektrode verbunden ist, und das den neutralen Elektrolyten enthaltende Medium, das mit der Gegenelektrode verbunden ist, und andererseits die bei Iontophoresesystemen gesetzten elektrischen Signale wohldefiniert sind, die durch die Haut eines Patienten diffundierenden Gesamtmengen an Wirkstoff von den Stromdichten, die von einem Patienten zum anderen bzw. von einer Behandlung zur anderen sehr verschieden sein können, kaum abhängen, wohl aber in direkter Beziehung zur Gesamtmenge des zwischen den Elektroden fließenden Stroms stehen. Mit anderen Worten, der elektrische Wirkungsgrad, d.h. die Menge an Wirkstoff, die unter der Einwirkung einer bestimmten Strommenge durch die Haut diffundiert, ist von den Reaktionsmedien und von den zwischen den Elektroden gesetzten Signalen, jedoch nur in sehr geringem Maße vom Patienten abhängig. Auf diese Beobachtungen gestützt hat die Anmelderin gefunden, daß eine vorgegebene Gesamtmenge eines Wirkstoffs über die Haut eines Patienten durch Iontophorese auf sehr einfache Weise verabreicht werden kann, nämlich dadurch, daß man wenigstens eine der Elektroden des Iontophoresesystems als selbstverzehrende Elektrode ausbildet, die nach dem Hindurchtreten einer vorgegebenen Strommenge entweder zu einer erheblichen Überspannung bezüglich derjenigen ihres Ausgangszustandes oder zu einer Unterbrechung der eingesetzten elektrochemischen Kette führt, so daß der Strom praktisch unterbrochen wird.
Erfindungsgemäß kann die transkutane Verabreichung von vorgegebenen Gesamtmengen eines Wirkstoffs durch Iontophorese an einen Parienten derart durchgeführt werden, daß keine der Nachteile der früheren weiter oben kurz beschriebenen Verfahren entstehen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf eine Iontophoresevorrichtung zur transkutanen Verabreichung einer vorgegebenen Gesamtmenge eines Wirkstoffs an einen Patienten, wobei die Vorrichtung von dem in der Druckschrift WO-A-9116946 beschriebenen Typ ist und damit die folgenden Elemente aufweist: eine eine erste Elektrode aufweisende erste Elektrodeneinheit, die sogenannte aktive Elektrode, die mit einem Behälter in Kontakt steht, der einerseits einen den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form und in einer vorbestimmten, die vorgegebene, dem Patienten zu verabreichende Gesamtmenge übersteigenden Menge enthaltenden Elektrolyten enthält, und der andererseits so beschaffen ist, daß beim Kontakt mit einer Hautzone des Patienten ein Ionenleiterkontinuum zwischen der ersten Elektrode und der genannten Zone gebildet wird, wobei die erste Elektrode die gleiche Polarität wie die Ionen des Wirkstoffs aufweist, oder eine positive Polarität, wenn der Wirkstoff neutral ist, eine zweite Elektrodeneinheit, die entweder (i) eine zweite Elektrode, die sogenannte Gegenelektrode, mit einer der mit dem Wirkstoff verbundenen Elektrode entgegengesetzten Polarität, oder vorzugsweise (ii) eine solche zweite Elektrode aufweist, die mit einem einen neutralen Elektrolyten enthaltenden Rezeptor in Kontakt steht, wobei der Rezeptor so beschaffen ist, daß er beim Kontakt mit einem Teil der Haut des Patienten zwischen der zweiten Elektrode und dem Hautteil ein Ionenleiterkontinuum herstellt, und eine mit den beiden Elektroden verbundene elektrische Signalerzeugungseinrichtung, wobei die erste, mit dem Behälter und/oder die zweite, mit dem Rezeptor in Kontakt stehende Elektrode eine selbstverzehrende Elektrode ist, die aus einem sich elektrochemisch zersetzenden Material besteht und entweder mit einem isolierenden Träger oder mit einem elektronisch leitenden Träger verbunden ist, wobei der elektronisch leitende Träger aus einem Material gebildet ist, das der Korrosion durch den mit der Elektrode verbundenen Elektrolyten in Abwesenheit von elektrischem Strom widersteht und das, wenn die selbstverzehrende Elektrode eine negative Elektrode oder Kathode ist, in Gegenwart des Elektrolyten eine Wasserstoffüberspannung hat, die mindestens gleich derjenigen von Aluminium ist, oder das nicht durch elektrochemische Oxidation zersetzbar ist, wenn die selbstverzehrende Elektrode eine positive Elektrode oder Anode ist. Die selbstverzehrende Elektrode oder eine der selbstverzehrenden Elektroden weist eine begrenzte Menge eines sich elektrochemisch zersetzenden Materials auf dem Träger auf. Die Vorrichtung vom oben erwähnten Typ ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß die begrenzte Menge so gewählt wird, daß die für deren elektrochemische Zersetzung erforderliche Elektrizitätsmenge unter der Elektrizitätsmenge liegt, die zur Verabreichung der im Elektrolyten enthaltenen vorbestimmten Menge des Wirkstoffs erforderlich ist, so daß der Stromkreis zwischen den Elektroden praktisch unterbrochen wird, wenn das sich zersetzende Material der die begrenzte Menge der sich zersetzenden Substanz enthaltenden Elektrode, der sogenannten selbstverzehrenden begrenzenden Elektrode, sich zersetzt hat, und damit die für die Zersetzung der begrenzten Menge des sich zersetzenden Materials erforderliche Elektrizitätsmenge der zur Verabreihung der vorgegebenen Gesamtmenge des Wikrstoffs an den Patienten erforderlichen Elektrizitätsmenge entsprechen kann.
Enthielte der Behälter am Anfang der Behandlung nur eine der zu verabreichenden Gesamtmenge an Wirkstoff entsprechende Wirkstoffmenge und ließe man den Strom solange fließen, bis diese Menge vollständig durch die Haut des Patienten diffundiert ist, so würde der Strom gegen Ende der Behandlung vor allem dazu dienen, andere Ionen als die des Wirkstoffs zu transportieren, was einen übermäßigen Energieverbrauch und lange Behandlungszeiten mit sich bringen würde. Um die genannten Nachteile zu vermeiden, übersteigt die am Anfang der Behandlung im Behälter vorliegende Wirkstoffmenge also vorzugsweise die genannte vorgegebene Gesamtmenge, wobei der Überschuß z.B. ca. 2% bis 1000% und insbesondere ca. 2% bis 500% der vorgegebenen Gesamtmenge betragen kann.
Die durch die Verbindung der begrenzten Menge des sich elektrochemisch zersetzenden Materials und des Trägers, d.h. eines elektronisch leitenden Trägers mit den oben genannten Eigenschaften oder eines isolierenden Trägers, gebildete Elektrode, die hier mit "begrenzende selbstverzehrende Elektrode" bezeichnet wird, kann als aktive Elektrode oder als Gegenelektrodeverwendet werden und je nach Fall entweder vom Anoden- oder vom Kathodentyp sein. Im einen Fall kann eine aktive Elektrode vom Typ begrenzender selbstverzehrender Elektrode, die mit einer sich elektrochemisch nicht selbstverzehrenden Gegenelektrode verbunden ist, in einem andern Fall aber eine aktive sich elektrochemisch nicht selbstverzehrende Elektrode, die mit einer Gegenelektrode vom Typ der begrenzenden selbstverzehrenden Elektrode verbunden ist, verwendet werden. Es können außerdem eine aktive und eine Gegenelektrode verwendet werden, die beide selbstverzehrende Elektroden sind, wobei eine der Elektroden eine begrenzende selbstverzehrende Elektrode ist, während die andere Elektrode eine nichtbegrenzende selbstverzehrende Elektrode ist. Unter "nichtbegrenzender selbstverzehrender Elektrode" versteht man eine Elektrode, die ein sich elektrochemisch zersetzendes Material im Überschuß bezogen auf die Menge enthält, die durch das Hindurchtreten der Elektrizitätsmenge, welche die Menge an sich elektrochemisch zersetzendem Material der begrenzenden selbstverzehrenden Elektrode verzehrt, verbraucht wird.
Bei einer selbstverzehrenden Elektrode vorn Kathodentyp, sei es nun eine begrenzende selbstverzehrende Elektrode oder eine nichtbegrenzende selbstverzehrende Elektrode, wird das sich elektrochemisch zersetzende Material durch Reduktion zersetzt. Vorzugsweise kann es unter ionisierbaren Metallverbindungen ausgewählt sein, deren Metallionen geeignet sind, elektrochemisch zum entsprechenden Metall reduziert zu werden. Unter diesen Metallverbindungen können die Verbindungen AgCl und CuCl genannt werden, wobei sie nicht auf diese beschränkt sind.
Bei einer selbstverzehrenden Elektrode vom Anodentyp, sei es nun eine begrenzende selbstverzehrende Elektrode oder eine nichtbegrenzende selbstverzehrende Elektrode, wird das sich elektrochemisch zersetzende Material durch Oxidation zersetzt. Es kann unter den durch Oxidation sich elektrochemisch zersetzenden Metallen und insbesondere unter Metallen wie Al, Cu, Mg, Zn und Ag ausgewählt werden.
Der Träger der begrenzenden selbsverzehrenden Elektrode kann aus einem isolierenden Material und insbesondere aus einem organischen isolierenden Kunststoff wie Polypropylen, Polyethylen, PVC und Polyamid oder aber aus einem elektronisch leitenden metallischen oder nichtmetallischen Material mit den oben genannten Eigenschaften sein, wobei das elektronisch leitende Material vorzugsweise z.B. Titan, Aluminium, Silber, Tantal, Vanadium, nichtrostender Stahl, Zink, Kohlenstoff, Graphit oder ein leitendes Polymer, wenn die begrenzende selbstverzehrende Elektrode die Kathode ist, oder aber z.B. Platin, Titan, nichtrostender Stahl, Gold, Kohlenstoff, Graphit oder ein leitendes Polymer sein, wenn die begrenzende selbstverzehrende Elektrode die Anode ist. Die nichtbegrenzende selbstverzehrende Elektrode kann ebenfalls eine Struktur haben, die derjenigen der begrenzenden selbstverzehrenden Elektrode vergleichbar ist, und somit einen Träger, wie oben beschrieben, umfassen.
Als Beispiele für in der erfindungsgemäßen Vorrichtung als Kathoden verwendbare begrenzende selbstverzehrende Elektroden bzw. nichtbegrenzende selbstverzehrende Elektroden können, ohne darauf beschränkt zu sein, Kathoden auf der Basis von AgCl oder CuCl auf einem Träger aus Silber, Kupfer, nichtrostendem Stahl, Titan, Kohlenstoff, Polypropylen, Polyethylen oder aus einem leitenden Polymer genannt werden. Als Beispiele für in der erfindungsgemäßen Vorrichtung als Anoden verwendbare begrenzende selbstverzehrende Elektroden bzw. nichtbegrenzende selbstverzehrende Elektroden können, ohne darauf beschränkt zu sein, nichtbegrenzende Elektroden auf der Basis eines sich durch elektrochemische Oxidation zersetzenden Metalls, ausgewählt unter Al, Ag, Cu, Mg und Zn sowie begrenzende Elektroden auf der Basis eines solchen Metalls, mit dem ein isolierender Träger wie Polypropylen oder Polyethylen oder ein elektronisch leitender Träger, ausgewählt unter Titan, nichtrostender Stahl, Platin, Kohlenstoff, Graphit und leitendes Polymer, beschichtet ist, genannt werden.
Wie bereits erwähnt, liegt das sich elektrochemisch zersetzende Material der begrenzenden selbstverzehrenden Elektrode in dieser in einer solchen Menge vor, daß die zu ihrer elektrochemischen Zersetzung notwendige Elektrizitätsmenge der Elektrizitätsmenge entspricht, die aufgewandt werden muß, um die vorgegebene Gesamtmenge des Wirkstoffs dem Patienten zu verabreichen. Diese Elektrizitätsmenge, die im wesentlichen vom verwendeten Iontophoresesystem, d.h. von den Reaktionsmedien, die mit der aktiven Elektrode und der Gegenelektrode in Kontakt stehen, vom auf die Elektroden gesetzten elektrischen Signal und von der Art der Elektroden abhängt, wird über Vorversuche für jeden verwendeten Typ von Iontophoresesystern bestimmt.
Elektrochemisch nicht selbstverzehrende Elektroden, die in der erfindungsgemäßen Vorrichtung als aktive Elektroden oder als Gegenelektroden verwendet werden können, können unter bei der Iontophorese gewöhnlich verwendeten elektrochemsich nicht selbstverzehrenden Elektroden ausgewählt werden. Insbesondere können Elektroden aus Kohlenstoff, Platin, Titan, nichtrostendem Stahl, Graphit und leitendem Polymer verwendet werden.
Der elektrische Signalgeber setzt zwischen der aktiven Elektrode und der Gegenelektrode ein elektrisches Signal, das entweder ein intensiometrisches Signal, d.h. ein Signal von erzwungener durchschnittlicher mittlerer Stromstärke, die z.B. konstant sein kann (intensiostatisches Signal), oder vorzugsweise ein potentiometrisches Signal, d.h. ein Signal mit einer erzwungenen durchschnittlichen Spannung, die z.B. konstant sein kann (potentiostatisches Signal), ist. Das elektrische Signal vom intensiostatsichen oder vorn potentiostatischen Typ kann kontinuierlich oder gepulst und permanent oder unterbrochen mit oder ohne zeitweiser Umpolung sein. Seine Frequenz kann 0 bis 500 kHz und insbesondere 0 bis 100 kHz betragen. Ist das elektrische Signal gepulst, kann es ein Taktverhältnis, d.h. ein Verhältnis zwischen der Dauer des Grundimpulses, dessen Wiederholung das gepulste Signal bildet, und dem Zeitintervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Impulsen besitzen, das 0,05 bis 0,95 und insbesondere 0,1 bis 0,8 betragen kann.
Vorteilhafterweise liegt die durchschnittliche Spannung des zwischen der aktiven Elektrode und der Gegenelektrode gesetzten Signals zwischen 0,1 und 50 Volt und insbesondere zwischen 0,5 und 20 Volt, so daß die durchschnittliche Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten Stroms einen Wert unter 5 mA/cm² und insbesondere unter oder gleich 1 mA/cm² besitzt und z.B. in einem Bereich von 0,03 bis 0,5 mA/cm² liegt.
Der Elektrolyt, der im mit der aktiven Elektrode in Kontakt stehenden Behälter vorliegt, umfaßt vorzugsweise eine wäßrige Lösung oder ein wäßriges Gel, das haftend oder nichthaftend ist und den zu verabreichenden Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form enthält. Genauso liegt der neutrale Elektrolyt, der gegebenenfalls mit der Gegenelektrode in Kontakt steht, zumindest teilweise in Form einer wäßrigen Lösung oder eines wäßrigen Gels, das haftend oder nichthaftend ist, vor. Diese wäßrigen Lösungen bzw. Gele können die Gesamtheit des im Behälter vorliegenden Elektrolyten oder des neutralen Elektrolyten oder lediglich einen Teil der Elektrolyte ausmachen und somit in einem nichtwäßrigen Medium dispergiert sein, das den Rest des Elektrolyten bildet und das so gewählt ist, daß das Ionenleiterkontinuum zwischen Elektrode und Haut nicht unterbrochen wird und es die Haftung zwischen Elektrode und Haut erhöht. Diese wäßrigen Lösungen bzw. wäßrigen Gele können, wie es für Iontophoreseverfahren bekannt ist, hergestellt werden. Beispiele für wäßrige Gele bzw. wäßrige aufkonzentrierte Lösungen werden insbesondere in den Patentschriften US-A-4 764 164 bzw. US-A-3 163 166 beschrieben.
Das wäßrige den Wirkstoff enthaltende Medium sowie das den neutralen Elektrolyten darstellende wäßrige Medium können, wie dies für die Iontophorese bekannt ist, Puffer umfassen, die geeignet sind, den pH dieser Medien einzustellen. Außerdem kann der pH der wäßrigen Medien ohne Verwendung von Puffern gesteuert werden, indem eine reversible selbstverzehrende Elektrode verwendet wird, was erlaubt, das Eindringen von Fremdionen in die Haut aus dem den Wirkstoff enthaltenden wäßrigen Medium zu verhindern oder wenigstens zu vermindern.
Die erfindunsgemäße Iontophoresevorrichtung erlaubt die transkutane Verabreichung von unterschiedlichen Wirkstoffen und insbesondere von therapeutischen Molekülen, wie z.B. Insulin, Metoprolol, Hydrocodon, Tetracyclinen, Salbutamol, Valpronsäure, Propranolol, Arginin-Desmopressin, Despopressin oder anderen an Patienten.
Die erfindunsgemäße Vorrichtung kann ausgehend von einer beliebigen bekannten Iontophoresevorrichtung hergestellt werden, die derart abgeändert wird, daß eine ihrer Elektroden, nämlich die aktive Elektrode oder die Gegenelektrode, durch eine erfindungsgemäße begrenzende selbstverzehrende Elektrode, wie sie weiter oben beschrieben wurde, ersetzt wird.
Insbesondere kann die erfindunsgemäße Vorrichtung eine in sich abgeschlossene tragbare Vorrichtung sein, die mit einem Armband befestigt oder gegebenenfalls auf die Haut aufgeklebt wird und Elektroden mit je einer Fläche von weniger als 50 cm² und insbesondere zwischen 1 und 40 cm² sowie einen miniaturisierten elektrischen Signalgeber umfaßt. So kann eine erfindunsgemäße in sich abgeschlossene tragbare Vorrichtung einen Aufbau besitzen, der demjenigen von in sich abgeschlossenen tragbaren Vorrichtungen entspricht, die z.B. in den Patentschriften US-A-4325367, US-A-4557723, EP-A-0060452 und FR-A- 2509182 beschrieben werden, mit der Maßgabe, daß eine der Elektroden der Vorrichtung eine erfindunsgemäße begrenzende selbstverzehrende Elektrode ist, wobei diese begrenzende oder nichtbegrenzende Elektrode jeweils eine Fläche von weniger als 50 cm² und insbesondere zwischen 1 und 40 cm² besitzt. So kann z.B. eine begrenzende selbstverzehrende Elektrode vom Kathodentyp auf der Basis von AgCl oder CuCl auf einem Träger aus Silber, Kupfer, Kohlenstoff, Polypropylen, Polyethylen oder einem leitenden Polymer verwendet werden, wobei die nichtbegrenzende Elektrode, d.h. die Anode, eine herkömmliche Anode ist, z.B. eine Anode aus Metall oder einer Metallegierung wie Titan, Platin und nichtrostender Stahl oder aus einem nichtmetallischen elektronisch leitenden Material wie Kohlenstoff oder Graphit oder auch eine nichtreversible oder reversible selbstverzehrende Anode wie z.B. aus einem Metall wie Al, Cu, Mg, Zn und Ag, das gegebenenfalls entweder auf einem isolierenden Träger wie Polypropylen oder Polyethylen oder auf einem elektronisch leitenden Träger, ausgewählt unter Titan, nichtrostendem Stahl, Platin, Kohlenstoff, Graphit und leitendem Polymer, aufgebracht ist. Es kann auch eine begrenzende selbstverzehrende Elektrode vom Anodentyp, z.B. auf der Basis eines Metalls, ausgewählt unter Al, Ag, Cu, Mg und Zn, das auf einen Träger aus Polypropylen, Polyethylen, Titan, nichtrostendern Stahl, Platin, Kohlenstoff, Graphit oder leitendem Polymer aufgebracht ist, verwendet werden, wobei die nichtbegrenzende Elektrode, d.h. die Kathode, eine herkömmliche Kathode, z.B. eine Kathode aus Kohlenstoff, Graphit, Titan, nichtrostendem Stahl oder leitendern Polymer, oder außerdem noch eine nichtbegrenzende selbstverzehrende Kathode, z.B. auf der Basis von AgCl oder CuCl auf einem Träger aus Silber, Kupfer, Kohlenstoff, Polypropylen, Polyethylen oder einem leitendem Polymer, sein kann.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert, die keinen einschränkenden Charakter haben.

BEISPIEL 1

Untersuchung der transdermalen Passage von Fluoreszein in Form des Natriumsalzes durch Iontophorese

Gearbeitet wurde mit Iontophoresezellen von identischem Aufbau. Jede Iontophoresezelle bestand aus zwei koaxialen, aneinander angrenzenden zylindrischen Kammern mit einem Querschnitt von 2 cm², und zwar einer Spenderkammer und einer Empfängerkammer bzw. Gegenelektrodenkammer, wobei diese beiden Kammern nur durch ein haarloses Rattenhautstück (OFA h/h), das als Membran für die Untersuchung der transdermalen Diffusion diente, voneinander getrennt waren. Die Spenderkammer mit einem Volumen von 3 ml enthielt eine 0,1-Gew.-%ige wäßrige Lösung aus Fluoreszeinnatriumsalz und war mit einem Magnetstab ausgestattet, mit dem gerührt werden konnte. Die Empfänger- bzw. Gegenelektrodenkammer, die der Spenderkammer völlig gleicht, enthielt ein mit, bezogen auf das Gewicht, 500 ppm NaN&sub3; versetztes physiologisches Serum und wurde ebenfalls mit einem Magnetstab gerührt. An ihrem der Empfängerkammer entgegengesetzten Ende war die Spenderkammer mit einer Elektrode ausgestattet, die aus einem 25 µm dicken, vorgängig chlorierten Film aus reinem Silber mit einer aktiven Oberfläche von 2 cm² bestand. Die ahlorierung wurde elektrochemisch durch das Hindurchschicken eines Gleichstroms von 10 mA, während der Silberfilm in ein 0,1 N Salzsäurebad getaucht war und den positiven Pol in bezug auf eine ebenfalls in dasselbe HCl-Bad getauchte Kupferelektrode darstellte, durchgeführt, wobei die Strommenge mittels eines in den Stromkreis eingebauten Coulometers gesteuert wurde, um auf dem Silberfilm die gewünschte AgCl-Menge zu bilden. Die Gegenelektrodenkammer war mit einer 2 cm²-Elektrode aus leicht gechlortem Silber, wobei die AgCl- Menge 0,1 C/cm² entsprach, ausgestattet. Die chlorierte Seite jeder Elektrode war der Membran aus Rattenhaut zugewandt.
Die Rattenhautproben waren von unter der Haut liegenden Geweben befreit und durch Einfrieren bei -40ºC so lange konserviert worden, bis sie nach dem Verweilen in einem mit 0,05 Gew.-% NaN&sub3; versetzten physiologischen Serum während 15 Min. bei Umgebungstemperatur in die Iontophoresezelle eingebaut wurden, wobei die dermale Seite der Empfängerkammer zugewandt war.
Für jeden der durchgeführten Versuche, wurden vier gleiche Iontophoresezellen (Zelle A, B, C und D) verwendet. Die wirksame Austauschfläche für jedes Hautstück betrug 2 cm².
Ein Impulsstromgenerator erlaubte es, gleichzeitig zwischen den Elektroden der vier parallel geschalteten Zellen ein elektrisches Signal vom potentiometrischen Typ mit einer Spitzenspannung von 4 V, einem Taktverhältnis von 30% und einer Frequenz von 20 kHz zu setzen. Ein Widerstand von 100 Ohm wurde in Serie in den Stromkreis geschaltet.
Die Messung der Spannung an den Klemmen dieses Widerstands erlaubte es, den Zeitpunkt zu bestimmen, von dem an das Silberchlorid vollständig verbraucht war, wobei dieser Zeitpunkt durch einen jähen Spannungsabfall angezeigt wurde.
Der durch den Generator erzeugte Impulsstrom wurde während 6 Std. angelegt, wobei die Spenderkammer jeder Zelle Fluoreszein enthielt und mit dem negativen Pol des Generators verbunden war, und die Gegenelektroden der Zellen mit dem positiven Pol verbunden waren.
Nach der genannten Zeitdauer wurde das in der Empfängerkammer enthaltene Medium entnommen und die Menge an Fluoreszein, die durch das Hautstück, welches die Spender- und Empfängerkammer jeder Zelle voneinander trennte, hindurchgegangen war, durch quantitative Analyse mit Hilfe von Fluoreszein bestimmt.
Die fünf Versuche, 1a bis 1e, wurden wie folgt durchgeführt:
Versuch 1a: An die Elektroden wurde kein Strom angelegt - mit dem Ziel, die passive transdermale Diffusion während 6 Std. zu bestimmen.
Versuch 1b: Die AgCl-Elektrode in der Spenderkammer enthielt eine 20 C entsprechende Menge an AgCl, d.h. eine Menge, die um vieles größer war als diejenige, die während der Dauer (6 Std.) der Iontophorese verbraucht werden konnte (nichtbegrenzende Elektrode).
Versuche 1c bis 1e: Die AgCl-Elektrode in der Spenderkammer enthielt eine 1 C (Versuch 1c), 2 C (Versuch 1d) bzw. 4 C (Versuch 1e) entsprechende Menge an AgCl, d.h. eine Menge, die kleiner war als diejenige, die während der Dauer (6 Std.) der Iontophorese verbraucht werden konnte (begrenzende Elektrode). Bei jedem der Versuche und für jede der Zellen wurden bestimmt:
- die Gesamtmenge Q an Fluoreszein, die während 6 Std. in die Empfängerkammer diffundiert war;
- die Aktivitätsdauer der Elektrode der Spenderkammer, d.h. die Dauer der Iontophorese (im Falle der Versuche 1a und 1b ohne begrenzende Elektrode) bzw. die Zeit, nach deren Ablauf das Silberchlorid der begrenzenden Elektrode aufgebraucht war (im Falle der Versuche 1c bis 1e mit begrenzender Elektrode);
- die Massenstromdichte F, die den Quotienten der Menge Q pro Aktivitätsdauer und Elektrodenoberfläche darstellt;
- das Verhältnis Q/n der Menge Q zu Menge an verbrauchtem Silberchlorid, wobei die letztere in Coulomb ausgedrückt wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle I

BEISPIEL 2:

Untersuchung der transdermalen Passage von Natriumvalproat (Natriumisooctanoat)

Gearbeitet wurde mit Iontophoresezellen, die jeweils denselben Aufbau hatten wie die in Beispiel 1 verwendeten. In jeder Zelle war die Spenderkammer mit einer wäßrigen 5-Gew.- %igen Natriumvalproatlösung gefüllt, wobei die Lösung mit 500 ppm NaN&sub3; als Bakterizid versetzt war, während die Empfänger- bzw. die Gegenelektrodenkammer mit der gleichen Flüssigkeit wie in Beispiel 1 gefüllt war. An ihrem der Empfängerkammer entgegengesetzten Ende war die Spenderkammer mit einer Elektrode ausgestattet, die aus einem 25 µm dicken, vorgängig chlorierten Film aus reinem Silber mit einer aktiven Oberfläche von 2 cm² bestand, wobei die Chlorierung wie in Beispiel 1 durchgeführt worden war, während die Gegenelektrodenkammer mit einer 2 cm²-Elektrode aus leicht chloriertem Silber, wobei die Menge an Silberchlorid 0,1 C/cm² entsprach, ausgestattet war. Die chlorierte Seite jeder Elektrode war der Membran aus Rattenhaut zugewandt.
Die Rattenhautproben wurden wie in Beispiel 1 präpariert. Für jeden der durchgeführten Versuche wurden vier gleiche Iontophoresezellen (Zelle A, B, C und D) verwendet. Die wirksame Austauschfläche betrug 2 cm² für jedes Hautstück.
Ein Impulsstromgenerator erlaubte es, gleichzeitig zwischen den Elektroden der vier parallel geschalteten Zellen ein elektrisches Signal vom potentiometrischen Typ mit einer Spitzenspannung von 2 V, einem Taktverhältnis von 70% und einer Frequenz von 10 kHz zu setzen. Ein Widerstand von 100 Ohm wurde in Serie in den Stromkreis geschaltet.
Die Messung der Spannung an den Klemmen dieses Widerstands erlaubte es, den Zeitpunkt zu bestimmen, von dem an das Silberchlorid vollständig verbraucht war, wobei dieser Zeitpunkt durch einen jähen Spannungsabfall angezeigt wurde.
Der durch den Generator erzeugte Impulsstrom wurde während 6 Std. angelegt, wobei die Elektrode der Spenderkammer jeder Zelle Natriumvalproat enthielt und mit dem negativen Pol des Generators verbunden war, und die Gegenelektroden der Zellen mit dem positiven Pol verbunden waren.
Nach der genannten Zeitdauer wurde das in der Empfängerkammer enthaltene Medium entnommen und die Menge an Natriumvalproat, die durch das Hautstück, welches die Spender- und Ernpfängerkammer jeder Zelle voneinander trennte, hindurchgegangen war, durch quantitative Analyse bestimmt.
Die vier Versuche, 2a bis 2d, wurden wie folgt durchgeführt:
Versuch 2a: An die Elektroden wurde kein Strom angelegt - mit dem Ziel, die passive transdermale Diffusion während 6 Std. zu bestimmen.
Versuch 2b: Die AgCl-Elektrode in der Spenderkammer enthielt eine 30 C entsprechende Menge an AgCl, d.h. eine Menge, die um vieles größer war als diejenige, die während der Dauer (6 Std.) der Iontophorese verbraucht werden konnte (nichtbegrenzende Elektrode).
Versuche 2c bis 2d: Die AgCl-Elektrode in der Spenderkammer jeder Zelle enthielt eine 6 C (Versuch 2c) bzw. 12 C (Versuch 2d) entsprechende Menge an AgCl, d.h. eine Menge, die kleiner war als diejenige, die während der Dauer (6 Std.) der Iontophorese verbraucht werden konnte (begrenzende Elektrode).
Bei jedem der Versuche und für jede der Zellen wurden bestimmt:
- die Gesamtmenge Q an Valproat, die während 6 Std. in die Empfängerkammer diffundiert war;
- die Dauer der Reversibilität der Elektrode der Spenderkammer, d.h. die Dauer der Iontophorese (im Falle der Versuche 2a und 2b ohne begrenzende Elektrode) bzw. die Zeit, nach deren Ablauf das Silberchlorid der begrenzenden Elektrode aufgebraucht war (im Falle der Versuche 2c und 2d mit begrenzender Elektrode);
- die Massenstromdichte F, die den Quotienten der Menge Q pro Aktivitätsdauer und Elektrodenoberfläche darstellt,
- das Verhältnis Q/n der Menge Q zur Menge an verbrauchtem Silberchlorid, wobei die letztere in Coulomb ausgedrückt wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Tabelle II
Aus den in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Ergebnissen, die in Tabelle I bzw. II dargestellt sind, geht klar hervor, daß die Massenstromdichte wie auch die auf passive Weise diffundierten Mengen (Tabelle I, Versuch 1a, und Tabelle II, Versuch 2a) nur in sehr geringem Maße reproduzierbar sind, wie an den Prozentwerten für die relative Abweichung, die von 46,4 bis 50% reichen, zu ersehen ist. Dasselbe gilt für die durch Iontophorese diffundierten Mengen unter Verwendung von nichtbegrenzenden Elektroden, wenn auf die Elektroden ein konstantes Spitzenspannungssignal während einer gleichen Zeitdauer (Tabelle I, Versuch 1b, und Tabelle II, Versuch 2b) gesetzt wird. Dies ist im wesentlichen auf die großen Strukturschwankungen der Haut zurückzuführen, die zur Folge haben, daß passive Diffusionen und Impedanzen von einem Individuum zum anderen sehr unterschiedlich sind.
Aus den erfindunsgemäß erhaltenen Ergebnissen (Tabelle I, Versuch 1c, und Tabelle II, Versuche 2c und 2d) geht hervor, daß trotz der von Versuch zu Versuch sehr unterschiedlichen Iontophoreseströme, wie es die sehr unterschiedlichen Betriebszeiten der reversiblen Elektroden mit der gleichen Faradkapazität, d.h. derjenigen, die die gleiche Menge an AgCl enthalten, zeigen, daß die während 6 Std. freigesetzten Gesamtmengen an Wirkstoff direkt proportional zur Ladung der Elektroden sind, d.h. faktisch zur Gesamtmenge an vom System verbrauchten Strom, und dies bei einer 5 bis 10 mal geringeren relativen Abweichung als mit herkömmlichen Verfahren. Dies bedeutet, daß die elektrischen Wirkungsgrade, d.h. die Verhältnisse der Mengen an diffundiertem Wirkstoff zu den beim Iontophoreseprozeß verwendeten Strommengen (Q/n), gut reproduzierbar sind.
Die erfindunsgemäßen begrenzenden Elektroden verhalten sich wie chemische Zähler, die in der Lage sind, die Gesamtmenge an Strom, die verabreicht wird, zu begrenzen und ohne jegliche komplizierte und/oder kostspielige elektronische Vorrichtung eine Unterbrechung oder zumindest eine sehr starke Verminderung des Stromflusses zu bewirken, wenn die vorbestimmte, der vorgegebenen Gesamtmenge an zu verabreichendem Wirkstoff entsprechende Strommenge erreicht worden ist.
Es ist außerdem zu bemerken, daß diese Wirkung dadurch erreicht wurde, daß zwischen den Elektroden und dadurch sogar auf der Haut konstante Spitzenspannungen, die besonders leicht zu erzielen sind, seien sie nun kontinuierlich oder gepulst, angelegt werden. Dieser Ansatz ist am sichersten, da er, wenn die angelegten Spannungen entsprechend gewählt werden, sekundäre Oxidations- bzw. Reduktionsreaktionen des Wirkstoffs, der Umgebung oder der Haut, die die Bildung von toxischen oder schlecht verträglichen Nebenprodukten nach sich ziehen können, unterbindet.
Um die gleiche Steuerung der verteilten Strommenge mit Vorrichtungen, bei denen die Kapazität der Elektroden nicht eingestellt ist (Beispiel 1, Versuch 1b, und Beispiel 2, Versuch 2b), zu erzielen, müßte man entweder eine Vorrichtung (Coulometer) zur Zählung der von der Vorrichtung bei der angelegten Spannung freigesetzten Strommenge einbauen oder ganz genau die Behandlungsdauer steuern, wenn die Vorrichtung einen Strom von konstanter Stromstärke liefert. Was den ersten Fall betrifft, so ist eine elektronische Vorrichtung kostspielig und schwierig zu verwirklichen, vor allem im Falle von gepulsten Strömen, jedoch wenig gefährlich, während im zweiten Fall infolge von schlechten Kontakten oder einer ungewöhnlich hohen Impedanz bei manchen Patienten die durch die Vorrichtung erreichte Spannung übermäßig ansteigt und entweder in bezug auf die Hautverträglichkeit oder durch das Auftreten von unkontrollierten Abbaureaktionen des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe gefährlich wird. Es ist also unbedingt notwendig, in derartige Vorrichtungen neben dem zeitgesteuerten Unterbrecher auch eine die Spannung an den Elektroden begrenzende Vorrichtung einzubauen, wodurch zusätzliche Kosten, verbunden mit dem Risiko einer geringeren Zuverlässigkeit, entstehen.

BEISPIEL 3

Untersuchung der transdermalen Passage von Natriumvaldroat mit begrenzender Gegenelektrode auf Aluminiumbasis

Gearbeitet wurde mit Iontophoresezellen, die jeweils denselben Aufbau hatten wie die in Beispiel 1 verwendeten. In jeder Zelle war die Spenderkammer (Kathodenkammer) mit einer wäßrigen 10-Gew.-%igen Natriumvalproatlösung gefüllt, wobei die Lösung mit 500 ppm NaN&sub3; als Biozid versetzt war. Die Empfänger- bzw. die Gegenelektrodenkammer (Anodenkammer) war mit physiologischem auf pH=7 abgepuffertem Serum gefüllt. An ihrem der Empfängerkammer entgegengesetzten Ende war die Spenderkammer mit einer AgCl-Elektrode, die eine aktive Oberfläche von 2 cm² besaß und eine Menge an AgCl enthielt, die 4 C/cm² entsprach, ausgestattet. Die Gegenelektrodenkammer war mit einer aus einer mit einer 200 nm dicken Aluminiumschicht überzogenen Polypropylenbahn gestanzten 2 cm² großen Elektrode ausgestattet, wobei die aluminiumbeschichtete Polypropylenbahn ein handelsübliches Erzeugnis war. Die Menge an Aluminium auf der Gegenelektrode entsprach 0,6 C/cm². Der Kontakt wurde mittels auf einem Teil der vorgängig mit einem elektronisch leitenden Lack vom Typ Silberepoxid überzogenen Metallbeschichtung angeordneten Backenklemmen hergestellt. Die chlorierte Seite der Elektrode der Spenderkammer und die Aluminiumbeschichtung der begrenzenden Elektrode der Empfängerkammer waren der Membran aus Rattenhaut zugewandt.
Die Rattenhautproben wurden wie in Beispiel 1 präpariert. Für dieses Beispiel wurden vier gleiche Iontophoresezellen (Zellen A, B, C und D) verwendet. Die wirksame Austauschfläche betrug 2 cm² für jedes Hautstück.
Mittels eines Apparats, der unter dem Namen PHORESOR vertrieben wird, wurde an die Elektroden jeder der Iontophoresezellen ein Gleichstrom mit einer konstanten Stromstärke unabhängig von der Spannung, welche die angelegte Stromstärke zwischen der Anode und der Kathode jeder Zelle erzeugt, angelegt, wobei die angelegte Stromstärke 0,6 mA betrug (Stromdichte 0,3 mA/cm²).
Ein in den Stromkreis der Zelle geschaltetes Coulometer maß direkt in Coulomb die Menge an Gleichstrom, die den gesamten Stromkreis durchfloss, während ein parallel geschalteter Spannungsmesser den Wert der Spannung zwischen der Anode und der Kathode der Zelle anzeigte.
Der Strom wurde so angelegt, daß die Elektrode der das Natriumvalproat enthaltenden Spenderkammer jeder Zelle mit dem negativen Pol des angeschlossenen Strorngenerators und die Gegenelektrode der Zelle mit dem positiven Pol des Generators verbunden waren.
Vom Einschalten an arbeitete jede Zelle bis zur Abschaltung des Stroms, die durch den vollständigen Verzehr der Anode aus auf dem Polypropylenfilm abgeschiedenen Aluminium ausgelöst wurde. Sechs Stunden nach dem Ende wurde das in der Empfän-gerzelle enthaltene Medium entnommen und durch quantitative Analyse die Menge an Natriumvalproat, welche die die Spender- und Empfängerkammern trennende Haut passiert hatte, bestimmt.
Für jede der Zellen wurden folgende Größen ermittelt:
- die Strommenge K, abgelesen auf dem in den Stromkreis der Zelle eingebauten Coulometer;
- die durchschnittliche Spannung V, gemessen zwischen den Elektroden der Zelle;
- die Zeitdauer t zwischen Versuchsbeginn und der durch den vollständigen Verzehr des Aluminiums der Anode ausgelösten Abschaltung des Stroms;
- die Gesamtmenge Q an Valproat, die während des Versuchs in die Empfängerkammer diffundierte;
- das Verhältnis Q/K der Menge Q zur Menge K, das die verbrauchte Menge an Aluminium in Coulomb ausdrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. Tabelle III
Zu den in Tabelle III angeführten Ergebnissen ist forgendes zu bemerken:
- alle Elektroden auf Aluminiumbasis wurden aus derselben aluminiumbeschichteten Polypropylenbahn gestanzt. Es stellt sich heraus, daß sie sehr nahe beieinander liegende Coulombkapazitätswerte besitzen, was gegen jede Erwartung zeigt, daß diese Qualität der aluminiumbeschichteten Polypropylenbahn den Verzehr der gesamten Aluminiumschicht auf der mit dem Elektrolyten in Kontakt stehenden Seite erlaubt;
- die Dauer der Versuche ist ziemlich gut reproduzierbar, was zeigt, daß die Elektrode als elektrochemischer Zähler für die verbrauchte Strommenge geeignet ist;
- es wurden große Abweichungen in bezug auf die zwischen den Elektroden gemessenen Spannungen beobachtet. Diese Abweichungen rühren von den großen Impedanzunterschieden der Haut von einem Versuch zum anderen her. Man kann sich vorstellen, daß diese Spannungen in bestimmten Fällen Werte erreichen können, die schlecht verträglich sind oder unerwünschte Nebenreaktionen bewirken, sobald nur höhere Ströme angelegt werden oder der Kontakt zwischen Haut und Wirkstoffbehälter und/oder der mit dem Wirkstoff verbundenen Elektrode unzureichend ist;
- trotz der großen Spannungsunterschiede sind die Mengen an Wirkstoff, die die Haut während jedem Versuch passieren, gut reproduzierbar und korrelieren vollkommen mit der Kapazität jeder begrenzenden Elektrode;
- die begrenzenden Elektroden, d.h. diejenigen mit gesteuerter Coulombkapazität auf Aluminiumbasis haben in diesem Fall der intensiostatischen Anordnung also erfolgreich als zeitgesteuerter Zähler fungiert und dies vollkommen sicher und ohne elektronische oder mechanische Apparatur, welche die Vorrichtungen verteuern und ihr Gewicht erhöhen würden, wenn sie dafür bestimmt sind, von den potentiellen Benutzern unmittelbar auf der Haut getragen zu werden.

BEISPIEL 4

Untersuchung der transdermalen Passage von Natriumvaldroat mit begrenzender Gegenelektrode auf Aluminiumbasis und angelegter gepulster Spannung

Gearbeitet wurde mit Iontophoresezellen, die jeweils denselben Aufbau hatten wie die in Beispiel 1 verwendeten. In jeder Zelle war die Spenderkammer (Kathodenkammer) mit einer wäßrigen 10-Gew.-%igen Natriumvalproatlösung gefüllt, wobei die Lösung mit 500 ppm NaN&sub3; als Bakterizid versetzt war. Die Empfänger- bzw. die Gegenelektrodenkammer war mit physiologischem auf pH=7 abgepuffertem Serum gefüllt. An ihrem der Empfängerkammer entgegengesetzten Ende war die Spenderkammer mit einer AgCl-Elektrode, die eine aktive Oberfläche von 2 cm² besaß und eine Menge an AgCl enthielt, die 4 C/cm² entsprach, ausgestattet. Die Gegenelektrodenkammer war mit einer aus einer mit einer 200 nm dicken Aluminiumschicht überzogenen Polypropylenbahn gestanzten 2 cm²-Elektrode ausgestattet, wobei die Menge an Aluminium auf der Gegenelektrode 0,6 C/cm² entsprach. Der Kontakt wurde mittels auf einem Teil der vorgangig mit einem elektronisch leitenden Lack vom Typ Silberepoxid überzogenen Metallbeschichtung angeordneten Backenklemmen hergestellt. Die chlorierte Seite der Elektrode der Spenderkammer und die Aluminiumbeschichtung der begrenzenden Elektrode der Empfängerkammer waren der Membran aus Rattenhaut zugewandt.
Die Rattenhautproben wurden wie in Beispiel 1 präpariert. Für dieses Beispiel wurden gleichzeitig vier gleiche Iontophoresezellen (Zelle A, B, C und D) verwendet. Die wirksame Austauschfläche betrug 2 cm² für jedes Hautstück.
Ein Impulsstromgenerator erlaubte es, gleichzeitig zwischen den Elektroden der vier parallel geschalteten Zellen ein elektrisches Signal vorn potentiometrischen Typ mit einer Spitzenspannung von 3 V, einem Taktverhältnis von 50% und einer Frequenz von 30 kHz zu setzen. Ein Widerstand von 100 Ohm wurde in Serie in den Stromkreis geschaltet.
Die Messung der Spannung an den Klemmen dieses Widerstands erlaubte es, den Zeitpunkt zu bestimmen, von dem an das Aluminium der begrenzenden Elektrode vollständig verbraucht war, wobei dieser Zeitpunkt durch einen jähen Spannungsabfall angezeigt wurde.
Der vom Generator erzeugte Impulsstrom wurde während 6 Std. angelegt, wobei die Elektrode der Spenderkammer jeder Zelle Natriumvalproat enthielt und mit dem negativen Pol und die Gegenelektroden der Zellen mit dem positiven Pol des Generators verbunden waren.
Nach der genannten Zeitdauer wurde das in der Empfängerkammer jeder Zelle enthaltene Medium entnommen und die Menge an Natriumvalproat, die durch das Hautstück, welche die Spender- und die Empfängerkammer jeder Zelle voneinander trennte, hindurchgegangen war, durch quantitavie Analyse bestimmt.
Für jede der Zellen wurden die folgenden Größen bestimmt:
- die Gesamtmenge Q an Valproat, die während 6 Std. in die Empfängerkammer diffundiert war;
- die Dauer t, während der der Stromfluß einen für die Iontophorese bedeutenden Wert besaß, d.h. die Zeitspanne, nach der das Aluminium der Gegenelektrode vollständig aufgebraucht war;
- die Massenstromdichte F, die den Quotienten der Menge Q pro Dauer t und Elektrodenoberfläche darstellt;
- das Verhältnis Q/n der Menge Q zu Menge an verbrauchtem Aluminium, wobei die letztere in Coulomb ausgedrückt wird und deren Wert mit 1,21 (in Beispiel 3 gefundener Mittelwert) angenommen wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben. Tabelle IV
Aus Tabelle IV lassen sich folgende Schlußfolgerungen ziehen:
- die Dauer der Versuche ist sehr unterschiedlich und hängt offensichtlich von der Impedanz jeder Hautprobe ab;
- die transdermalen Werte für die Massenstromdichte F sind von Versuch zu Versuch sehr unterschiedlich;
- trotz der sehr unterschiedlichen Aktivitätsdauerwerte t des Signals kann man feststellen, daß die freigesetzten Mengen Q sowie das Verhältnis Q/n sehr gut reproduzierbar sind, wie aus den geringen, den Q- und Q/n-Werten entsprechenden Standardabweichungen hervorgeht;
- das Verhältnis Q/n liegt in der gleichen Größenordnung wie das Verhältnis Q/K aus Beispiel 3, obwohl die angelegten Ströme völlig verschieden sind.

BEISPIEL 5:

Untersuchung der transdermalen Passage von Natriumvaldroat mit begrenzender Gegenelektrode auf Aluminiumbasis und angelegter Gleichspannung

Gearbeitet wurde wie in Beispiel 4, jedoch mit den folgenden Abänderungen:
die wäßrige Natriumvalproatlösung enthielt 15 Gew.-% dieser Verbindung;
- die Gegenelektrode bestand aus einer aluminiumbeschichteten Polypropylenbahn, deren Beschichtung durch Vakuumzerstäubung angereichert wurde, wobei die Gegenelektrode eine Aluminiumschicht von ca. 400 nm besaß;
- der Impulsstromgenerator wurde durch einen eine Gleichspannung von 1,5 V liefernden Gleichstromgenerator ersetzt, wobei ein Coulometer und ein Milliamperemeter mit jeder Iontophoresezelle in Serie geschaltet waren.
Für jede der vier Zellen A, B, C und D wurden folgende Größen ermittelt:
- die Gesamtmenge Q an Valproat, die während der Versuchdauer (6 Std.) in die Empfängerkammer diffundiert war;
- die Dauer t, während der der Strom einen für die Ionophorese bedeutenden Wert besitzt, d.h. die Zeitspanne, nach der das Aluminium der Gegenelektrode vollständig verbraucht war;
- die Strommenge K, abgelesen am Coulorneter nach der Dauer t;
- die mittlere Stromstärke I, abgelesen am Milliamperemeter;
- die Massenstromdichte F, die den Quotienten der Menge Q pro Dauer t und pro Elektrodenoberfläche darstellt, und
- das Verhältnis Q/K der Menge Q zu Menge K, die, in Coulomb ausgedrückt, die verzehrte Aluminiummenge darstellt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt. Tabelle V
Aus Tabelle V lassen süch folgende Schlußfolgerungen ziehen:
- bei konstanter Spannung, die das einzige Mittel darstellt, schädliche Redoxnebenreaktionen zu verhindern, sind die Stromstärken und die Dauer des Strorndurchgangs von einem Versuch zum anderen sehr unterschiedlich;
- die Gesamtmengen an Wirkstoff, die durch die Haut diffundiert sind, sind jedoch gut reproduzierbar;
- die diffundierten Mengen je Coulomb sind in diesem Beispiel etwas größer als die in den Beispielen 2 und 4 ermittelten, da im vorliegenden Beispiel die Konzentration des Wirkstoffs (Natriumvalproat) in der Spenderkammer höher war.
Aufgrund der vorliegenden Beispiele läßt sich abschließend sagen, daß bei einem gepulsten wie bei einem kontinuierlichen elektrischen Signal mit angelegter Spitzenspannung oder mit angelegter Stromstärke die Verwendung der begrenzenden Elektroden im System, wie es die Erfindung vorschlägt, erlaubt, die transdermal zugeführten Mengen an Wirkstoff besser zu steuern und dies auf zuverlässige Weise und unter Verhinderung einer übermäßigen Verabreichung des Wirkstoffs sowie ohne elektronische Vorrichtung außer derjenigen, die das iontophoretische elektrische Signal erzeugt.

Claims

1. Iontophoresevorrichtung zum transdermalen Verabreichen einer vorgegebenen Gesamtmenge eines Wirkstoffes an einen Patienten wobei die Vorrichtung des Typs ist, der die folgenden Elemente aufweist: eine eine erste Elektrode aufweisende erste Elektrodeneinheit, die sogenannte aktive Elektrode, die mit einem Reservoir in Kontakt steht, in dem sich einerseits ein den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form oder in neutraler Form und in einer vorbestimmten, die vorgebene, dem Patienten zu verabreichende Gesamtmenge übersteigenden Menge enthaltender Elektrolyt befindet, und der andererseits so beschaffen ist, daß beim Kontakt mit einer Hautzone des Patienten ein ionisches Leiterkontinuum zwischen der ersten Elektrode und der Zone gebildet wird, wobei die erste Elektrode die gleiche Polarität wie die Ionen des Wirkstoffs aufweist, oder eine positive Polarität, wenn der Wirkstoff neutral ist, eine zweite Elektrodeneinheit, die entweder (i) eine zweite Elektrode, die sogenannte Gegenelektrode, mit einer der mit dem Wirkstoff verbundenen Elektrode entgegengesetzten Polarität, oder vorzugsweise (ii) eine solche zweite Elektrode aufweist, die mit einem einen neutralen Elektrolyten enthaltenden Rezeptor in Kontakt steht, wobei der Rezeptor so beschaffen ist, daß er beim Kontakt mit einem Teil der Haut des Patienten zwischen der zweiten Elektrode und dem Hautteil ein ionisches Leiterkontinuum herstellt, und eine mit den beiden Elektroden verbundene elektrische Signalerzeugungseinrichtung, wobei die erste mit dem Reservoir und/oder die zweite, mit dem Rezeptor in Kontakt stehende Elektrode eine selbstverzehrende Elektrode ist, die aus einem sich elektrochemisch zersetzenden Material besteht und entweder mit einem isolierenden Träger oder mit einem elektronisch leitfähigen Träger verbunden ist, wobei der elektronisch leitfähige Träger aus einem Material ge%ildet ist, das der Korrosion durch den mit der Elektrode verbundenen Elektrolyten in Abwesenheit von elektrischem Strom widersteht und das, wenn die selbstverzehrende Elektrode eine negative Elektrode oder Kathode ist, in Gegenwart des Elektrolyten eine Wasserstoffüberspannung hat, die mindestens gleich demjenigen von Aluminium ist, oder das nicht durch elektrochemische Oxidation zersetzbar ist, wenn die selbstverzehrende Elektrode eine positive Elektrode oder Anode ist, wobei die selbstverzehrende Elektrode oder eine der selbstverzehrenden Elektroden eine begrenzte Menge eines sich elektrochemisch zersetzenden Materials auf dem Träger aufweist; und dadurch gekennzeichnet ist, daß die begrenzte Menge so gewählt wurde, daß die für deren elektrochemische Zersetzung erforderliche Elektrizitätsmenge unter der Elektrizitätsmenge liegt, die für die Verabreichung der im Elektrolyten enthaltenen vorbestimmten Menge des Wirkstoffs erforderlich ist, so daß der Stromkreis zwischen den Elektroden praktisch unterbrochen wird, wenn das sich zersetzende Material der die begrenzte Menge der sich zersetzenden Substanz enthaltenden Elektrode, der sogenannten selbstverzehrenden begrenzenden Elektrode, sich zersetzt hat, und damit die für die Zersetzung der begrenzten Menge des sich zersetzenden Materials erforderliche Elektrizitätsmenge der zum Verabreichen der vorgegebenen Gesamtmenge des Wirkstoffs an den Patienten erforderlichen Elektrizitätsmenge entsprechen kann.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß am Anfang des Betriebs die im Reservoir vorhandene Wirkstoffmenge über ungefähr 2% bis 1000% und insbesondere ungefähr 2% bis 500% im Verhältnis zur zu verabreichenden Gesamtwirkstoffmenge ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Elektrode die selbstverzehrende begrenzende Elektrode ist, während die Gegenelektrode eine elektrochemisch nicht selbstverzehrende Elektrode ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Elektrode eine elektrochemisch nicht selbstverzehrende Elektrode ist, während die Gegenelektrode die selbstverzehrende begrenzende Elektrode ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Elektrode und die Gegenelektrode beide elektrochemisch selbstverzehrende Elektroden sind, wobei die eine der Elektroden die selbstverzehrende begrenzende Elektrode ist, während die andere Elektrode eine selbstverzehrende nicht begrenzende Elektrode ist, das heißt ein sich elektrochemisch zersetzendes Material in einer Menge enthält, die größer ist als die Menge, die durch das Hindurchtreten der das sich elektrochemisch zersetzende Material der selbstverzehrenden begrenzenden Elektrode zersetzenden Elektrizitätsmenge zersetzt wird.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstverzehrende begrenzende Elektrode oder die selbstverzehrende nicht begrenzende Elektrode als eine Anode verwendet wird, wobei das sich elektrochemisch zersetzende Material dieser Elektrode aus den sich durch elektrochemische Oxydation zersetzenden Substanzen und insbesondere aus den Metallen ausgewählt ist, wie zum Beispiel Al, Cu, Mg, Zn und Ag.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstverzehrende Elektrode des Anodentyps eine nicht begrenzende Elektrode aus einem Metall ist, das aus der Gruppe Al, Ag, Cu, Mg und Zn ausgewählt ist, oder eine begrenzende Elektrode aus einem solchen auf einem isolierenden Träger, zum Beispiel aus Polypropylen oder Polyethylen, oder auf einem elektronisch leitfähigen Träger aufgebrachten Metall, wobei der Träger aus einem Material der folgenden Gruppe sein kann: Titan, nichtrostender Stahl, Platin, Kohlenstoff, Graphit und leitfähiges Polymer.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstverzehrende begrenzende Elektrode oder die selbstverzehrende nicht begrenzende Elektrode als Kathode verwendet wird, wobei das sich elektrochemisch zersetzende Material dieser Elektrode aus den ionisierbaren Metallverbindungen ausgewählt ist, deren Metallionen elektrochemisch zum entsprechenden Metall reduziert werden können, und insbesondere aus den Verbindungen AgCl und CuCl.

9. Vorrichtung nach Ansprch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstverzehrende Elektrode des Kathodentyps eine Elektrode aus AgCl oder CuCl ist, wobei diese Verbindung auf einen Träger aus Kupfer, Silber, nichtrostendem Stahl, Titan, Kohlenstoff, Polypropylen, Polyethylen oder aus einem leitfähigen Polymer aufgebracht ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die elektrische Signalerzeugungseinrichtung zwischen der aktiven Elektrode und der Gegenelektrode ein intensiometrisches Signal, das heißt ein Signal mit einer erzwungenen durchschnittlichen Stromstärke, oder ein potentiometrisches Signal, das heißt ein Signal mit einer erzwungenen durchschnittlichen Spannung setzt, wobei das Signal kontinuierlich oder pulsierend und permanent oder unterbrochen sein kann, mit oder ohne zeitweise Umpolung, und mit einer Frequenz zwischen 0 und 500 kHz und insbesondere zwischen 0 und 100 kHz.

11. Vorrichtung nach Ansprch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das elektrische Signal ein pulsierendes Signal mit einem Taktverhältnis ist, das heißt mit einem Verhältnis zwischen der Dauer des Grundimpulses, dessen Wiederholung das pulsierende Signal bildet, und dem zwei aufeinanderfolgende Erscheinungen dieses Impulses trennenden Zeitintervall, das zwischen 0,05 und 0,95 und insbesondere zwischen 0,1 und 0,8 liegt.

12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das zwischen der aktiven und der Gegenelektrode gesetzte elektrische Signal ein potentiometrisches Signal ist und eine durchschnittliche Spannung von zwischen 0,1 und 50 Volt und insbesondere zwischen 0,5 und 20 Volt hat, so daß die zwischen den genannten Elektroden erzeugte durchschnittliche Stromdichte unter 5 mA/cm² liegt, insbesondere unter oder gleich 1 mA/cm² ist und zum Beispiel zwischen 0,03 und 0,5 mA/cm² liegt.