DE69608248T2

DE69608248T2 - Iontophoresevorrichtung zur transdermalen verabreichung von wirkstoffen vom typ anionische oligosaccaride

Info

Publication number: DE69608248T2
Application number: DE69608248T
Authority: DE
Inventors: Alain Barbier; Daniel Muller; Henry Saunal
Original assignee: Societe National Elf Aquitaine; Sanofi SA; Akzo Nobel NV
Current assignee: Societe National Elf Aquitaine; Sanofi Aventis France
Priority date: 1995-01-24
Filing date: 1996-01-24
Publication date: 2001-01-04
Anticipated expiration: 2016-01-25
Also published as: PT805706E; DE69608248D1; FR2729574B1; EP0805706B1; FR2729574A1; EP0805706A1; GR3034097T3; AU4626196A; ATE192664T1; WO1996022808A1; JP3856240B2; JPH10512776A; ES2154397T3; JP2006341107A; DK0805706T3; US5928185A

Description

Die Erfindung betrifft eine Ionophoresevorrichtung zur transkutanen Verabreichung eines Arzneimittelwirkstoffs vom Typ eines anionischen Oligosaccharids und insbesondere eines synthetischen anionischen Oligosaccharids, das u. a. antithrombotische und/oder antikoagulierende Aktivitäten aufweist.
Die Blutgerinnung ist eine physiologische Erscheinung, die für ihre Komplexität bekannt ist. Bestimmte Reize, wie die Aktivierung des Kontaktes und Gewebefaktoren, lösen die aufeinanderfolgende Aktivierung einer Reihe von im Blutplasma enthaltenen Gerinnungsfaktoren aus.
Unabhängig von der Art des Reizes sind die Endstufen immer dieselben: Der aktivierte Faktor X (Xa) aktiviert den Faktor II (auch als Prothrombin bezeichnet), der in seiner aktivierten Form (Faktor IIa, auch als Thrombin bezeichnet) die teilweise Proteolyse des löslichen Fibrinogens unter Freisetzung des unlöslichen Fibrins, das den Hauptbestandteil des Blutkuchens darstellt, auslöst.
Unter normalen physiologischen Bedingungen wird die Aktivität der Gerinnungsfaktoren durch Proteine wie Antithrombin III (AT III) und Cofaktor II des Heparins (HC II), die ebenfalls im Plasma enthalten sind, gesteuert. Das AT III übt eine inhibierende Aktivität auf eine bestimmte Zahl von Gerinnungsfaktoren und insbesondere auf die Faktoren Xa und IIa aus.
Die Inhibierung des Faktors Xa bzw. des Faktors IIa stellt ein bevorzugtes Mittel dar, um zu einer antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität zu gelangen, da diese beiden Faktoren die beiden letzten Stufen der Gerinnung beeinflussen, die vom auslösenden Reiz unabhängig sind.
Das Pentasaccharid der Formel (I)
mit R in der Bedeutung von -COCH&sub3; oder -SO&sub3;&supmin; stellt eine geeignete Struktur für die Bindung an das AT III dar. Diese Verbindung (R = -SO&sub3;&supmin;) wurde vor etwa zehn Jahren durch chemische Totalsynthese erhalten (P. Sinay et al., Carbohydrate Research (1984), 132, C5).
Inzwischen wurde eine Reihe von synthetischen anionischen Oligosacchariden, die durch chemische Totalsynthese erhalten wurden und antithrombotische und antikoagulierende Aktivitäten aufweisen, in der Literatur beschrieben (vgl. z. B. EP-A- 0 084 999, EP-A-0 113 599, EP-A-0 165 134, EP-A-0 301 618, EP-A-0 454 220 und EP-A-0 529 715).
Die antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivitäten, die derartige Oligosaccharide besitzen können, machen aus den letzteren Wirkstoffe, die für therapeutische Zwecke beim Menschen geeignet sind.
Leider können sie aufgrund ihrer ziemlich hohen Molekularmasse und ihrer starken anionischen Ladung sowie ihrer Hydrophilie oral nicht verabreicht werden, da sie die Gastrointestinalschranke nicht passieren und daher in der Hauptsache auf parenteralem Wege, wie z. B. subkutan oder intravenös, verabreicht werden.
Es ist bekannt, dass in derartigen Fällen der transdermale Weg eine Alternative zum parenteralen Weg darstellt, da die Verbindungen den Gastrointestinaltrakt nicht passieren müssen. Man konnte jedoch feststellen, dass Oligosaccharide vom erwähnten Typ nicht mit einer so ausreichenden Geschwindigkeit in die Haut einzudringen vermögen, dass die systemischen Konzentrationen wirksame therapeutische Werte erreichen.
Es ist bekannt, dass durch Ionophorese einem Patienten auf transkutanem Wege bestimmte Wirkstoffe verabreicht werden können, die im allgemeinen aus ionischen Verbindungen von geringem Molekulargewicht bestehen.
Zu diesem Zweck geht man von einer wässrigen Lösung oder einem wässrigen Gel aus, die bzw. das den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form enthält, indem man einerseits zwischen einer ersten Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, welche dieselbe Polarität aufweist wie die Ionen des zu verabreichenden Wirkstoffs und die mit einem Behälter in Verbindung steht, der den Wirkstoff enthält und mit einer ersten Hautzone des Patienten in Berührung steht, und andererseits einer zweiten Elektrode, der sogenannten Gegenelektrode oder passiven Elektrode, von einer Polarität, die derjenigen der Elektrode, die mit dem Wirkstoff in Verbindung steht, entgegengesetzt ist, wobei diese Elektrode unmittelbar oder über einen indifferenten Elektrolyten mit einer zweiten Hautzone des Patienten, die sich von der ersten Zone unterscheidet, in Berührung steht, ein elektrisches Signal setzt. Beim Hindurchtreten des Stroms, der durch das Setzen des elektrischen Signals zwischen den Elektroden erzeugt wird, wandern in dem auf diese Weise erzeugten Stromkreis die Wirkstoffionen über das entgegengesetzte Ende der Elektrode derselben Polarität (aktive Elektrode) durch die Haut und die Gewebe des Patienten zur Elektrode von entgegengesetzter Polarität (Gegenelektrode) und passieren auf diese Weise schließlich das Blutgefäßsystem des Patienten.
Bei der Untersuchung der Möglichkeit einer transkutanen Passage von Derivaten vom Typ anionischer Oligosaccharide nach der Ionophoresetechnik unter Verwendung von wiederverwertbaren Elektroden, wie sie gewöhnlich bei der Ionophorese verwendet werden, wie z. B. von Kohlenstoff-, Platin- oder Titanelektroden, hat die Anmelderin festgestellt, dass die für die erwähnten Derivate erhaltenen Transkutandurchflüsse erheblich unter denen lagen, die erreicht werden müssten, um einer therapeutischen Verabreichung zu entsprechen.
Die Druckschrift EP-A-0 556 112 betrifft eine Ionophoresevorrichtung für die transkutane Verabreichung eines Arzneimittelwirkstoffs, insbesondere vom anionischen Typ, die eine negative Elektrodeneinheit, die aus einer negativen Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, im Kontakt mit einem ersten Behälter besteht, der einen Elektrolyten enthält, der seinerseits den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form enthält, wobei dieser Behälter so beschaffen ist, dass beim Kontakt mit einer Hautzone eines Patienten zwischen der negativen Elektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird, eine positive Elektrodeneinheit, die entweder (i) ausschließlich aus einer positiven Elektrode oder vorzugsweise (ii) aus einer positiven Elektrode im Kontakt mit einem zweiten Behälter besteht, der wenigstens einen Elektrolyten enthält und so beschaffen ist, dass er beim Kontakt mit einem Teil der Haut des Patienten ein ionisches Leiterkontinuum zwischen der positiven Elektrode und dem Hautanteil gewährleistet, und eine elektrische Signalerzeugungseinrichtung umfasst, die mit den beiden Elektroden verbunden werden kann, wobei die negative Elektrode im Kontakt mit dem ersten Behälter zumindest teilweise aus einer ionisierbaren Metallverbindung gebildet ist, deren Metallionen elektrochemisch zum entsprechenden Metall reduziert werden können und mit dem Metall ein elektrochemisch reversibles System zu bilden vermögen, um zumindest während des Betriebs der Vorrichtung eine reversible negative Elektrode zu bilden, und die Signalerzeugungseinrichtung so be schaffen ist, dass sie zwischen den Elektroden elektrische Signale von durchschnittlicher Spannung setzt, so dass die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von 0,03 bis 0,5 mA/cm² aufweist.
Die Realisierung der Ionophoresevorrichtung der Druckschrift EP-A-0 556 112 mit Wirkstoffen vom anionischen Typ wird in der Hauptsache anhand der Verwendung eines Stoffes von etwas erhöhter Molekularmasse, und zwar von Natriumvalproat in einer Konzentration von 5 bis 15 Gew.-%, d. h. bei einer 0,3 bis 0,9 molaren Konzentration, was 50 mg pro cm² Elektrode und pro mAh Strom, der pro cm² Elektrode hindurchtritt, illustriert.
Bekanntlich nehmen bei zunehmender Molekularmasse des Wirkstoffs die Diffusion und die Zahl der transportierten Wirkstoffionen im Verhältnis zur Diffusion und zur Zahl der konkurrierenden transportierten Ionen, insbesondere der Cl&supmin;- Ionen, die man an der negativen Elektrode (Kathode) auf AgCl-Basis erzeugt, ab. Möchte man, dass eine erhebliche Wirkstoffmenge pro Einheit der Elektrodenoberfläche bei für die Haut verträglichen Stromdichten hindurchtritt, muss man die Wirkstoffkonzentrationen und damit die Gesamtmenge an Wirkstoff im Behälter der Elektrode erhöhen, wobei störend ist, dass im Behälter eine Menge an nicht verbrauchtem Wirkstoff zurückbleibt, die mehr als 99% der Ausgangsmenge ausmachen kann. Außerdem wird durch das Phänomen der Elektroosmose, das sich während des gesamten Ionophoreseprozesses zeigt, in der Haut ein Wasserstrom erzeugt, der sich von der positiven Elektrode zur negativen Elektrode bewegt und sich umso stärker der Verschiebung der Ionen des anionischen Wirkstoffs widersetzt je größer diese Ionen sind, d. h. je höher die Molekularmasse des Wirkstoffs ist.
Es war also nicht offensichtlich, dass man eine transkutane Verabreichung eines anionischen Wirkstoffs, der eine bedeutend höhere Molekularmasse aufweist als Produkte vom Valpro at-Typ, mit Hilfe einer Ionophoresevorrichtung, wie sie in der Druckschrift EP-A-0 556 112 beschrieben wird, die akzeptable ionophoretische transkutane Ströme an anionischem Wirkstoff mit einem erheblichen Grad der Verwertung des anfänglich im mit der negativen Elektrode verbundenen Behälter vorliegenden Wirkstoffs in Einklang bringt, wird realisieren können.
Die Anmelderin hat festgestellt, dass man eine Ionophoresevorrichtung mit einer reversiblen negativen Elektrode vergleichbar der, wie sie in der Druckschrift EP-A-0 556 112 beschrieben wird, verwenden könnte, um eine transkutane Verabreichung von Derivaten vom Typ anionischer Oligosaccharide durchzuführen, wobei man ionophoretische transkutane Ströme erreichen könnte, die Plasmakonzentrationen erzielen lassen, welche Werte aufweisen, die mit einer therapeutischen Behandlung verträglich sind, bei gleichzeitiger erheblicher Verwertung des Wirkstoffs, wenn man zwischen den Elektroden elektrische Signale von durchschnittlicher Spannung setzt, so dass die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von 0,05 bis 0,25 mA/cm² aufweist, und wenn der Oligosaccharidwirkstoff in dem mit der negativen Elektrode verbundenen ersten Behälter zu Beginn in einer Menge vorliegt, die erheblich unter der von der Druckschrift EP-A-0 556 112 für die anionischen Wirkstoffe vom Valproattyp gelehrten Menge liegt.
Die erfindungsgemäße Ionophoresevorrichtung umfasst eine aus einer negativen Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, bestehende Elektrodeneinheit im Kontakt mit einem ersten Behälter, der einen Elektrolyten enthält, der seinerseits den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form enthält, wobei dieser Behälter so beschaffen ist, dass beim Kontakt mit einer Hautzone eines Patienten zwischen der negativen Elektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird, eine positive Elektrodeneinheit, die entweder (i) ausschließlich aus einer positiven Elektrode oder vor zugsweise (ii) aus einer positiven Elektrode im Kontakt mit einem zweiten Behälter besteht, der wenigstens einen Elektrolyten enthält und so beschaffen ist, dass er beim Kontakt mit einem Teil der Haut des Patienten ein ionisches Leiterkontinuum zwischen der positiven Elektrode und dem Hautanteil gewährleistet, und eine elektrische Signalerzeugungseinrichtung, die mit den beiden Elektroden verbunden werden kann, wobei die negative Elektrode im Kontakt mit dem ersten Behälter zumindest teilweise aus einer ionisierbaren Metallverbindung gebildet ist, deren Metallionen elektrochemisch zum entsprechenden Metall reduziert werden können und mit dem Metall ein elektrochemisch reversibles System zu bilden vermögen, um zumindest während des Betriebs der Vorrichtung eine reversible negative Elektrode zu bilden, und die Signalerzeugungseinrichtung so beschaffen ist, dass sie zwischen den Elektroden elektrische Signale von durchschnittlicher Spannung setzt, so dass die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von 0,03 bis 0,5 mA/cm² aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass der in dem mit der negativen Elektrode verbundenen ersten Behälter enthaltene Wirkstoff ausgewählt ist unter anionischen Oligosacchariden wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von Oligosacchariden, die aus zwei bis zwölf Saccharidfragmenten bestehen, wobei bei einigen dieser Fragmente oder bei allen die OH-Gruppen zumindest teilweise durch funktionelle Gruppen, ausgewählt unter -OSO&sub3;&supmin;, -COO&supmin;, -NHSO&sub3;&supmin;, -NH-Acyl, -OPO&sub3;&supmin;&supmin; und -OT, worin T einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, ersetzt sind, und einen ionischen Charakter aufweisen, der für eine ionophoretische Verabreichung geeignet ist, die Stromdichte Werte von 0,05 bis 0,25 mA/cm² aufweist und die anfänglich in dem mit der negativen Elektrode verbundenen ersten Behälter enthaltene Wirkstoffmenge 0,5 bis 12 mg pro cm² Elektrode und pro mAh des pro cm² Elektrode hindurchtretenden Stroms beträgt.
Unter den Metallverbindungen, die wenigstens zum Teil die negative Elektrode zu bilden vermögen, können, ohne darauf beschränkt zu sein, die Verbindungen AgCl und CuCl genannt werden.
Insbesondere kann man die negative Elektrode bilden, indem man die Metallverbindung mit dem ihr entsprechenden Metall verbindet.
Der Stoff der negativen Elektrode kann auf einen Träger abgeschieden werden, wobei dieser aus einem isolierenden Material und insbesondere einem isolierenden Kunststoff wie Polypropylen, Polyethylen, PVC, Polyester oder aus einem metallischen oder nichtmetallischen elektronisch leitenden Stoff, der der Korrosion durch den Elektrolyten, welcher den Wirkstoff enthält, wenn kein Strom fließt, zu widerstehen vermag, wie z. B. Silber, Titan, Platin, nichtrostender Stahl, Kohlenstoff, Graphit oder leitfähiges Polymer, bestehen kann.
Die positive Elektrode, die man für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet, kann aus einem Metall oder einer Metalllegierung wie Titan, Platin oder nichtrostendem Stahl oder einem nichtmetallischen elektronisch leitenden Stoff wie Kohlenstoff, Graphit oder einem leitenden Polymer bestehen. Man kann aber auch die positive Elektrode zumindest teilweise aus einem Metall bilden, das durch elektrochemische Oxidation verzehrt werden kann, wie z. B. Al, Cu, Mg, Zn und Ag. In diesem Fall kann man das durch elektrochemische Oxidation verzehrbare Metall insbesondere unter Metallen wie Silber auswählen, die im Laufe des Betriebs der Vorrichtung mit den sich aus der elektrochemischen Oxidation ergebenden Metallionen ein elektrochemisch reversibles System zu bilden vermögen, um eine reversible positive Elektrode zu bilden. Das Material der durch elektrochemische Oxidation verzehrbaren positiven Elektrode kann auf einem Träger abgeschieden werden, der aus einem isolierenden Material und insbesondere einem isolierenden Kunststoff wie Polypropylen, Polyethylen, PVC, Polyester oder aus einem metallischen oder nichtmetal lischen elektronisch leitenden Stoff, wie z. B. Titan, Platin, nichtrostender Stahl, Kohlenstoff, Graphit oder leitfähigem Polymer, besteht.
Die negative Elektrode und/oder die positive Elektrode können so beschaffen sein, dass sie Verbundstoffelektroden darstellen, die aus einer Zusammensetzung auf der Basis eines Polymerbindemittels, einem pulver- oder faserförmigen leitenden Füllstoff, insbesondere Ruß oder Kurzfasern aus Graphit, und dem Aktivstoff der Elektrode in verteilter Form, d. h. im Falle der negativen Elektrode einer ausschließlich verwendeten oder mit dem entsprechenden Metall verbundenen elektrochemisch reduzierbaren Metallverbindung und im Fall der positiven Elektrode einem ausgewählten Metall oder einer ausgewählten Metalllegierung gebildet sind, um die Elektrode zu bilden. Das Polymerbindemittel ist vorzugsweise ein Polymer auf der Basis von 1,2-Epoxy-propan und/oder 1,2-Epoxybutan, wie dies in der französischen Patentanmeldung Nr. 94 09231, eingereicht am 26.07.1994 von ELF AQUITAINE und SANOFI, beschrieben wird.
Gemäß einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ionophoresevorrichtung, welche die transkutane Verabreichung einer gegebenen Gesamtmenge an Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids an einen Patienten ermöglicht, ist die negative oder positive Elektrode so beschaffen, dass sie eine Elektrode, die sogenannte Begrenzungselektrode, bildet, die aus einer begrenzten Menge eines elektrochemisch verzehrbaren Stoffes besteht, der mit einem elektronisch leitenden Träger oder einem isolierenden Träger verbunden ist und eine elektrochemisch reduzierbare Metallverbindung darstellt, wenn die Begrenzungselektrode die negative Elektrode ist, oder ein durch elektrochemische Oxidation verzehrbares Metall, insbesondere Al, Mg, Zn und Ag, darstellt, wenn die Begrenzungselektrode die positive Elektrode ist, und der elektronisch leitende Träger aus einem Material hergestellt ist, das der Korrosion durch den mit der Begrenzungselektro de verbundenen Elektrolyten, wenn kein Strom fließt, zu widerstehen vermag und, wenn die Begrenzungselektrode die negative Elektrode ist, in Anwesenheit des Elektrolyten eine Wasserstoffüberspannung aufweist, die zumindest der des Aluminiums gleichkommt, oder, wenn die Begrenzungselektrode die positive Elektrode ist, durch elektrochemische Oxidation nicht verzehrbar ist, während die begrenzte Menge an elektrochemisch verzehrbarem Stoff so ausgewählt wird, dass die für seine elektrochemische Zersetzung erforderliche Strommenge derjenigen entspricht, die erforderlich ist, um dem Patienten die gegebene Gesamtmenge an Wirkstoff zu verabreichen, so dass der Stromkreis zwischen den Elektroden praktisch unterbrochen wird, sobald der verzehrbare Stoff der Begrenzungselektrode verzehrt ist, und der Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids anfänglich im ersten Behälter im Kontakt mit der negativen Elektrode in einer höheren Menge vorliegt als der dem Patienten zu verabreichenden vorgegebenen Gesamtmenge entspricht.
Als isolierender Träger für die Begrenzungselektrode kommt insbesondere ein Träger aus einem isolierenden Kunststoff wie Polypropylen, PVC, Polyethylen oder Polyester in Frage.
Als elektronisch leitenden Träger der negativen Begrenzungselektrode kann man vorteilhafterweise einen Träger aus einem Stoff wählen, ausgewählt unter Aluminium, Silber, Titan, Tantal, Vanadium, nichtrostendem Stahl, Zink, Kohlenstoff, Graphit oder einem leitenden Polymer. Als Träger für die positive Begrenzungselektrode kommt z. B. ein Träger aus einem Stoff, ausgewählt unter Platin, Titan, nichtrostendem Stahl, Gold, Kohlenstoff, Graphit oder einem leitenden Polymer in Frage.
Die leitenden Metallträger der negativen oder positiven Elektrode können kompakt sein oder aus Metallabscheidungen von sehr geringer Dicke auf isolierenden Kunststofffolien bestehen. Diese Metallabscheidungen können mit Hilfe jeder bekannten Technik, wie z. B. durch Metallbedampfung oder Kathodenzerstäubung, hergestellt werden.
Als Beispiele für nicht begrenzende Elektroden, die als nicht begrenzende oder begrenzende negative Elektroden in der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendet werden können, können Elektroden auf der Bais von AgCl oder CuCl auf einem Träger aus Silber, Kupfer, nichtrostendem Stahl, Kohlenstoff, Polypropylen, Polyethylen oder einem leitenden Polymer genannt werden. Als Beispiele für nicht begrenzende oder begrenzende verzehrbare positive Elektroden, die in der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendet werden können, können, ohne darauf beschränkt zu sein, die nicht begrenzenden Elektroden auf der Basis eines durch elektrochemische Oxidation verzehrbaren Metalls, ausgewählt unter Al, Ag, Cu, Mg und Zn, sowie die begrenzenden Elektroden auf der Basis eines Metalls erwähnt werden, das auf einen isolierenden Träger wie Polypropylen oder Polyester oder einen Träger, ausgewählt unter Titan, nichtrostendem Stahl, Platin, Kohlenstoff, Graphit und einem leitenden Polymer, abgeschieden wird.
Wie oben erwähnt, liegt der elektrochemisch verzehrbare Stoff der Begrenzungselektrode in der Elektrode in einer solchen Menge vor, dass die für die elektrochemische Verzehrung erforderliche Strommenge der Strommenge entspricht, die für die Verabreichung der gegebenen Gesamtmenge an Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids an den Patienten verwendet wird. Die zuletzt genannte Strommenge, die von der eingesetzten Ionophoreseanlage abhängt, d. h. von den Reaktionsmedien im Kontakt mit der reversiblen negativen Elektrode und der positiven Elektrode, sowie von dem an die Elektroden angelegten elektrischen Signal und von der Art der Elektroden, wird mit Hilfe von Vorversuchen für die jeweils verwendete Art von Ionophoreseanlagen ermittelt.
Die elektrische Signalerzeugungseinrichtung setzt zwischen der negativen Elektrode (Aktivelektrode) und der positiven Elektrode (Gegenelektrode) ein elektrisches Signal, das ein intensiometrisches Signal, d. h. ein Signal von einer vorgegebenen durchschnittlichen Stärke, wie z. B. einer konstanten Stärke (intensiostatisches Signal), oder vorzugsweise ein potentiometrisches Signal, d. h. ein Signal von einer vorgegebenen durchschnittlichen Spannung, wie z. B. einer konstanten Spannung (potentiostatisches Signal) sein kann. Das elektrische Signal vom intensiometrischen Typ oder vom potentiometrischen Typ kann kontinuierlich oder pulsierend bzw. permanent oder unterbrochen sowie mit oder ohne temporärer Umpolung sein. Seine Frequenz kann 0 bis 500 kHz und insbesondere 0 bis 100 kHz betragen. Ist das elektrische Signal ein gepulstes Signal, kann es ein zyklisches Verhältnis, d. h. ein Verhältnis zwischen der Dauer des Einzelimpulses, dessen Wiederholung das gepulste Signal bildet, und dem Zeitintervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Impulsen von 0,05 bis 0,95 und insbesondere von 0,1 bis 0,8 aufweisen.
Vorteilhafterweise wird die durchschnittliche Spannung des von der Signalerzeugungseinrichtung zwischen der negativen Elektrode und der positiven Elektrode gesetzten Signals zwischen 0,1 und 50 Volt und insbesondere zwischen 0,3 und 20 Volt gewählt, so dass die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von 0,05 bis 0,25 mA/cm² und insbesondere von 0,05 bis 0,2 mA/cm² aufweist.
Die elektrische Signalerzeugungseinrichtung der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann jedem bekannten Typ angehören, der die Erzeugung elektrischer Signale von vorgegebener durchschnittlicher Stärke oder vorgegebener durchschnittlicher Spannung, die kontinuierlich oder pulsierend bzw. permanent oder unterbrochen, mit oder ohne temporäre Umpolung sein können, und die oben angegebenen Eigenschaften haben, ermöglicht.
Der im ersten Behälter im Kontakt mit der negativen Elektrode vorliegende Elektrolyt enthält vorteilhafterweise eine wässrige Lösung oder ein gegebenenfalls haftendes wässriges Gel, das den zu verabreichenden Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids in Form eines wenigstens teilweise ionisierten Salzes eines Alkalimetalls, wie z. B. Natrium oder Kalium, oder eines Erdalkalimetallsalzes, wie z. B. Calcium, enthält. Ebenso liegt der Elektrolyt, der gegebenenfalls mit der positiven Elektrode in Berührung steht, wenigstens teilweise in Form einer wässrigen Lösung oder eines gegebenenfalls haftenden wässrigen Gels vor. Diese wässrigen Lösungen oder Gele können die Gesamtheit des im ersten Behälter enthaltenen Elektrolyten ausmachen oder wenigstens einen Teil der Elektrolyte bilden und dann in einem nichtwässrigen Medium verteilt sein, welches den Rest des Elektrolyten bildet und das so ausgewählt wird, dass es das ionisch leitende Kontinuum zwischen der Elektrode und der Haut nicht unterbricht und das Haftvermögen zwischen der Elektrode und der Haut erhöht. Diese wässrigen Lösungen oder wässrigen Gele können, wie aus den Ionophoresetechniken bekannt ist, erhalten werden. Beispiele für wässrige Gele oder dickflüssige wässrige Lösungen werden in den Druckschriften US- A-4 766 164 und US-A-3 163 166 beschrieben.
Das den Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids enthaltende wässrige Medium sowie das wässrige Medium, das den mit der positiven Elektrode verbundenen Elektrolyten bildet, wenn ein solcher verwendet wird, können gegebenenfalls Mittel, welche die transkutane Passage des Wirkstoffs zu begünstigen vermögen, wie z. B. gefäßerweiternde und/oder amphiphile Mittel enthalten, unter denen, ohne darauf beschränkt zu sein, Verbindungen vom Alkohol- oder Estertyp genannt werden können. Diese Mittel werden in Konzentrationen verwendet, welche eine gute Löslichkeit des Wirkstoffs im Medium ermöglichen.
Wie oben angegeben, beträgt die Menge des Wirkstoffs vom Typ einen anionischen Oligosaccharids, die zu Beginn im ersten mit der negativen Elektrode verbundenen Behälter vorliegt, 0,5 mg bis 12 mg und vorzugsweise 1 mg bis 8 mg pro cm² der Elektrode und pro mAh des pro cm² dieser Elektrode hindurchtretenden Stroms.
Man kann den zu verabreichenden Wirkstoff nicht nur dem ersten, mit der negativen Elektrode verbundenen Behälter, sondern ebenso auch dem zweiten, mit der positiven Elektrode verbundenen Behälter zuführen, wobei in diesem Fall die negative Elektrode und die positive Elektrode der Ionophoresevorrichtung aus einer reversiblen Elektrode auf der Basis einer reduzierbaren ionisierbaren Metallverbindung und dem ihr entsprechenden Metall, wie z. B. aus einer reversiblen Elektrode auf der Basis des Paars Ag/AgCl, bestehen. Dies ermöglicht es, durch Umpolung der den Elektroden zugeführten elektrischen Signale den Wirkstoff entweder ausgehend vom ersten Behälter oder ausgehend vom zweiten Behälter zuzuführen.
In diesem Fall beträgt die Menge des Wirkstoffs vom Typ eines anionischen Oligosaccharids, die zu Beginn in dem mit jeder der Elektroden verbundenen ersten Behälter vorliegt, 0,5 bis 6 mg und vorzugsweise 0,5 bis 4 mg pro cm² Elektrode und pro mAh an pro cm² Elektrode hindurchtretendem Strom.
Die erfindungsgemäß verwendbaren anionischen Oligosaccharide bestehen aus Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, insbesondere aus Natrium-, Kalium- oder Calciumsalzen von Verbindungen, die aus 2 bis 12 Saccharidfragmenten und insbesondere 3 bis 8 Saccharidfragmenten bestehen, wobei bei einigen dieser Fragmente oder bei allen die OH-Gruppen zumindest teilweise durch funktionelle Gruppen, wie z. B. -OSO&sub3;&supmin;, -COO&supmin;, -NHSO&sub3;&supmin;, -NH-Acyl, -OPO&sub3;&supmin;&supmin; und -OT, worin T einen Kohlenwasserstoffrest und insbesondere einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und -OT insbesondere eine Alkoxygruppe darstellt, ersetzt sind, und die einen für eine ionophoretische Verabreichung geeigneten ionischen Charakter aufweisen. Die Oligosaccharide sind insbesondere durch chemische Totalsynthese erhaltene anionische Oligosaccharide.
Insbesondere können die Oligosaccharide ausgewählt werden unter:
- Den in der Druckschrift EP-A-0 084 999 beschriebenen synthetischen Oligosacchariden, die aus 2 bis 12 Monosaccharidfragmenten mit Uronsäuren (Glucuron- oder Iduronsäure) alternierend mit Glucosamin bestehen und außerdem noch OH-Gruppen, funktionelle Gruppen wie -OSO&sub3;&supmin;, -NHSO&sub3;&supmin; und -N-Acyl und insbesondere -N-Acetyl, und in bestimmten Fällen Alkoxygruppen und insbesondere Methoxy als Ersatz für anomerische OH-Gruppen enthalten. Beispiele für derartige Oligosaccharide sind antithrombotische und/oder antikoagulierende Eigenschaften aufweisende Pentasaccharide, zu denen die oben durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen gehören;
- den in der Druckschrift EP-A-0 165 134 beschriebenen synthetischen, antithrombotische Aktivität aufweisenden Oligosacchariden, die aus Monosaccharidfragmenten mit Uronsäuren und Glucosamin bestehen und funktionelle Gruppen wie -OSO&sub3;&supmin; und -O-PO&sub3;&supmin;&supmin; enthalten;
- den antithrombotische und/oder antikoagulierende Eigenschaften aufweisenden Pentasacchariden, wie sie in der Druckschrift EP-A-0 301 618 beschrieben werden, die aus Uronsäurefragmenten und Glucosaminfragmenten bestehen und in 3-Stellung des Glucosaminfragments eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin; enthalten;
- den antithrombotische und/oder antikoagulierende Eigenschaften aufweisenden synthetischen Oligosacchariden aus der Druckschrift EP-A-0 454 220, die Derivate von Uronsäuren und Glucose darstellen und eine spezifische Trisaccharidkette sowie funktionelle O-Alkyl- oder -O-SO&sub3;&supmin;-Gruppen aufweisen;
- den synthetisierten Glucosaminoglycanid-Sulfatderiva ten, die antithrombotische Eigenschaften aufweisen und die Vermehrung von glatten Muskelzellen inhibieren, wie sie in der Druckschrift EP-A-0 529 715 beschrieben werden, bei denen die funktionellen -NHSO&sub3;&supmin;-, N-Acetat- oder OH-Gruppen durch Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder -O-SO&sub3;&supmin;-Gruppen ersetzt wurden;
- den synthetischen 3-Deoxy-Hepariniden mit antithrombotischer Aktivität, wie sie in der französischen Patentanmeldung Nr. 93 04769, eingereicht am 22.04.1993 von ELF SANOFI und AKZO, beschrieben wurden, die aus Uronsäurefragmenten und Glucosaminfragmenten bestehen, bei denen die funktionellen -NHSO&sub3;&supmin;- und N-Acetat-Gruppen des Glucosaminfragments und gegebenenfalls auch die OH- Gruppen der Uronsäurefragmente und des Glucosaminfragments durch Alkoxy- oder -O-SO&sub3;&supmin;-Gruppen ersetzt wurden und
- den in der Druckschrift EP-A-0 113 599 beschriebenen synthetischen Oligosacchariden, die aus Monosaccharidfragmenten mit Uronsäuren (Glucuron- oder Iduronsäure) und D-Galactosamin bestehen.
Die erfindungsgemäß verwendeten anionischen Oligosaccharide sind insbesondere Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexasaccharide und ganz besonders Pentasaccharide, und zwar solche der Formel (II):
worin R eine Gruppe -SO&sub3;&supmin; oder Acyl, insbesondere Acetyl, ist, R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und H oder -SO&sub3;&supmin; bedeuten und R&sub3; H oder einen Niederalkylrest, insbesondere CH&sub3;, bedeutet.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann ausgehend von jeder bekannten Ionophoresevorrichtung hergestellt werden, die man so abändert, dass (i) ihre negative Elektrode zu einer reversiblen negativen Elektrode wird, wobei die positive Elektrode eine konventionelle positive Elektrode oder eine nichtreversible oder reversible verzehrbare positive Elektrode ist und der erste, mit der negativen Elektrode verbundene Behälter den Wirkstoff vom Typ des anionischen Oligosaccharids in einer wenigstens teilweise ionisierten Form enthält, (ü) ihre Signalerzeugungseinrichtung so beschaffen ist, dass sie zwischen den Elektroden elektrische Signale von durchschnittlicher Spannung setzt, so dass die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von 0,05 bis 0,25 mA/cm² und vorzugsweise von 0,05 bis 0,2 mA/cm² aufweist und (iii) die Menge an Wirkstoff vom Typ des anionischen Oligosaccharids, die anfänglich im ersten, mit der negativen Elektrode verbundenen Behälter oder im ersten oder zweiten mit der negativen oder positiven Elektrode verbundenen Behälter einen Wert aufweist, wie er oben angegeben wurde.
Gegebenenfalls kann die negative Elektrode oder die positive Elektrode, wie oben angegeben, so beschaffen sein, dass sie eine Begrenzungselektrode bildet.
Insbesondere kann die erfindungsgemäße Vorrichtung eine tragbare autonome Vorrichtung sein, die auf der Haut durch ein Armband befestigt oder gegebenenfalls aufgeklebt werden kann und Elektroden umfasst, die jeweils eine spezifische Oberfläche von unter 50 cm² und insbesondere von 1 bis 30 cm² sowie eine miniaturisierte elektrische Signalerzeugungseinrichtung umfasst. Eine erfindungsgemäße autonome tragbare Vorrichtung kann somit einen ähnlichen Aufbau besitzen wie autonome tragbare Ionophoresevorrichtungen wie sie z. B. in den Druckschriften US-A-4 325 367, EP-A-0 060 452 und FR-A- 2 509 182 beschrieben werden, mit der Maßgabe, dass die negative Elektrode der Vorrichtung eine reversible negative Elektrode ist und die elektrische Signalerzeugungseinrichtung und der erste mit jeder Elektrode verbundene Behälter wie oben angegeben beschaffen sind.
Die negative Elektrode kann z. B. eine Elektrode auf der Basis von AgCl oder CuCl auf einem Träger aus Silber, Kupfer Kohlenstoff, Polypropylen, Polyethylen oder einem leitenden Polymer sein. Die positive Elektrode kann eine konventionelle positive Elektrode, z. B. eine Elektrode aus einem Metall oder einer Metalllegierung wie Titan, Platin oder nichtrostendem Stahl oder einem nichtmetallischen elektronisch leitenden Stoff wie Kohlenstoff oder Graphit oder auch eine nicht reversible oder reversible verzehrbare positive Elektrode, wie z. B. eine Elektrode aus einem Metall wie Al, Cu, Mg, Zn und Ag, die gegebenenfalls auf einen isolierenden Träger wie Polypropylen oder Polyester oder auf einen Träger, ausgewählt unter Titan, nichtrostendem Stahl, Platin, Kohlenstoff, Graphit oder einem leitenden Polymer abgeschieden wurde, sein. Die negative und die positive Elektrode, von denen die eine und/oder die andere wie oben angegeben so beschaffen sein kann bzw. können, dass sie eine Begrenzungselektrode bildet bzw. bilden, haben jeweils eine spezifische Oberfläche von unter 50 cm² und insbesondere von 1 bis 30 cm².
Werden die negative und die positive Elektrodeneinheit mittels eines Klebers auf der Haut fixiert, kann dies dadurch erreicht werden, dass die Fläche des ersten Behälters jeder Elektrodeneinheit, die mit der Haut in Kontakt kommen soll, oder ein diese Fläche umgebender Bereich mit einer ionenleitenden Kleberschicht versehen wird.
Die erfindungsgemäße Ionophoresevorrichtung kann, wenn sie wenigstens mit einer negativen Elektrode auf der Basis des Paars Ag/AgCl ausgestattet ist und vorzugsweise eine negative Elektrode und eine positive Elektrode auf der Basis des Paars Ag/AgCl umfasst, zusätzlich noch eine Einrichtung zur Überwachung des Stadiums der transkutanen Verabreichung des Wirkstoffs umfassen, wie sie in der französischen Patentanmeldung Nr. 94 10541, angemeldet am 2. September 1994 von ELF AQUITAINE und SANOFI, beschrieben wurde.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, die nicht einschränkenden Charakter haben, illustriert.

Beispiel 1

Untersuchung der transdermalen Passage eines Pentasaccharid- Natriumsalzes durch Ionophorese bei konstanter Spannung
Das verwendete Pentasaccharid entsprach der obigen Formel I, worin R -SO&sub3;&supmin; bedeutet.
Es wurde mit Ionophoresezellen von identischem Aufbau gearbeitet. Jede Ionophoresezelle bestand aus drei koaxialen, aneinander angrenzenden zylindrischen Kammern mit einer Querschnittsfläche von 2 cm², und zwar in der Reihenfolge Spenderkammer, Empfängerkammer und Gegenelektrodenkammer. Jede der drei Kammern wär von der folgenden durch ein Stück haarlose Rattenhaut (OFA h/h) dicht abgetrennt, das als Membran zur Untersuchung der transkutanen Diffusion diente. Die Spenderkammer, die ein Volumen von 0,5 ml aufwies, enthielt eine wässrige 2 gew.-%ige Lösung des erwähnten Pentasaccharid-Natriumsalzes mit einer Antifaktor Xa-Aktivität von 0,65 "Golden standard"-Einheiten pro Mikrogramm, wobei die Pentasaccharidmenge 10 mg pro 2 cm² aktiver Elektrodenoberfläche entsprach. Die 10 ml fassende Empfängerkammer enthielt ein physiologisches Serum, das mit 500 ppm NaN&sub3; versetzt war und mit einem Magnetstab gerührt wurde. Die mit der Spenderkammer identische Gegenelektrodenkammer enthielt 0,5 ml einer wässrigen 2 gew.-%igen NaCl-Lösung sowie, bezogen auf das Gewicht, 500 ppm NaN&sub3;. An seinem der Empfängerkammer entgegengesetzten Ende war die Spenderkammer mit einer negativen Elektrode ausgestattet. Analog zur Spenderkammer war die Kammer der Gegenelektrode mit einer positiven Elektrode (Ge genelektrode) ausgestattet.
Die Rattenhautproben waren von subkutanen Geweben befreit und durch Einfrieren bei -40ºC so lange konserviert worden, bis sie nach Verweilen in einem mit 500 ppm NaN&sub3; versetzten physiologischen Serum während 15 Min. bei Umgebungstemperatur in die Ionophoresezelle eingebaut wurden, wobei die kutane Seite der Empfängerkammer zugewandt war.
Für jeden der durchgeführten Versuche wurden vier gleiche Ionophoresezellen verwendet. Die wirksame Austauschfläche für jedes Hautstück betrug 2 cm².
Eine Einrichtung zur Erzeugung von gepulstem Strom (Generator) ermöglichte es, zwischen den 4 parallel geschalteten Zellen ein elektrisches Signal des potentiostatischen Typs mit einer Spitzenspannung von 2,2 Volt bei einem zyklischen Verhältnis von 50%, d. h. bei einer Durchschnittsspannung von 1,1 Volt und einer Frequenz von 25 kHz zu setzen.
Der vom Generator erzeugte gepulste Strom wurde während 6 Stunden zur Anwendung gebracht, wobei die Elektrode der Spenderkammer jeder Zelle mit dem negativen Pol des Generators und dem positiven Pol der Gegenelektroden verbunden war.
Am Ende der genannten Zeitdauer entnahm man einen aliquoten Anteil des in der Empfängerkammer enthaltenen Mediums und ermittelte analytisch die Pentasaccharidmenge, welche die Haut durchquert hatte, die die Spenderkammer von der Empfängerkammer jeder Zelle trennte. Eine zweite Entnahme erfolgte 24 Stunden nach Beginn jedes Versuchs, d. h. 18 Stunden nach Einstellung des elektrischen Signals.
Die fünf Versuche 1a bis 1 wurden wie folgt durchgeführt:
Versuch 1a: Die negative Elektrode und die positive Elektro de waren aus einer eine Dicke von 10 um aufweisenden Titanfolie gebildet. An die Elektroden wurde keine Spannung angelegt, um die passive transkutane Diffusion zu ermitteln.
Versuch 1b: Die negative Elektrode und die positive Elektrode waren aus einer 60 um dicken Graphitfolie gebildet.
Versuch 1: Die negative Elektrode und die positive Elektrode bestand aus einer 10 um dicken Titanfolie.
Versuche 1a und 1e: Die negative Elektrode bestand aus einer 15 um dicken Silberfolie, die vorgängig auf einer Fläche chloriert war, um eine 1,8 mAh/cm² entsprechende Silberchloridschicht zu enthalten, wohingegen die positive Elektrode aus einer eine Dicke von 15 um aufweisenden Silberfolie bestand, die nur sehr leicht auf einer Fläche chloriert war (Silberchloridmenge entsprechend 0,1 mAh/cm²), wobei die chlorierte Fläche jeder Elektrode der Membran aus Rattenhaut zugewandt war.
Die Chlorierung der Silberfolien erfolgte elektrochemisch durch Hindurchtreten eines Gleichstroms von 5 mA/cm², wobei jede Silberfolie, deren eine Fläche durch eine isolierende Kunststoffklebefolie geschützt war, in ein Bad aus 0,1 N Chlorwasserstoffsäure getaucht wurde und den positiven Pol zu einer in dasselbe HCl-Bad getauchten Graphitelektrode bildete, und die Strommenge durch ein in Serie in den Stromkreis eingebautes Coulometer kontrolliert wurde, um die erwünschte Silberchloridmenge auf der Silberfolie zu bilden.
Bei den Versuchen 1a bis 1d enthielten die Spenderkammer und die Empfängerkammer jeder Zelle ein 0,06 M Puffergemisch auf der Basis von Di- und Mononatriumhydrogenphosphat in äquimolaren Mengen, um den pH in den einzelnen Kammern auf einem Wert von ca. 7 zu halten. In Versuch 1e wurde kein Puffer verwendet. In den Versuchen 1d und 1e betrug die zwischen den Elektroden erzeugte durchschnittliche Stromdichte ca. 0,20 mA/cm².
Bei jedem Versuch wurde in den aus den Empfängerkammern der 4 Zellen entnommenen aliquoten Anteilen die durchschnittliche Antifaktor Xa-Aktivität pro ml des repräsentativen Mediums der Pentasaccharidmenge, die in diesen Kammern nach 6 Stunden der Einwirkung des Stroms und 24 Stunden nach Beginn jedes Versuchs, d. h. 18 Stunden nach Abschalten des Stroms diffundiert war, ermittelt.
Die quantitative Bestimmung des Pentasaccharids in der Empfängerkammer beruhte auf der Untersuchung seiner Antifaktor Xa-Aktivität. Die Bestimmung erfolgte entweder direkt im aus der Empfängerkammer entnommenen Medium oder nach Verdünnung mit Hilfe des Bestimmungssets ROTACHROM HEPARIN 8 R und einem Zusatzpuffer für das Bestimmungsset und Rinderantithrombin III, wobei die einzelnen Komponenten von der Firma STAGO geliefert wurden, und zwar unter Verwendung einer Dosiervorrichtung vom Typ HITACHI 717. Die Ermittlung der Eichkuve erfolgte mit Hilfe einer Pentasaccharid-Normallösung "Golden Standard", der eine Antifaktor Xa-Aktivität von 13 Einheiten pro ml zugesetzt wurden.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst. TABELLE I
Davon ausgehend, dass der Grad der Antifaktor Xa-Aktivität die Pentasaccharidkonzentration in der Empfängerkammer widerspiegelt, zeigen die Ergebnisse in Tabelle I deutlich, dass die Pentasaccharidmengen, die in der Empfängerkammer durch Ionophorese verteilt wurden, sehr schwach sind und nahe an den passiven Transport herankommen, wenn man nichtreversible Elektroden wie Graphit oder Titan verwendet, wohingegen diese Mengen sehr stark zunehmen, wenn man negative Elektroden auf der Basis von Ag/AgCl (reversible Elektroden) verwendet, und zwar selbst in Anwesenheit eines Puffers. Diese reversiblen Elektroden ermöglichen im Gegensatz zu nicht verzehrbaren Elektroden wie Titan oder Graphit die Vermeidung der Hydrolyse des Wassers und damit starke pH- Änderungen im Laufe der Behandlung sowohl bei den negativen als auch bei den positiven Elektroden. Die Anwesenheit von Substanzen mit Pufferwirkung in den Spenderkammern ist somit nicht mehr notwendig, was einen zusätzlichen Vorteil der reversiblen Elektroden darstellt. Außerdem geht aus Versuch le hervor, dass die in Abwesenheit eines Puffers bei der Ionophorese erhaltenen transdermalen Ströme verglichen mit sämtlichen anderen Versuchen nocht weiter angestiegen sind (137 ug/cm² pro mAh).

Beispiel 2:

Untersuchung der transdermalen Passage eines Pentasaccharid- Natriumsalzes durch Ionophorese bei vorgegebener Stromstärke Gearbeitet wurde wie in Beispiel 1, jedoch mit folgenden Abweichungen:
Durchführung der Ionophorese bei vorgegebener konstanter Stromstärke in jeder Zelle,
Verwendung von Gleichstrom anstelle von gepulstem Strom und
Abwesenheit eines Puffers in der Spenderkammer und in der Gegenelektrodenkammer von Versuch 2d, da diese mit Elektroden vom Typ Ag/AgCl ausgestattet waren, welche die Hydrolyse des Wassers verhindern.
Die Durchführung des Versuchs erfolgte, indem man den Elektroden jeder der 4 Ionophoresezellen während einer Zeitdauer von 6 Stunden einen konstanten Gleichstrom von 0,4 mA, d. h. von 0,2 mA/cm² mit Hilfe eines Generators zuführte, der eine konstante Stromstärke ermöglichte, und zwar unabhängig von den an den Anschlussklemmen jeder Zelle erzeugten Spannungen.
Der Gleichstrom von konstanter Stärke (0,4 mA), der vom Generator erzeugt wurde, wurde während 6 Stunden zugeführt, wobei die Spenderkammer jeder Zelle mit dem negativen Pol des genannten Generators und die Gegenelektroden mit dem positiven Pol verbunden waren.
Für jeden der Versuche 2a bis 2d wurde in den aus den Empfängerkammern entnommenen aliquoten Anteilen die durchschnittliche Antifaktor Xa-Aktivität pro ml des Empfängermediums ermittelt, die für die Pentasaccharidmenge representativ ist, die nach 6 Stunden der Stromeinwirkung und 24 Stunden nach Beginn jedes Versuchs, d. h. 18 Stunden nach Abschalten des Stroms, diffundiert war.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst. TABELLE II
Die gesamten diffundierten Mengen, ausgedrückt in ug pro cm² betragen für die einzelnen Versuche jeweils 4,64 (Versuch 2a), 45 (Versuch 2b), 38 (Versuch 2c) und 185 (Versuch 2d), d. h. 154 ug/cm² pro mAh für die Elektroden Ag/AgCl.
Obwohl im Verhältnis zu den obigen Versuchen bei konstanter Spannung die Diffusion bei der Ionophorese im Verhältnis zur passiven Diffusion bei Graphit- und Titanelektroden erheblich größer war, zeigten die Silberchloridelektroden doch ein deutlich besseres Verhalten.

Beispiel 3

Verabreichung des Pentasaccharid-Natriumsalzes durch Ionophorese bei vorgegebener Stromdichte an Zwergschweine
Das Zwergschwein der Rasse YUCATAN wird von Fachleuten als ausgezeichnetes Tiermodell für die Untersuchung der Verabreichung von Medikamenten durch Ionophorese an den Menschen betrachtet. Die Struktur der Haut dieses Tiers ähnelt nämlich sehr der Struktur der menschlichen Haut.
Die nachfolgenden Versuche wurden am oben erwähnten Zwergschwein durchgeführt, um die Verabreichung des Pentasaccharid-Natriumsalzes, wie es in den obigen Versuchen bei der Ionophorese verwendet wurde, mit einer Verabreichung durch subkutane oder intravenöse Injektion vergleichen zu können.
Bei diesen Versuchen bildete man Paare aus haftenden Elektrodeneinheiten, wobei jedes Paar eine Spenderelektrodeneinheit, die aus einer reversiblen negativen Elektrode (aktive Elektrode) in Kontakt mit einem ersten Behälter bestand, der das zu verabreichende Pentasaccharid enthielt, und eine passive Elektrodeneinheit umfasste, die aus einer positiven Elektrode (Gegenelektrode) in Kontakt mit einem zweiten Behälter bestand, der einen indifferenten Elektrolyten enthielt.
Jede Elektrodeneinheit hatte denselben Aufbau, der beispielhaft, ohne darauf beschränkt zu sein, in der beigefügten Figur schematisch dargestellt ist.
Wie die Figur zeigt, umfasste jede Elektrodeneinheit eine Scheibe 1 aus Polyethylenschaum, die eine axial angeordnete zylindrische Vertiefung 2 und eine haftende Fläche 3 sowie eine nichthaftende Fläche 4 umfasste, wobei diese Flächen eine ringförmige 2 cm breite Zone bilden. Das Ende 5 der Vertiefung wurde auf der nichthaftenden Fläche von einer Elektrode 6 verschlossen, welche die Form einer Scheibe aus Silberchlorid auf einer ihrer Flächen hatte, wobei diese Scheibe eine Querschnittsfläche von 20 cm² aufwies. Die chlorierte Fläche 7 der Elektrodenscheibe war dem Inneren der Vertiefung zugewandt. Die nichtchlorierte Fläche der Scheibe trug einen Anschluss 8 in Form eines Druckknopfs, der mit dieser Fläche mit Hilfe eines elektronisch leitenden Klebers verschweißt war und auf der koaxial zur Scheibe 1 eine Abdeckscheibe 9 aus Polyethylenschaum ruhte, die eine axiale Vertiefung 10 bildete, die den Zugriff zum Anschluss 8 ermöglichte. Die Abdeckscheibe, deren Durchmesser zwischen dem der Elektrode 6 und der Scheibe 1 lag, wurde auf die nichtklebende Fläche dieser Scheibe aufgeklebt. Die Vertiefung 2 von Scheibe 1 war mit einem leitenden Hydrogel 11 gefüllt und bildete den ersten Behälter. Die nichthaftende Fläche 3 der Scheibe 1 war von einem druckempfindlichen, für das Aufbringen auf die Haut geeigneten Kleber überzogen, wobei die Fläche 3 und die angrenzende Fläche 12 des ersten Behälters 11 zuerst von einem abziehbaren nichthaftenden Schutzfilm aus Polyester überzogen waren, den man dann vor dem Aufbringen auf die Haut abzog.
Im Falle der Spenderelektrodeneinheit enthielt die negative Elektrode (Aktivelektrode) aus Silberchlorid eine Menge an Silberchlorid, die 1,8 mAh/cm² entsprach, was der Elektrode ermöglichte, die die Elektroden passierende Strommenge während der Ionophoresebehandlung, d. h. 1,2 mAh/cm² aufrecht zu erhalten. Der mit der negativen Elektrode verbundene erste Behälter war in einer Dicke von 2 mm, d. h. mit einer Menge von 4 g pro 20 cm² Elektrode mit einem Hydrogel auf der Basis von Xanthan und Johannisbrotbaumextrakt, wobei das Trockengewicht 3% ausmachte, gefüllt und enthielt 2 Gew.-% Pentasaccharid-Natriumsalz der obigen Formel I. Die Spenderelektrodeneinheit enthielt somit 80 mg Pentasaccharid bei einem Verhältnis von 4 mg/cm² für jedes der behandelten Tiere.
Im Falle der passiven Elektrodeneinheit enthielt die positi ve Elektrode (Gegenelektrode) aus Silberchlorid eine Silberchloridmenge, die 0,1 mAh/cm² entsprach, und der mit dieser Elektrode verbundene erste Behälter war mit demselben Hydrogel gefüllt wie im Falle der Spenderelektrodeneinheit, jedoch ohne das Pentasaccharid, dafür aber mit 4 Gew.-% NaCl.
Eine Signalerzeugungseinrichtung, die mit den Elektroden jedes Paars von Elektrodeneinheiten verbunden werden konnte, ermöglichte es, zwischen den Elektroden ein gepulstes elektrisches Signal von gesteuerter Stärke zu setzen, und zwar bei einer Frequenz von 25 kHz und einem zyklischen Verhältnis von 50%.
Fünf Tage vor jedem Versuch wurden die Tiere auf der Höhe der beiden Halsschalgadern katheterisiert, wie dies für jeden Versuch zur Verabreichung von Medikamenten allgemein bekannt ist, um regelmäßige Blutentnahmen zur quantitativen Bestimmung der Antifaktor Xa-Aktivitäten und damit zur Bewertung der Wirkstoffmengen, welche die Haut passiert haben, um in das Blutkreislaufsystem einzudringen, und somit die Wirksamkeit der Ionophoresebehandlung verifizieren zu können.
Die Tiere, die man vom Vortag der Versuche an hungern ließ, wurden in spezielle Hängematten gegeben. Dann wurde durch einfaches Aufdrücken auf den Rücken jedes Tieres, das zuvor mit einem feuchten Tuch gereinigt worden war, zu beiden Seiten der Wirbelsäule ein Paar Elektrodeneinheiten, die zuvor von ihrem abziehbaren Schutzfilm befreit worden waren, aufgeklebt, wonach man die negative Elektrode der Spenderelektrodeneinheit mit Hilfe von Kabeln, die mit Klemmen ausgestattet waren, die den für diesen Zweck vorgesehenen Kontakten angepasst waren, mit dem negativen Pol des Generators und die Gegenelektrode der passiven Elektrodeneinheit mit dem positiven Pol des Generators verband.
Zwischen der positiven und negativen Elektrode jedes Paars von auf das Tier aufgebklebten Elektrodeneinheiten erzeugte man während einer Zeitdauer von 6 Stunden mit Hilfe des Generators einen Strom von 4,8 mA, d. h. eine Stromdichte von 0,20 mA/cm², und führte im Laufe dieser Zeitspanne und dann weiter bis 30 Stunden nach Beginn jedes Versuchs, d. h. bis 25 Stunden nach dem Ende der Ionophoresebehandlung mit Hilfe eines Reagenzglases vom Typs "diatube" der Firma H STAGO ® eine Reihe von Blutentnahmen durch. Der Ionophoreseversuch wurde an fünf männlichen durchschnittlich 11,4 kg schweren Zwergschweinen durchgeführt.
Neben den Versuchen zur Wirkstoffverabreichung durch Ionophorese, wie sie oben beschrieben wurden (Versuch 3b), wurden auch die nachfolgenden Vergleichsversuche 3a, 3c und 3d durchgeführt, wobei jeder dieser Versuche an zwei bis vier Zwergschweinen wie bei der ionophoretischen Verabreichung durchgeführt wurde:
Versuch 3a: Anordnung der Elektrodeneinrichtungen wie im Ionophoreseversuch 3b, jedoch ohne Anwendung von Strom,
Versuch 3c: Intravenöse Injektion als "Bolus" von 0,240 mg/kg Pentasaccharid in injizierbarer Lösung und
Versuch 3d: Subkutane Injektion von 0,200 mg/kg Pentasaccharid in injizierbarer Lösung.
In den Versuchen 3a, 3c und 3d wurde im Verlaufe der angegebenen Zeitspanne bis zu 30 Stunden nach Beginn jedes Versuchs wie im Falle der Ionophoresebehandlung in Versuch 3b eine bestimmte Zahl von Blutentnahmen durchgeführt.
In Tabelle III sind die Plasmagehalte für die einzelnen Blutproben, ausgedrückt als "Golden standard"-Einheiten an Antifaktor Xa, angegeben, um sie mit den durchschnittlichen Plasmagehalten vergleichen zu können, die bei Tieren derselben Rasse und demselben Körpergewicht, die mit demselben Wirkstoff unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Versuchs (Versuch 3b) und der Vergleichsversuche (Versuche 3a, 3c und 3d) behandelt worden waren, erhalten wurden. TABELLE III
n. e. = nicht ermittelt
Ein Vergleich der Ergebnisse aus Tabelle III lässt erkennen, dass die erfindungsgemäß durchgeführte Behandlung auf ionophoretischem Wege zu Plasmagehalten, ausgedrückt in Antifaktor Xa, führt, die über denen liegen, die man bei intravenösen und subkutanen Injektionen erhält. Die Plasmagehalte steigen im Laufe der Behandlung ziemlich rasch und regelmäßig an und nehmen nach Abschalten des Stroms langsam ab.
Diese Art von Wirkstoffverabreichung auf ionophoretischem Wege, vor allem dann, wenn sie täglich etwas länger erfolgt und bei weiter abnehmenden Stromdichten, ermöglicht die Erzielung einer Plasmakonzentration an Wirkstoff, die zu einer guten antithrombotischen Wirkung, ausgedrückt als Antifaktor Xa, über eine relativ lange Zeitdauer führt, wobei eine Passage über stark erhöhte Plasmagehalte vermieden wird.
Der Vergleich der Flächen unterhalb der Kurven, welche die Entwicklung der Plasmagehalte im Verlaufe der einzelnen Behandlungen darstellen, ermöglicht dem Pharmakokinetiker, in Abhängigkeit vom Körpergewicht der Tiere die tatsächlich durch Ionophorese verabreichten Mengen an Pentasaccharid zu berechnen. Diese Menge wurde im Fall von Versuch 3b mit 7 ± 1,3 mg für 20 cm², d. h. mit 350 ug/cm² für 1,2 mAh/cm² und somit mit 292 ug/cm² für 1 mAh/cm² errechnet.
Die biologische Verfügbarkeit, d. h. der tatsächlich verabreichte Wirkstoffgehalt, bezogen auf die in den Elektroden vorliegenden Wirkstoffmengen, beträgt somit ca. 9%, was über den Verwertungsgraden liegt, die bei den in vitro-Versuchen festgestellt wurden.

Beispiel 4

Ionophoretische Verabreichung des Natriumsalzes eines Pentasaccharids an ein Zwergschwein bei einer vorgegebenen Stromdichte und bei periodischer Umkehr der Stromrichtung
Die nachfolgenden Versuche der ionophoretischen Verabrei chung wurden an 4 Zwergschweinen unter Einsatz desselben Stromerzeugers und desselben Typs von Elektroden wie in Beispiel 3 unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Die Elektroden, welche denselben Aufbau wie in Beispiel 3 aufwiesen, besaßen eine aktive Oberfläche von 20 cm². Sie bestanden aus 15 um dicken Silberfolien, die durch elektrolytische Oxidation bei einem Verhältnis von 0,5 mAh Silberchlorid pro cm² chloriert waren. Die Behälter, die ebenfalls eine Fläche von 20 cm² aufwiesen, bestanden aus einem Löschpapierblatt aus mit Polypropylenfibrillen versetzten Cellulosefasern, das mit 50 mg/cm² einer 2 Gew.-% Pentasaccharid und 0,2 Gew.-% NaCl enthaltenden wässrigen Lösung getränkt war. Jede Elektrode, Anode wie Kathode, enthielt insgesamt 1 g Lösung, d. h. 20 mg Pentasaccharid (1 mg/cm²) auf 20 cm² der aktiven Oberfläche. Insgesamt wurden pro Tier somit 40 mg Pentasaccharid eingesetzt.
Der Stromerzeuger lieferte eine konstante Stromstärke von 2,5 mA, d. h., 125 uA/cm² Gleichstrom bei regelmäßiger Umkehr der Stromrichtung alle 30 Minuten im Verlauf einer Gesamtdauer von 8 Stunden, was einem Hindurchtreten von 1 mA/cm² Gleichstrom entsprach.
Alle Elektroden, welche denselben Aufbau und dieselbe Zusammensetzung aufwiesen, arbeiteten somit alternierend als Kathode und dann als Anode, wobei die Anwesenheit von Natriumchlorid in beiden Behältern ihren ständigen Betrieb als reversible Elektrode gewährleistete, wobei jede parasitische Hydrolysereaktion (unter pH-Änderung) oder Redoxreaktion des Wirkstoffs vermieden wurde.
In Versuch 4a, bei dem 3 Tiere mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 11,8 kg verwendet wurden, wurden die Elektroden installiert, aber nicht mit dem Stromerzeuger verbunden, während bei sämtlichen Versuchen 4b, die an 4 Tieren mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 12,3 kg durchgeführt wurden, während 8 Stunden bei automatischer Umkehr der Stromrichtung jede halbe Stunde ein Strom von 2,5 mA angelegt wurde.
Bei den Versuchen 4a und 4b wurde im Verlaufe der genannten Zeitspanne bis 30 Stunden nach Beginn jedes Versuch, wie in Beispiel 3 angegeben, eine bestimmte Zahl von Blutproben entnommen.
Die Plasmagehalte der einzelnen Blutproben sind in Tabelle 4 angegeben, um die Versuche 4a und 4b untereinander und mit den Ergebnissen der in Beispiel 3 durchgeführten Versuche und insbesondere mit den Versuchen 3c und 3d, die den intravenösen und subkutanen Injektionen entsprachen, vergleichen zu können.
Der Vergleich der Fläche unter der Kurve, welche die Entwicklung des Plasmagehaltes im Verlauf des Versuches 4b darstellt, mit der der Versuche 3c und 3d ermöglicht es dem Pharmakokinetiker, mit hoher Genauigkeit die im Verlaufe der Behandlung verabreichte durchschnittliche Pentasaccharidmenge festzustellen. Diese Menge ist bei Versuch 4a 8 und bei Versuch 4b 45 ± 1,5 mg Pentasaccharid. TABELLE IV
Im Vergleich zum vorhergehenden Versuch, bei dem 80 mg Pentasaccharid verwendet wurden, stellt man hier eine bessere biologische Verfügbarkeit fest, und zwar ca. 21% bei Ver such 4b gegenüber ca. 9% bei Versuch 3b. Außerdem stellt man eine höhere Stromausbeute fest, da die pro mAh verabreichte Menge Pentasaccharid bei Versuch 3b 292 ug/cm² gegenüber 372 ug/cm² bei Versuch 4b betrug.
Diese Herangehensweise durch periodische und ausgeglichene Umkehrung der Stromrichtung, die es ermöglicht, in jedem Behälter einen Teil der durch die Reduktion des Silberchlorids während der vorangegangenen Phase erzeugten Chlorionen zu verbrauchen, verringert die Konkurrenz der Chlorionen gegenüber den therapeutisch wirksamen Ionen und ermöglicht die Verringerung der Wirkstoffmengen pro Oberflächeneinheit. Diese Herangehensweise hat außerdem den Vorteil der Verwendung reversibler Elektroden gezeigt, welche die Redoxreaktionen verhindern, die den Wirkstoff beeinflussen könnten, der sich abwechselnd in einer Anodenkammer und dann in einer Kathodenkammer befindet.
Da von nun an Ionophoresevorrichtungen miniaturisiert werden können und ein Gewicht aufweisen, das mit einem normalen Alltagsleben durchaus vereinbar ist, stellt die erfindungsgemäß ausgeführte Ionophorese einen besonders interessanten galenischen Weg für die Verabreichung von Pentasacchariden des erwähnten Typs und überhaupt von analogen oder verwandten anionischen Oligosacchariden dar.

Claims

1. Ionophoresevorrichtung zur transkutanen Verabreichung eines Arzneimittelwirkstoffs vom anionischen Typ, die eine negative Elektrodeneinheit, die aus einer negativen Elektrode, der sogenannten aktiven Elektrode, im Kontakt mit einem ersten Behälter besteht, der einen Elektrolyten enthält, der seinerseits den Wirkstoff in wenigstens teilweise ionisierter Form enthält, wobei dieser Behälter so beschaffen ist, dass beim Kontakt mit einer Hautzone eines Patienten zwischen der negativen Elektrode und der Zone ein ionisches Leiterkontinuum gebildet wird, eine positive Elektrodeneinheit, die entweder (i) ausschließlich aus einer positiven Elektrode oder vorzugsweise (ii) aus einer positiven Elektrode im Kontakt mit einem zweiten Behälter besteht, der wenigstens einen Elektrolyten enthält und so beschaffen ist, dass er beim Kontakt mit einem Teil der Haut des Patienten ein ionisches Leiterkontinuum zwischen der positiven Elektrode und dem Hautanteil gewährleistet, und eine elektrische Signalerzeugungseinrichtung umfasst, die mit den beiden Elektroden verbunden werden kann, wobei die negative Elektrode im Kontakt mit dem ersten Behälter zumindest teilweise aus einer ionisierbaren Metallverbindung gebildet ist, deren Metallionen elektrochemisch zum entsprechenden Metall reduziert werden können und mit dem Metall ein elektrochemisch reversibles System zu bilden vermögen, um zumindest während des Betriebs der Vorrichtung eine reversible negative Elektrode zu bilden, und die Signalerzeugungseinrichtung so beschaffen ist, dass sie zwischen den Elektroden elektrische Signale von durchschnittlicher Spannung setzt, so dass die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von 0,03 bis 0,5 mA/cm² aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass der in dem mit der negativen Elektrode verbundenen ersten Behälter enthaltene Wirkstoff ausgewählt ist unter anionischen Oligosacchariden wie Alka li- oder Erdalkalimetallsalzen von Oligosacchariden, die aus zwei bis zwölf Saccharidfragmenten bestehen, wobei bei einigen dieser Fragmente oder bei allen die OH-Gruppen zumindest teilweise durch funktionelle Gruppen, ausgewählt unter -OSO&sub3;&supmin;, -COO&supmin;, -NHSO&sub3;&supmin;, -NH-Acyl, -OPO&sub3;&supmin;&supmin; und -OT, worin T einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, ersetzt sind, und einen ionischen Charakter aufweisen, der für eine ionophoretische Verabreichung geeignet ist, die Stromdichte Werte von 0,05 bis 0,25 mA/cm² aufweist und die anfänglich in dem mit der negativen Elektrode verbundenen ersten Behälter enthaltene Wirkstoffmenge 0,5 bis 12 mg pro cm² Elektrode und pro mAh des pro cm² Elektrode hindurchtretenden Stroms beträgt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die anionischen Oligosaccharide durch chemische Totalsynthese erhalten wurden.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallverbindung, die wenigstens teilweise die negative Elektrode zu bilden vermag, unter den Verbindungen AgCl und CuCl ausgewählt wurde.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff der negativen Elektrode auf einen Träger abgeschieden wurde, der aus einem isolierenden Material und insbesondere einem isolierenden Kunststoff wie Polypropylen, Polyethylen, PVC, Polyester oder aus einem metallischen oder nichtmetallischen elektronisch leitenden Stoff, der der Korrosion durch den Elektrolyten, welcher den Wirkstoff enthält, wenn kein Strom fließt, zu widerstehen vermag, wie z. B. Silber, Titan, Platin, nichtrostender Stahl, Kohlenstoff, Graphit oder leitfähiges Polymer, besteht.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die negative Elektrode auf der Basis des Paares Ag/AgCl beruht.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die positive Elektrode aus einem Metall oder einer Metallegierung wie Titan, Platin oder nichtrostendem Stahl oder einem nichtmetallischen elektronisch leitenden Stoff wie Kohlenstoff oder Graphit oder zumindest teilweise aus einem Metall besteht, das durch elektrochemische Oxidation verzehrt werden kann, wie z. B. Al, Cu, Mg, Zn und Ag, wobei das durch elektrochemische Oxidation verzehrbare Metall insbesondere unter Metallen ausgewählt wird, die mit den sich aus der elektrochemischen Oxidation ergebenden Metallionen ein elektrochemisch reversibles System zu bilden vermögen, um eine reversible positive Elektrode zu bilden.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die positive Elektrode auf der Basis des Paares Ag/AgCl beruht.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welche die Verabreichung einer gegebenen Gesamtmenge an Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids an einen Patienten ermöglicht, dadurch gekennzeichnet, dass die negative oder positive Elektrode so beschaffen ist, dass sie eine Elektrode, die sogenannte Begrenzungselektrode, bildet, die aus einer begrenzten Menge eines elektrochemisch verzehrbaren Stoffes besteht, der mit einem elektronisch leitenden Träger oder einem isolierenden Träger verbunden ist und eine elektrochemisch reduzierbare Metallverbindung darstellt, wenn die Begrenzungselektrode die negative Elektrode ist, oder ein durch elektrochemische Oxidation verzehrbares Metall, insbesondere Al, Mg, Zn und Ag, darstellt, wenn die Begrenzungselektrode die positive Elektrode ist, und der elektronisch leitende Träger aus einem Material hergestellt ist, das der Korrosion durch den mit der Begrenzungselektrode verbundenen Elektrolyten, wenn kein Strom fließt, zu widerstehen vermag und, wenn die Begrenzungseleketrode die negative Elektrode ist, in Anwesenheit des Elektrolyten eine Wasserstoffüberspannung aufweist, die zumindest der des Alu miniums gleichkommt, oder, wenn die Begrenzungselektrode die positive Elektrode ist, durch elektrochemische Oxidation nicht verzehrbar ist, während die begrenzte Menge an elektrochemisch verzehrbarem Stoff so ausgewählt wird, dass die für seine elektrochemische Verzehrung erforderliche Strommenge derjenigen entspricht, die erforderlich ist, um dem Patienten die gegebene Gesamtmenge an Wirkstoff zu verabreichen, so dass der Stromkreis zwischen den Elektroden praktisch unterbrochen wird, sobald der verzehrbare Stoff der Begrenzungselektrode verzehrt ist, und dass der Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids zu Beginn des Vorgangs im ersten Behälter im Kontakt mit der negativen Elektrode in einer höheren Menge vorliegt als der dem Patienten zu verabreichenden vorgegebenen Gesamtmenge entspricht.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrische Signalerzeugungseinrichtung zwischen der negativen und der positiven Elektrode ein intensiometrisches Signal, d. h. ein Signal von einer vorgegebenen durchschnittlichen Stärke, oder ein potentiometrisches Signal, d. h. ein Signal von einer vorgegebenen durchschnittlichen Spannung, setzt, wobei das elektrische Signal kontinuierlich oder pulsierend bzw. permanent oder unterbrochen mit oder ohne temporäre Umpolung sein kann und mit einer Frequenz zwischen 0 und 500 kHz und insbesondere zwischen 0 und 100 kHz.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das elektrische Signal ein gepulstes Signal ist, das ein zyklisches Verhältnis, d. h. ein Verhältnis zwischen der Dauer des Einzelimpulses, dessen Wiederholung das gepulste Signal bildet, und dem Zeitintervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Impulsen von 0,05 bis 0,95 und insbesondere von 0,1 bis 0,8 aufweist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das zwischen der negativen Elektrode und der positiven Elektrode gesetzte Signal eine durchschnittliche Spannung zwischen 0,1 und 50 Volt und insbesondere zwischen 0,5 und 20 Volt hat, so dass die Dichte des zwischen den Elektroden erzeugten durchschnittlichen Stroms einen Wert von 0,05 bis 0,25 mA/cm² und insbesondere von 0,05 bis 0,2 mA/cm² aufweist.

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das den Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids enthaltende wässrige Medium und/oder das den anderen Elektrolyten bildende wässrige Medium Stoffe enthalten, welche die transkutane Passage des Wirkstoffs zu begünstigen vermögen, wie z. B. gefäßerweiternde und/oder amphiphile Mittel, wie z. B. insbesondere Verbindungen vom Alkohol- oder Estertyp.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der in dem mit der negativen Elektrode verbundenen ersten Behälter vorliegende Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids unter Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, insbesondere unter Natrium-, Kalium- oder Calciumsalzen von Oligosacchariden ausgewählt wird, die aus drei bis acht Saccharidfragmenten gebildet sind, wobei bei einigen dieser Fragmente oder bei allen die OH-Gruppen zumindest teilweise durch funktionelle Gruppen, wie z. B. -OSO&sub3;&supmin;, -COO&supmin;, -NHSO&sub3;&supmin;, -NH-Acyl, -OPO&sub3;&supmin;&supmin; und -OT, worin T einen Kohlenwasserstoffrest und insbesondere einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und -OT insbesondere eine Alkoxygruppe darstellt, ersetzt sind, und die einen für eine ionophoretische Verabreichung geeigneten ionischen Charakter aufweisen, wobei die Oligosaccharide insbesondere durch chemische Totalsynthese erhaltene anionische Oligosaccharide sind.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die anionischen Oligosaccharide Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexasaccharide und insbesondere Pentasaccharide sind.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die anionischen Oligosaccharide aus Uronsäurefragmenten alternierend mit Glucosaminfragmenten oder aus Uronsäurefragmenten alternierend mit Glucosefragmenten oder aus Uronsäurefragmenten alternierend mit Galactosaminfragmenten aufgebaut sind.

16. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das anionische Oligosaccharid ein Pentasaccharid der Formel (II) ist

worin R eine Gruppe -SO&sub3;&supmin; oder Acyl, insbesondere Acetyl, ist, R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und H oder -SO&sub3;&supmin; bedeuten und R&sub3; H oder einen Niederalkylrest, insbesondere CH&sub3;, bedeutet.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wirkstoff, die zu Beginn in dem mit der negativen Elektrode verbundenen ersten Behälter enthalten ist, 1 bis 8 mg pro cm² Elektrode und pro mAh des pro cm² Elektrode hindurchtretenden Stroms beträgt.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die positive Elektrode eine reversible Elektrode derselben Art wie die reversible negative Elektrode ist und dass der mit der negativen Elektrode verbundene erste Behälter und der mit der positiven Elektrode verbundene zweite Behälter jeweils eine Menge an Wirkstoff vom Typ eines anionischen Oligosaccharids enthalten, die zu Beginn 0,5 bis 6 mg und vorzugsweise 0,5 bis 4 mg pro cm² Elektrode und pro mAh des pro cm² Elektrode hindurchtretenden Stroms beträgt und die elektrische Signalerzeugungseinrichtung so beschaffen ist, dass sie die Polarität der elektrischen Signale umkehrt, die sie zwischen die Elektroden zur Verabreichung des Wirkstoffs alternierend ausgehend vom ersten Behälter und zweiten Behälter setzt.