DE60124703T2

DE60124703T2 - Verfahren zum überführen einer bestimmten menge von pulvermaterial

Info

Publication number: DE60124703T2
Application number: DE60124703T
Authority: DE
Inventors: Howard Peter Ware DUFFIELD
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-06-10
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2021-06-01
Also published as: EP1289833B1; CN1436138A; BR0110390A; GB0014082D0; CA2411407A1; ZA200207539B; JP2004503437A; ATE345975T1; EP1289833A1; US20030131905A1; MXPA02010732A; DE60124703D1; AU2001279636A1; US6886612B2; WO2001096181A1

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überführen einer bestimmten Menge von vorverdichtetem Pulver. Das Verfahren hierin findet besondere Anwendung beim Überführen einer bestimmten Menge eines pulverisierten Medikaments in eine Verpackung, zum Beispiel eine Blisterpackung, zur Verwendung in einem Arzneimittelabgabesystem, wie beispielsweise einer Inhalationsvorrichtung.
Hintergrund der Erfindung
Die Verwendung von Dosiervorrichtungen um ein bestimmtes Pulvervolumen abzumessen und zu überführen ist bekannt. Üblicherweise umfasst die Dosiervorrichtung einen Dosatorkolben, der sich in einer Hülse befindet, wobei der Dosatorkolben innerhalb der Hülse ein- bzw. zurückziehbar ist, um einen Hohlraum zu erzeugen. Die Dosiervorrichtung wird in ein Pulverreservoir abgesenkt, um eine Probe von Pulver in dem Hohlraum einzusammeln, und das Pulver wird dann aus dem Hohlraum in einen geeigneten Behälter ausgestoßen.
Einige der Probleme, die ein derartiges Verfahren mit sich bringt, betreffen die Optimierung der Füllgenauigkeit und -reproduzierbarkeit, und die Verringerung der Luftzufuhr an das Pulver. Verbesserungen an dem Dosierverfahren, die durch Systeme des Stands der Technik durchgeführt wurden, haben typischerweise entweder ein Verdichten des in dem Hohlraum enthaltenen Pulvers, oder ein Sicherstellen, dass Luft nicht in den Hohlraum eintritt, wenn er befüllt wird, umfasst. Ein Verdichten des Pulvers wenn es in der Hülse ist, verdichtet und verringert lediglich die Größe der bereits entnommenen Probe, wobei die Verfestigung aber nicht die tatsächliche Genauigkeit der Dosis verbessert wird. Ein Sicherstellen, dass Luft nicht in den Hohlraum eintritt, wenn die Vorrichtung in das Pulver abgesenkt wird, durch ein Zurückziehen des Dosatorkolbens wenn sich die Vorrichtung durch das Pulverbett bewegt, verbessert das Füllen bis zu einem gewissen Maße, aber die Dichte des Pulvers in dem Bett wird nicht geändert. Ein Vakuum im unteren Teil eines Pulverreservoirs kann verwendet werden um die Gleichmäßigkeit der Dichte des Betts zu verbessern. Wenn das Pulver jedoch ein Medikament und einen Arzneistoffträger umfasst, werden die Medikamentenpartikel von dem Arzneistoffträger durch das Vakuum abgestreift und es ist ein Filter erforderlich, um die Medikamentenpartikel zu einzufangen.
Die Anmelder haben herausgefunden, dass die Dosis-Zu-Dosis-Wiederholbarkeit und die Genauigkeit des Füllverfahrens durch ein Verdichten des Pulvers in dem Reservoir vor dem Entfernen der Pulverdosis verbessert werden kann, um die Gleichmäßigkeit der Dichte des Betts zu verbessern und Luft aus dem Bett zu entfernen. Ein Verdichten des Pulvers in dem Bett vor dem Entfernen einer Probe hat den Vorteil, dass das Pulver, auf das abgezielt wird, sich innerhalb und weg von dem Zielbereich, falls notwendig, frei bewegen kann, was zu der Herstellung eines Betts mit einer gleichmäßigeren Dichte führt, um sicherzustellen, dass sämtliche der entfernten Proben die gleiche Größe aufweisen.
Kleine lokale Bereiche des Betts werden verdichtet, die dem Bereich entsprechen, der nicht entfernt wird. Ein Verdichten von lokalen Bereichen des Betts hat den Vorteil, dass das Bett leichter zu zerrütten (disrupt) und für die nächste Runde der Probenahme vorzubereiten ist.
US-A-3,656,318 beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Messen und zur Abgabe von pulverisiertem bzw. pulverförmigem Material, bei dem ein Schütt(gut)pulverbett vor dem Abmessen einer Probe daraus verdichtet wird, durch ein Aufbringen einer Messpistole auf einen kleinen Bereich des verdichteten Schüttpulverbetts.
US-A-4,341,244 beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Abmessen von Pulver zur Verwendung bei dem Befüllen von Kapseln, bei dem ein Schüttpulverbett durch ein Ansaugen vor dem Abmessen der Probe davon verdichtet wird, durch ein Aufbringen einer volumetrischen Messeinheit auf einen kleinen Bereich des verdichteten Schüttpulverbetts.
US-A-4,542,835 beschreibt eine Vorrichtung zum Abmessen einer Pulverdosis zur Verwendung beim Füllen von Kapseln, wobei die Vorrichtung einen Dosator umfasst, der einen rohrförmigen Stempel und einen sich hin und her bewegenden Kolben aufweist, der sich im Innern des Stempels befindet. Bei der Nutzung wird der Stempel in ein Schüttpulverbett eingeführt, um eine Pulverdosis zu definieren, und der Kolben wird verwendet, um nachfolgend die Dosis von dem Stempel frei zu drücken.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Überführen von einer bestimmten Pulvermenge bereitgestellt, die folgenden Schritte umfassend:

a) Verdichten eines Zielbereichs von Pulver in einem Reservoir;
b) Eintauchen eines Rohrs in den verdichteten Zielbereich von Pulver, um das Rohr mit einem bestimmten Pulvervolumen zu füllen; und
c) Überführen des bestimmten Pulvervolumens von dem Rohr.

Lediglich der Zielbereich von Schüttpulver wird verdichtet, der dem Bereich entspricht der entfernt wird, ohne die Gesamtheit des Pulvers zu verdichten
Vorzugsweise kann das Pulver so verdichtet werden, dass es zwischen 10 und 99% von seiner ursprünglichen Dichte aufweist. Insbesondere bevorzugt kann das Pulver so verdichtet werden, dass es zwischen 20 und 50% von seiner ursprünglichen Dichte aufweist.
In einem Aspekt ist die Verdichtung durch die Verwendung von einem Verdichtungsstift erreichbar.
In einem anderen Aspekt ist die Verdichtung durch die Verwendung von einer Verdichtungsplatte erreichbar. Die Platte kann den Zielbereich von Pulver verdichten.
In einem weiteren Aspekt ist die Verdichtung durch die Verwendung von einem Dosatorkolben erreichbar, der sich derart innerhalb des Rohrs befindet, dass er von dem Eintauchende des Rohrs vorsteht.
In einem weiteren Aspekt ist die Verdichtung durch die Verwendung von einem Dosatorkolben erreichbar, der sich derart innerhalb des Rohrs befindet, dass er im Wesentlichen mit dem Eintauchende des Rohrs bündig ist. Mit im Wesentlichen bündig ist gemeint, dass der Dosatorkolben vorzugsweise bündig mit dem Eintauchende des Rohrs ist, wobei jedoch kleine Variationen in der Position des Dosatorkolbens bezüglich des Eintauchendes des Rohrs in Betracht gezogen werden können.
Vorzugsweise ist der Dosatorkolben innerhalb des Rohrs, auf eine Verdichtung folgend, gleitend einziehbar, um einen Hohlraum zum Befüllen mit dem bestimmten Pulvervolumen zu erzeugen. Der Dosatorkolben ist um einen vorbestimmten Abstand einziehbar, um ein genaues Abmessen von verdichtetem Pulver zuzulassen.
Vorzugsweise verjüngt sich das Rohr zu seinem Eintauchende hin.
Vorzugsweise ist der Zielbereich von Pulver größer als der innere Querschnittbereich des Rohrs. Alternativ ist der Zielbereich von Pulver gleich dem inneren Querschnittbereich des Rohrs.
Die Erfindung umfasst ferner den Schritt des Verdichtens des Pulvers in dem Rohr nach dem Füllen des Rohrs mit dem bestimmten Pulvervolumen. Der Dosatorkolben ist anfänglich innerhalb des Rohrs zurück- bzw. eingezogen, um einen größeren Hohlraum zu erzeugen als üblicherweise erforderlich ist. Nach dem Füllen wird die Größe des Hohlraums dann verringert, um das Pulver innerhalb des Rohrs zu verdichten. Dieser extra Schritt kann einen Vorteil aufweisen, wenn es erforderlich ist, dass ein kleiner Behälter mit einer erhöhten Pulvermenge befüllt wird.
Vorzugsweise ist das bestimmte Pulvervolumen von dem Rohr durch eine Gleitbewegung des Dosatorkolbens überführbar, um das Pulver auszustoßen. Der Dosatorkolben wird innerhalb des Rohrs bewegt, um die Größe des Hohlraums zu verringern, bis der Dosatorkolben zumindest mit dem Eintauchende des Rohrs bündig ist oder vorsteht.
Vorzugsweise umfasst das Verfahren zusätzlich den Schritt des Überführens des Pulvers an einen Behälter. Vorzugsweise wird der Behälter aus der Gruppe ausgewählt, die aus einer Blistertasche, einer Spritzguss-Kunststofftasche und einer Kapsel besteht. Das gefüllte Rohr wird aus dem Pulverbett gehoben und mit dem Behälter ausgerichtet, bevor das Pulver ausgestoßen wird.
Eine zusätzliche Komponente der Erfindung umfasst das Aufbringen einer Dichtung an jedem Ende des gefüllten Rohrs, nach dem Eintauchen des Rohrs in den verdichteten Zielbereich von Pulver.
Eine weitere zusätzliche Komponente der Erfindung umfasst das Platzieren des abgedichteten Rohrs in einem Arzneimittelabgabesystem. Geeignete Arzneimittelabgabesysteme umfassen Inhalationsvorrichtungen, die verwendet werden um ein pulverisiertes Medikament abzugeben.
Eine weitere zusätzliche Komponente der Erfindung umfasst das Durchstechen der Dichtung unmittelbar vor einem Überführen des bestimmten Pulvervolumens.
Vorzugsweise ist das Durchstechen durch die Verwendung von einem Durchstoßstift erreichbar.
Vorzugsweise bildet der Durchstoßstift einen integrierten Teil des Arzneimittelabgabesystems aus.
Vorzugsweise ist das bestimmte Pulvervolumen von dem Rohr durch die Verwendung von einem Überführungsstift überführbar, um das Pulver in das Arzneimittelabgabesystem auszustoßen. Das Pulver ist dann bereit für eine unmittelbare Inhalation durch den Patienten, und das leere Rohr kann entsorgt werden.
Vorzugsweise bildet der Überführungsstift einen integrierten Teil des Arzneimittelabgabesystems aus.
Vorzugsweise sind der Durchstoßstift und der Überführungsstift identisch.
Eine zusätzliche Komponente der Erfindung umfasst das Nivellieren des Pulvers vor dem Verdichten.
Vorzugsweise wird das Nivellieren durch die Verwendung von einer Nivellierklinge erreicht, die auf einem linearen Kehrpfad (sweeping path) bewegbar ist.
In einem Aspekt ist die Nivellierklinge senkrecht zu dem linearen Kehrpfad.
In einem anderen Aspekt präsentiert die Nivellierklinge dem linearen Kehrpfad einen Vorwärts-Spitzenwinkel. Das heißt, der Winkel zwischen der Richtung des Kehrpfads und der Klinge beträgt weniger als 90°. Vorzugsweise ist der Vorwärts-Spitzenwinkel zwischen 40 und 50°.
Alternativ können eine gebogene oder gelenkige Klinge, oder eine Klinge, die dem linearen Pfad einen stumpfen Winkel präsentiert, verwendet werden um das Pulver zu nivellieren. Optional kann die Klinge durch das Pulverbett mehr als einmal durchgehen. Die Anzahl der Durchgänge der Klinge durch das Pulverbett kann gemäß den Eigenschaften des Pulvers variiert werden. Alternativ können mehrere Klingen verwendet werden, um das Pulver zu nivellieren.
Eine zusätzliche Komponente der Erfindung umfasst das Zerrütten des Pulvers, auf ein Entfernen der bestimmten Pulvermenge folgend.
Vorzugsweise umfasst das Pulver ein Medikament. Vorzugsweise wird das Medikament aus der Gruppe ausgewählt, die aus Albuterol, Salmeterol, Fluticason-Propionat und Beclomethason-Dipropionat, und Salzen oder Solvaten davon, und jeglichen Mischungen davon, besteht. Vorzugsweise umfasst die Mischung Salmeterol-Xinafoat und Fluticason-Propionat.
Vorzugsweise umfasst das Pulver ferner einen Arzneistoffträger. Vorzugsweise ist der Arzneistoffträger ein Zucker. Ein geeigneter Zucker umfasst Lactose.
Alternativ wird das Pulver aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Sprengpulver, pulverförmigen Süßstoffen, pulverförmigen Kräuterprodukten, pulverförmigen Nahrungsmittelergänzungen und Vitaminen besteht. Die Sprengpulver sind zur Verwendung bei Munitionen oder in der Pyrotechnik geeignet.
Eine geeignete Vorrichtung zur Verwendung beim Überführen einer bestimmten Pulvermenge gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst:

a) ein Pulverreservoir für Schütt(gut)pulver;
b) einen Verdichter zum Verdichten eines Zielbereichs des Schüttpulvers;
c) ein Rohr, das geeignet ist ein bestimmtes Pulvervolumen zu enthalten; und
d) eine Überführungsvorrichtung, um das bestimmte Pulvervolumen von dem Rohr zu überführen,

Mit Pulverreservoir ist ein Behälter gemeint, der geeignet ist ein Pulver zu enthalten.
In einem Aspekt umfasst der Verdichter einen Verdichtungsstift. In einem anderen Aspekt umfasst der Verdichter eine Verdichtungsplatte.
In einem weiteren Aspekt umfasst der Verdichter einen Dosatorkolben, der sich derart innerhalb des Rohrs befindet, dass er von dem Eintauchende des Rohrs vorsteht.
Alternativ umfasst der Verdichter einen Dosatorkolben, der sich derart innerhalb des Rohrs befindet, dass er im Wesentlichen mit dem Eintauchende des Rohrs bündig ist. Mit im Wesentlichen bündig ist gemeint, dass der Dosatorkolben vorzugsweise bündig mit dem Eintauchende des Rohrs ist, wobei jedoch kleine Variationen in der Position des Dosatorkolbens bezüglich des Eintauchendes des Rohrs in Betracht gezogen werden können.
Vorzugsweise ist der Dosatorkolben innerhalb des Rohrs gleitend einziehbar, um einen Hohlraum zum Befüllen mit dem bestimmten Pulvervolumen zu erzeugen. Der Dosatorkolben ist um einen vorbestimmten Abstand einziehbar, um ein genaues Abmessen von verdichtetem Pulver zuzulassen.
Vorzugsweise verjüngt sich das Rohr zu seinem Eintauchende hin.
Vorzugsweise ist der Zielbereich von Pulver größer als der innere Querschnittbereich des Rohrs. Alternativ ist der Zielbereich von Pulver gleich dem inneren Querschnittbereich des Rohrs.
Geeigneterweise umfasst die Vorrichtung eine Dichtungsanbringungsvorrichtung, um eine Dichtung an jedem Ende des gefüllten Rohrs anzubringen, nach dem Eintauchen des Rohrs in den verdichteten Zielbereich von Pulver.
Geeigneterweise umfasst die Vorrichtung eine Ladevorrichtung, um ein Arzneimittelabgabesystem mit dem abgedichteten Rohr zu beladen bzw. zu beschicken. Geeignete Arzneimittelabgabesysteme umfassen Inhalationsvorrichtungen, die verwendet werden um pulverisierte Medikamente abzugeben.
Geeigneterweise umfasst die Vorrichtung eine Durchstechvorrichtung, um die Dichtung unmittelbar vor einem Überführen des bestimmten Pulvervolumens durchzustechen.
Vorzugsweise umfasst die Durchstechvorrichtung einen Durchstoßstift. Vorzugsweise bildet der Durchstoßstift einen integrierten Teil des Arzneimittelabgabesystems aus.
Vorzugsweise umfasst die Überführungsvorrichtung einen Überführungsstift. Der Überführungsstift wird in das Rohr eingeführt, um das Pulver in das Arzneimittelabgabesystem auszustoßen. Das Pulver ist dann bereit für eine unmittelbare Inhalation durch den Patienten, und das leere Rohr kann entsorgt werden.
Vorzugsweise bildet der Überführungsstift einen integrierten Teil des Arzneimittelabgabesystems aus.
Vorzugsweise sind der Durchstoßstift und der Überführungsstift identisch.
Geeigneterweise überführt die Überführungsvorrichtung das bestimmte Pulvervolumen an einen Behälter. Vorzugsweise wird der Behälter aus der Gruppe ausgewählt, die aus einer Blistertasche, einer Spritzguss-Kunststofftasche und einer Kapsel besteht. Das gefüllte Rohr wird aus dem Pulverbett gehoben und mit dem Behälter ausgerichtet, bevor das Pulver überführt wird. Vorzugsweise umfasst die Überführungsvorrichtung einen Dosatorkolben, der sich gleitend innerhalb des Rohrs bewegt, um das Pulver auszustoßen. Der Dosatorkolben wird gleitend bewegt, bis er zumindest mit dem Eintauchende des Rohrs bündig ist, oder von ihm vorsteht.
Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung eine Nivellierungsvorrichtung, um das Pulver vor dem Verdichten zu nivellieren.
Vorzugsweise wird das Nivellieren durch die Verwendung von einer Nivellierklinge erreicht, die auf einem linearen Kehrpfad bewegbar ist.
Vorzugsweise ist die Nivellierklinge senkrecht zu dem linearen Kehrpfad.
Alternativ präsentiert die Nivellierklinge dem linearen Kehrpfad einen Vorwärts-Spitzenwinkel. Das heißt, der Winkel zwischen der Richtung des Kehrpfads und der Klinge beträgt weniger als 90°. Vorzugsweise ist der Vorwärts-Spitzenwinkel zwischen 1 und 60°. Besonders bevorzugt ist der Vorwärts-Spitzenwinkel zwischen 40 und 50°.
Alternativ können eine gebogene oder gelenkige Klinge, oder eine Klinge, die dem linearen Pfad einen stumpfen Winkel präsentiert, verwendet werden um das Pulver zu nivellieren. Optional kann die Klinge durch das Pulverbett mehr als einmal durchgehen. Die Anzahl der Durchgänge der Klinge durch das Pulverbett kann gemäß den Eigenschaften des Pulvers variiert werden. Alternativ können mehrere Klingen verwendet werden, um das Pulver zu nivellieren.
Geeigneterweise umfasst die Vorrichtung eine Zerrüttungsvorrichtung, um das Pulver auf ein Entfernen der bestimmten Pulvermenge folgend zu zerrütten.
Vorzugsweise umfasst das Pulver ein Medikament. Vorzugsweise wird das Medikament aus der Gruppe ausgewählt, die aus Albuterol, Salmeterol, Fluticason-Propionat und Beclomethason-Dipropionat, und Salzen oder Solvaten davon, und jeglichen Mischungen davon, besteht. Vorzugsweise umfasst die Mischung Salmeterol-Xinafoat und Fluticason-Propionat.
Vorzugsweise umfasst das Pulver ferner einen Arzneistoffträger. Vorzugsweise ist der Arzneistoffträger ein Zucker. Ein geeigneter Zucker umfasst Lactose.
Alternativ wird das Pulver aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Sprengpulver, pulverförmigen Süßstoffen, pulverförmigen Kräuterprodukten, pulverförmigen Nahrungsmittelergänzungen und Vitaminen besteht. Die Sprengpulver sind zur Verwendung bei Munitionen oder in der Pyrotechnik geeignet.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, in denen:
1a und 1b Verdichtungsphasen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen;
1c und 1d Füllphasen zeigen, nachfolgend auf die Verdichtungsphasen in den 1a und 1b, gemäß der vorliegenden Erfindung;
1e, 1f und 1g die Pulverüberführungsphasen zeigen, nachfolgend auf die in den 1c und 1d gezeigten Füllphasen;
2a und 2b eine alternative Verdichtungsphase zu den 1a und 1b gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen;
3a, 3b und 3c eine alternative Füllphase zu den 1c und 1d gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen;
4a und 4b eine alternative Verdichtungsphase zu derjenigen zeigen, die in den 1a und 1b gezeigt wird, gemäß der vorliegenden Erfindung;
5a, 5b und 5c eine Füllphasen zeigen, nachfolgend auf die 4a und 4b, oder alternativ zu derjenigen, die in den 1c und 1d, oder in den 3a, 3b und 3c gezeigt wird, gemäß der vorliegenden Erfindung;
6a ein Multi-Dosissystem hierin zeigt;
6b und 6c die Überführungsphasen nachfolgend auf 6a zeigen;
7a und 7b alternative Überführungsphasen zu denjenigen zeigen, die in den 6b und 6c hierin gezeigt werden;
8 die Tätigkeit einer Zerrüttungsvorrichtung hierin darstellt; und
9 eine Nivellierungsphase nachfolgend auf die Überführungsphasen hierin zeigt.
Ausführliche Beschreibung der Zeichnungen
1a bis 1g zeigen einen vollständigen Zyklus zum Überführen einer bestimmten Pulvermenge mit Verdichten, Befüllen und Überführen. Ein Dosatorkolben 10 befindet sich derart in einer Hülse 20, dass der Dosatorkolben 10 mit dem Eintauchende 22 der Hülse 20 bündig ist (1a). Die Hülse 20 und ihre innere Bohrung können jegliche Form im Querschnitt aufweisen (z.B. kreisförmig, quadratisch, rechteckig, hexagonal), vorausgesetzt, dass die Bohrung und der Kolben die gleiche Querschnittform aufweisen, und dass der Kolben 10 gut in und gegen die Wände der Bohrung passt. Der Dosatorkolben 10 und die Hülse 20 werden in das Reservoir von Pulver 30 herabgesenkt, und der Dosatorkolben 10 verdichtet den Bereich von Pulver 30, den er berührt (1b). Der Dosatorkolben 10 wird hoch in die Hülse 20 eingezogen, um einen Hohlraum 40 zu erzeugen (1c). Der Dosatorkolben 10 und die Hülse 20 werden dann nach unten durch das verdichtete Pulver 30 bewegt, um eine bestimmte Menge oder Volumen (oder Dosis) 32 des verdichteten Pulvers 30 in den Hohlraum 40 zu drängen (1d). Der Dosatorkolben 10, die Hülse 20 und das bestimmte Volumen 32 von verdichtetem Pulver 30 in dem Hohlraum 40 werden dann angehoben aus dem Reservoir von Pulver 30 (1e), und in eine Lagegenauigkeit mit einem Behälter 50 gebracht, zum Beispiel eine Blistertasche oder eine Blisterpackung (1f). Schließlich wird der Dosatorkolben 10 zu dem Eintauchende 22 der Hülse 20 bewegt, um die bestimmte Menge oder Volumen 32 von Pulver 30 aus dem Hohlraum 40 (1g) in die Blistertasche 50 auszustoßen.
Man wird verstehen, dass eine Anzahl von Mitteln verwendet werden können, um überschüssiges Pulver von den äußeren Kanten des Eintauchendes 22 der Hülse 20 zu entfernen, sobald der Hohlraum 40 mit Pulver 30 gefüllt ist. Diese umfassen die Verwendung von einem Abstreifdraht/-drähten (nicht gezeigt) oder einer Klinge(n) (nicht gezeigt), die über dem Reservoir von Pulver 30 aufgehängt und gegen die äußeren Kanten des Eintauchendes 22 durch eine Bewegung des Drahts oder der Klinge über die Kante gewischt werden können. Ein alternatives Verfahren umfasst das Drehen des Eintauchendes 22 der Hülse 20 relativ zu dem Reservoir von Pulver 30, wenn das Eintauchende 22 in das Reservoir versenkt ist.
2a und 2b zeigen eine alternative Verdichtungsphase zu derjenigen, die in den 1a und 1b gezeigt wird. Der Dosatorkolben 110 befindet sich derart in der Hülse 120, dass der Dosatorkolben 110 von dem Eintauchende 122 der Hülse 120 vorsteht (2a). Der Dosatorkolben 110 und die Hülse 120 werden in das Reservoir von Pulver 130 abgesenkt, und der Dosatorkolben 110 verdichtet den Bereich von Pulver 130, den er berührt (2b).
Die 3a, 3b und 3c zeigen eine alternative Füllphase zu den 1c und 1d. Der Dosatorkolben 210 wird hoch in die Hülse 220 eingezogen, einer Verdichtung des Pulvers folgend, um einen Hohlraum 240 zu erzeugen (3a). Der Hohlraum 240 ist größer als derjenige des Hohlraums 40 in 1c. Der Dosatorkolben 210 und die Hülse 220 werden dann nach unten durch das verdichtete Pulver 230 bewegt, um das Pulver in den Hohlraum 240 zu drängen (3b). Der Dosatorkolben 210 wird dann relativ zu der Hülse 220 bewegt, um die Größe des Hohlraums 240 zu verringern (3c). Dies hat die Wirkung, dass die bestimmte Menge oder Volumen 232 von Pulver 230 in dem Hohlraum 240 weiter verdichtet wird. Das Verfahren fährt dann mit Überführungsschritten fort, wie in den 1e, 1f und 1g gezeigt wird.
Man wird verstehen, dass eine alternative Form des Füllens des Hohlraums 240 mit Pulver 230 mit sich bringt, dass das Eintauchende 222 der Hülse 220 in das Reservoir von Pulver 230 herab gesenkt wird, und Pulver 230 in den Hohlraum 240 von unten gedrückt wird (nicht gezeigt). Verdichtungsstifte (nicht gezeigt), die an der Basis des Reservoirs von Pulver 230 und unterhalb der Hülse 220 positioniert sind, könnten das Pulver 230 in den Hohlraum 240 drücken.
Die 4a und 4b zeigen ein alternatives Verdichtungsverfahren zu dem, das in den 1a und 1b, oder 2a und 2b, gezeigt wird. Ein Verdichtungsstift 360 wird in das Reservoir von Pulver 330 abgesenkt, um den Bereich von Pulver 330 zu verdichten, den er berührt (4a). Der Verdichtungsstift 360 wird dann aus dem Pulver 330 herausgehoben, und das Verfahren kann dann unter Verwendung eines Dosatorkolbens 310 in einer Hülse 320, wie in den 1c bis 1g, fortgeführt werden.
Die 5a, 5b und 5c zeigen eine Alternative zu dem in den 1c bis 1e gezeigten Verfahren. Der Verdichtungsstift 460 wird in die Hülse 420 herab gesenkt, um einen Hohlraum 440 zum Befüllen mit einem bestimmten Volumen von Pulver 430 zu erzeugen (5a und 5b). Der Verdichtungsstift 460 und die Hülse 420 werden dann herab gesenkt in das Reservoir von Pulver 430, um den Hohlraum 440 mit verdichtetem Pulver 430 zu füllen (5c). Das Verfahren kann dann dadurch fortgesetzt werden, dass der Verdichtungsstift 460 und die Hülse 420 aus dem Reservoir von Pulver 430 entfernt werden, und der Verdichtungsstift 460 verwendet wird, um das Pulver 432 aus dem Hohlraum 440 in einen Behälter (nicht gezeigt) auszustoßen, wie in den 1e bis 1g für einen Dosatorkolben gezeigt.
Man sollte zu schätzen wissen, dass die Dosatorkolben, Verdichtungsstifte und Hülsen, die in den obigen Figuren gezeigt werden, ein Teil eines Multi-Dosierungssystems mit mehreren dieser Vorrichtungskomponenten ausbilden können, die alle gleichzeitig betrieben werden, um bestimmte Menge von Pulver zur Überführung zu entfernen.
6a zeigt ein Beispiel eines Multi-Dosierungssystems. Das System umfasst Dosatorkolben 510a, 510b, 510c, die sich in Rohren 520a, 520b, 520c befinden, die an ihren oberen Abschnitten zusammengefügt sind.
Die Verdichtungs- und Füllphasen finden in dem Multi-Dosissystem wie in den 1b bis 1d für ein Einzel-Dosierungssystem statt. Die Rohre 520a, 520b und 520c, und die Dosatorkolben 510a, 510b, 510c werden herab gesenkt in das Pulerreservoir, um individuelle Bereiche von Pulver zu verdichten. Die Dosatorkolben 510a, 510b, 510c werden denn hoch in die Rohre 520a, 520b und 520c eingezogen, um einen Hohlraum in jedem Rohr 520a, 520b und 520c zu erzeugen, und das System wird dann weiter in das Pulver herab gesenkt, um den Hohlraum mit verdichtetem Pulver zu füllen.
Alternativ können mehrere Verdichtungsstifte verwendet werden, um das Pulver zu verdichten, und können dann entweder in die Rohre montiert werden, um einen Hohlraum zum Befüllen mit Pulver zu erzeugen, wie in den 5a, 5b und 5c gezeigt, oder können durch Dosatorkolben ersetzt werden, die sich innerhalb der Rohre befinden.
Die gefüllten Rohre 520a, 520b, 520c werden in 6b gezeigt, wenn sie aus dem Pulverreservoir 530 gehoben wurden. Dichtungen können an die Enden der Rohre 520a, 520b, 520c in dieser Phase aufgebracht werden, um das Pulver in den Rohren 520a, 520b, 520c zurückzuhalten. Die Rohre 520a, 520b, 520c können dann in ein Arzneimittelabgabesystem montiert werden, wie beispielsweise eine Inhalationsvorrichtung (nicht gezeigt).
Wenn eine Dosis 532 von Pulver erfordert wird, kann der Dosatorkolben 510a, 510b, 510c verwendet werden, um die bestimmte Menge oder Volumen 532 von Pulver 530 in die Inhalationsvorrichtung zur Inhalation durch den Patienten auszustoßen (6c).
Alternativ können die Dosatorkolben von den Rohren 620a, 620b, 620c entfernt werden, um das bestimmte Volumen von Pulver 632 so zu lassen, dass es einen Abschnitt der Rohre 620a, 620b, 620c einnimmt, und um einen leeren Raum 660 in dem Rest der Rohre 620a, 620b, 620c zu lassen (7a). Ein Ausstoßstift 670, der einen integrierten Teil der Inhalationsvorrichtung ausbilden kann (nicht gezeigt), kann in den leeren Raum 660 in einem Rohr 620c eingeführt werden, um die bestimmte Menge oder Volumen von Pulver 632 in die Inhaltionsvorrichtung zur Inhalation durch den Patienten auszustoßen (7b). Der Ausstoßstift 670 kann verwendet werden, um irgendwelche Dichtungen (nicht gezeigt), die an den Rohren 620a, 620b, 620c aufgebracht sind, zu durchstechen, oder eine separate Durchstechvorrichtung kann verwendet werden. Die Rohre 620a, 620b, 620c können entsorgt werden, nach dem die Pulverdosis entfernt wurde.
Nach dem Entfernen des bestimmten Volumens von Pulver aus dem Pulverreservoir wird das verbleibende Pulver unter Verwendung einer Zerrüttungsvorrichtung zerrüttet, so dass die verbleibenden Löcher, die auf die Pulverentfernung folgen, aufgefüllt werden (8). Geeignete Mittel zum Zerrütten des Pulverreservoirs umfassen die Verwendung von einer Zerrütterklinge 780 oder -schaufel, die in das Pulverreservoir 730 eingetaucht und durch es hindurch bewegt werden kann (z.B. in der Richtung des Pfeils in 8), um ein regelmäßigeres Bett 735 von Pulver zu hinterlassen. Bei einem alternativen Verfahren wird das Pulverreservoir relativ zu der versenkten Klinge oder Schaufel bewegt. Ein anderes Verfahren (nicht gezeigt) umfasst das Eintauchen eines kreisförmigen oder U-förmigen Drahts in das Reservoir und ihn (oder das Reservoir) in einer Dreh- oder Längsrichtung zu bewegen, um das Pulver zu zerrütten.
Das zerrüttete Bett wird dann unter Verwendung einer Nivellierklinge oder einer anderen geeigneten Nivelliervorrichtung nivelliert. Eine Nivellierklinge 885 wird in 9 gezeigt. Die Klinge 885 wird so gezeigt, dass sie in einem Winkel von ungefähr 45° zu dem Boden des Pulverbetts 838 angebracht ist, und stellt eine mögliche Konfiguration der Klinge 885 gemäß der vorliegenden Erfindung dar. Man sollte jedoch zu schätzen wissen, dass die Nivellierklinge 885 in irgendeinem Winkel innerhalb eines großen Bereichs, typischerweise (aber nicht ausschließlich) in einem spitzen Winkel und vorzugsweise zwischen 1 und 60°, angebracht werden kann, und gemäß den Eigenschaften des Pulvers 830 variiert werden kann, um das Pulvernivellieren zu optimieren. Wenn die Klinge in einem spitzen Winkel angewinkelt ist, übt sie eine verdichtende Kraft auf das Pulver aus, was ein Pulverbett mit einer gleichmäßigeren Dichte herstellt, als die Verwendung einer senkrechten Klinge. Es ist jedoch auch möglich, Klingen zu benutzen die senkrecht oder in einem stumpfen Winkel angeordnet sind. Man sollte zu schätzen wissen, dass gebogene oder gelenkige Klingen alternativ verwendet werden können. Die Abschnitte des hinteren Endes der Nivellierklinge sind nicht essentiell für die Tätigkeit der Klinge, obwohl sie auch gewinkelt sein können und eine weitere verdichtende Kraft auf das Pulver ausüben können.
Die Erfindung ist geeignet zum Füllen von Blisterpackungen oder anderen geeigneten Behältern mit einem pulverisierten Medikament, insbesondere für die Behandlung von Atmungserkrankungen. Die Erfindung ist auch zum Füllen von Rohren mit einem pulverisierten Medikament für die Behandlung von Atmungserkrankungen geeignet, die in einem Arzneimittelabgabesystem (z.B. einer Inhalationsvorrichtung) zu verwenden sind.
Geeignete Medikamente können somit zum Beispiel ausgewählt werden aus schmerzlindernden Mitteln, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Präparaten für den Hals, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat (z.B. als das Natriumsalz), Ketotifen oder Nedocromil (z.B. als das Natriumsalz); Antibiotika, z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulphonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistamine, z.B. Methapyrilen; enzündungshemmende Mittel, z.B. Beclomethason (z.B. als das Dipropionat-Ester), Fluticason (z.B. als das Propionat-Ester), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason (z.B. als das Furoat-Ester), Ciclesonid, Triamcinolon (z.B. als das Acetonid), oder 6α, 9α-Difluor-11β-Hydroxy-16α-Methyl-3-Oxo-17α-Propionyloxy-Androsta-1,4-Dien-17β-Carbothioicsäure S-(2-Oxo-Tetrahydro-Furan-3-yl) Ester; Hustenmittel, z.B. Noscapin; Broncho-Dilatoren, z.B. Albuterol (z.B. als freie Base oder Sulphat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. als Sulphat), Isoetharin, Tulobuterol oder 4-Hydroxy-7-[2-[[2-([3-(2-Phenylethoxy)Propyl]Sulfonyl]Ethyl]Amino]Ethyl-2(3H)-Benzothiazolon; Adenosin 2a Agonisten, z.B. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-Hydroxymethyl-2-Phenyl-Ethylamino)-Purin-9-yl]-5-(2-Ethyl-2H-Tetrazol-5-yl)-Tetrahydro-Furan-3,4-Diol (z.B. als Maleat); α₄ Integrin-Inhibitoren, z.B. (2S)-3-[4-({[4-(Aminocarbonyl)-1-Piperidinyl]Carbonyl}Oxy)Phenyl]-2-[((2S)-4-Methyl-2{[2-(2-Methylphenoxy)Acetyl]Amino}Pentanoyl)Amino)Propanoicsäure (z.B. als freie Säure oder Kaliumsalz); Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergetika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin, Cholin-Theophyllinat, Lysin-Theophyllinat oder Theophyllin; therapeutische Proteine und Peptide, z.B. Insulin oder Glukagone; Impfstoffe, Diagnostika und Stoffe zur Gentherapie. Es wird einem Fachmann klar sein, dass, wo es angemessen ist, die Medikamente in der Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säurezusatz-Salze) oder als Ester (z.B. niedrige Alkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) verwendet werden, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren.
Bevorzugte Medikamente werden aus Albuterol, Salmeterol, Fluticason-Propionat und Beclomethason-Dipropionat, und Salzen und Solvaten davon, z.B. das Sulfat von Albuterol und das Xinafoat von Salmeterol, ausgewählt.
Medikamente können auch in Kombinationen abgegeben werden. Bevorzugte Rezepturen, die Wirkstoffkombinationen enthalten, enthalten Salbutamol (z.B. als die freie Base oder das Sulfatsalz) oder Salmeterol (z.B. als das Xinafoat-Salz) oder Formoterol (z.B. als das Fumarat-Salz) in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid, wie beispielsweise einem Beclomethason-Ester (z.B. das Dipropionat) oder einem Fluticason-Ester (z.B. das Propionat) oder Budesonid. Eine besonders bevorzugte Kombination ist eine Kombination aus Fluticason-Propionat und Salmeterol, oder einem Salz davon (insbesondere das Xinafoat-Salz). Eine weitere Kombination von besonderem Interesse ist Budesonid und Formoterol (z.B. als das Fumarat-Salz).
Man wird zu schätzen wissen, dass jegliche Teile der Vorrichtung die das Pulver berühren mit Materialien, wie beispielsweise Fluorpolymer-Materialien, beschichtet sein können, welche die Neigung des Medikaments daran anzuhaften verringern. Geeignete Fluorpolymere umfassen Polytetrafluorethylen (PTFE) und Fluorethylen-Propylen (FEP). Jegliche bewegliche Teile könne auch Beschichtungen darauf aufgebracht aufweisen, welche die gewünschten Bewegungscharakteristika steigern. Reibungsbeschichtungen können deshalb aufgebracht werden, um einen Reigungskontakt zu steigern, und Gleitmittel können verwendet werden, um einen Reibungskontakt zu verringern, so wie es notwendig ist.

Claims

Verfahren zum Überführen von einer bestimmten Pulvermenge, die folgenden Schritte umfassend: a) Verdichten eines Zielbereichs von Pulver (30; 130; 230; 330; 430; 530) in einem Reservoir; b) Eintauchen eines Rohrs (20; 120; 220; 420; 520a-c; 620a-c) in den verdichteten Zielbereich von Pulver, um das Rohr mit einem bestimmten Pulvervolumen zu füllen; und c) Überführen des bestimmten Pulvervolumens von dem Rohr, dadurch gekennzeichnet, dass lediglich der Zielbereich von Pulver verdichtet wird, der dem Bereich entspricht der entfernt wird, ohne die Gesamtheit des Pulvers zu verdichten.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Zielbereich von Pulver so verdichtet werden kann, dass er zwischen 10 und 99% von seiner ursprünglichen Dichte aufweist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Zielbereich von Pulver so verdichtet werden kann, dass er zwischen 20 und 50% von seiner ursprünglichen Dichte aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verdichtung durch die Verwendung von einem Verdichtungsstift (360; 460) erreichbar ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verdichtung durch die Verwendung von einer Verdichtungsplatte erreichbar ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verdichtung durch die Verwendung von einem Dosatorkolben (10; 110; 210; 510a-c) erreichbar ist, der sich derart innerhalb des Rohrs befindet, dass er von dem Eintauchende des Rohrs vorsteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verdichtung durch die Verwendung von einem Dosatorkolben erreichbar ist, der sich derart innerhalb des Rohrs befindet, dass er im Wesentlichen mit dem Eintauchende des Rohrs bündig ist.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei der Dosatorkolben innerhalb des Rohrs, auf eine Verdichtung folgend, gleitend einziehbar ist, um einen Hohlraum (40; 240; 440) zum Befüllen mit dem bestimmten Pulvervolumen zu erzeugen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei sich das Rohr zu seinem Eintauchende hin verjüngt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Zielbereich von Pulver größer als der innere Querschnittbereich des Rohrs ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Zielbereich von Pulver gleich dem inneren Querschnittbereich des Rohrs ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ferner mit dem Schritt des Verdichtens des Pulvers in dem Rohr nach dem Füllen des Rohrs mit dem bestimmten Pulvervolumen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 12, wobei das bestimmte Pulvervolumen von dem Rohr durch eine Gleitbewegung des Dosatorkolbens überführbar ist, um das Pulver auszustoßen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, zusätzlich mit dem Schritt des Überführens des Pulvers an einen Behälter.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Behälter aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Blistertasche, einer Spritzguss-Kunststofftasche und einer Kapsel besteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, zusätzlich mit dem Schritt des Aufbringens einer Dichtung an jedem Ende des gefüllten Rohrs, nach dem Eintauchen des Rohrs in den verdichteten Zielbereich von Pulver.
Verfahren nach Anspruch 16, zusätzlich mit dem Schritt des Platzierens des abgedichteten Rohrs in einem Arzneimittelabgabesystem.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, zusätzlich mit dem Schritt des Durchstechens der Dichtung unmittelbar vor einem Überführen des bestimmten Pulvervolumens.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Durchstechen durch die Verwendung von einem Durchstoßstift erreichbar ist.
Verfahren nach Anspruch 17 oder 19, wobei der Durchstoßstift einen integrierten Teil des Arzneimittelabgabesystems ausbildet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, wobei das bestimmte Pulvervolumen von dem Rohr durch die Verwendung von einem Überführungsstift überführbar ist, um das Pulver in das Arzneimittelabgabesystem auszustoßen.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Überführungsstift einen integrierten Teil des Arzneimittelabgabesystems ausbildet.
Verfahren nach Anspruch 19 oder 22, wobei der Durchstoßstift und der Überführungsstift identisch sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, zusätzlich mit dem Schritt des Nivellierens des Pulvers vor dem Verdichten.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei das Nivellieren durch die Verwendung von einer Nivellierklinge (885) erreicht wird, die auf einem linearen Kehrpfad bewegbar ist.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Nivellierklinge senkrecht zu dem linearen Kehrpfad ist.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Nivellierklinge dem linearen Kehrpfad einen Vorwärts-Spitzenwinkel präsentiert.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei der Vorwärts-Spitzenwinkel zwischen 40 und 50° ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, zusätzlich mit dem Schritt des Zerrüttens des Pulvers, auf ein Entfernen der bestimmten Pulvermenge folgend.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei das Pulver ein Medikament umfasst.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Albuterol, Salmeterol, Fluticason-Propionat und Beclomethason-Dipropionat, und Salzen oder Solvaten davon, und jeglichen Mischungen davon, besteht.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Mischung Salmeterol-Xinafoat und Fluticason-Propionat umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 32, wobei das Pulver ferner einen Arzneistoffträger umfasst.
Verfahren nach Anspruch 33, wobei der Arzneistoffträger ein Zucker ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Pulver aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sprengpulver, einem Süßstoff, Kräuterprodukt, Nahrungsmittelergänzung und Vitamin besteht.