DE60124245T2 - Uridinderivate als antibiotika - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Uridinderivate, ihr Herstellungsverfahren und ihre Anwendung als Medikamente.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) in all ihren möglichen isomeren Formen sowie ihren Gemischen:
    Figure 00010001
    worin R2 für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der bis zu 12 Kohlenstoffatome umfasst, einen OH-, O-Alkyl-, OCO-Alkyl-Rest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, einen O-Aryl- oder OCO-Aryl-Rest, der bis zu 15 Kohlenstoffatome umfasst, steht;
    R4 für einen Rest CH2NH2, CH2NH-Alkyl, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, CH2N(Alkyl1)(alkyl2), worin Alkyl1 und Alkyl2, die gleich oder verschieden voneinander sind, einen linearen oder verzweigten Alkylrest darstellen, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, steht, oder R4 einen CH2-Guanidin- oder CH2-Amidin-Rest, einen CH2-Heterocyclyl-Rest oder einen CH2-NH-Heterocyclyl- oder CH2-NH-Aryl- oder CH2-NH-Heteroaryl-Rest, die gegebenenfalls substituiert sind, darstellt;
    R5 einen Rest
    Figure 00020001
    der bis zu 24 Kohlenstoffatome umfasst, einen Rest
    Figure 00020002
    der bis zu 24 Kohlenstoffatome umfasst, einen Rest CH2N3, einen Rest:
    Figure 00020003
    einen Rest:
    Figure 00020004
    einen Rest:
    Figure 00020005
    darstellt, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, der bis 4 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt und R9 einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der höchstens 18 Kohlenstoffatome umfasst, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest, der 5 oder 6 Ringglieder umfasst, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, wobei R8 und R9 auch mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können oder R5 einen CH2-Alkyl-, CH2-Aryl- oder CH2-Heteroaryl-Rest, die gegebenenfalls substituiert sind, einen CH2O-Alkyl- oder CO2-Alkyl-Rest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, oder einen CH2S-Alkyl-Rest, der bis zu 16 Kohlenstoffe umfasst, oder einen CH2S-Alkyl-Rest, der bis zu 16 Kohlenstoffatome umfasst, oder CH2S-Aryl- oder CH2S-Heteroaryl-Rest, der gegebenenfalls substituiert ist, darstellt;
    R6 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, einen OH-, O-Alkyl- oder OCO-Alkyl-Rest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, einen S-Alkyl-, S-Aryl- oder S-Heteroaryl-Rest, der bis zu 12 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt, wobei alle Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-Reste, carbocyclischen und heterocyclischen Reste, die oben definiert sind, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, ausgewählt unter Halogenatomen; Hydroxylrest; linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyresten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen; dem Phenyl- und Phenylalkyl-Rest, wobei der Phenylrest selbst gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Phenylrest substituiert ist und der lineare oder verzweigte Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst; einem carbocyclischen Rest, der 4 oder 6 Kettenglieder umfasst;
    R7 ein Wasserstoffatom oder einen OH-Rest, der frei, verethert oder verestert ist, darstellt,
    sowie die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I).
  • Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man die nennen, die mit Mineralsäuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, zum Beispiel Methan- oder Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäuren wie Benzol- oder Paratoluolsulfonsäure, nennen.
  • In der Definition der Substituenten:
    • – Halogen ist vorzugsweise Fluor, Brom oder Chlor.
    • – Die linearen oder verzweigten Alkylreste können bis zu 24 Kohlenstoffatome umfassen; die linearen oder verzweigten Alkenyl- und Alkinyl-Reste können bis zu 12 Kohlenstoffatome umfassen. Diese Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste werden unter den Resten ausgewählt, die dem Fachmann gut bekannt sind.
    • – Der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest kann zum Beispiel einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Decyl- oder Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen.
    • – Der Arylrest ist vorzugsweise der Phenyl- oder Naphtylrest.
    • – Der heterocyclische Rest kann vorzugsweise den Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Chinuclidinyl-, Oxazolyl-, Isooxazolyl-, Morpholinyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, Azetidinyl- oder Aziridinylrest darstellen.
  • Der carbocyclische Rest kann insbesondere einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verbindung, die vorstehend definiert wurde und die Formel (IA) hat:
    Figure 00050001
    worin die verschiedenen Substituenten dieselbe Bedeutung wie vorstehend beibehalten.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man nennen:
    • – Verbindungen der Formel (I), worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt;
    • – Verbindungen der Formel (I), worin R6 einen OH-Rest oder ein Fluoratom darstellt;
    • – Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen OH-Rest darstellt;
    • – Verbindungen der Formel (I), worin R2 ein Fluoratom darstellt;
    • – Verbindungen der Formel (I), worin R4 einen CH2NH2-Rest darstellt;
    • – Verbindungen der Formel (I), worin R4 einen CH2NHCH3 oder CH2NHC2H5-Rest darstellt;
    • – Verbindungen der Formel (I), worin R5 einen Rest
      Figure 00060001
      darstellt;
    • – Verbindungen der Formel (I), worin R5 einen Rest
      Figure 00060002
      oder CH2-NH-Alkyl, wobei Alkyl linear oder verzweigt ist und 8 bis 14 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt.
  • Unter den Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen, deren Herstellung später im experimentellen Teil angegeben ist, und insbesondere das Produkt von Beispiel 1 und seine Salze nennen. Man kann zum Beispiel das Trifluoracetat des Beispiels 1 nennen.
  • Die Verbindungen der Erfindung zeigen interessante antibiotische Eigenschaften. Sie besitzen eine sehr gute antibiotische Aktivität, insbesondere gegen Gram⊕-Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken und Enterokokken.
  • Die Verbindungen der Erfindung können demnach als Medikamente in der Behandlung von Infektionen mit empfindlichen Keimen und insbesondere denjenigen von malignen Staphylokokkeninfektionen des Gesichts oder der Haut, Pyodermitis, septischen oder eiternden Wunden, Furunkeln, Anthrax, Phlegmonen, Erysipelen und Akne, bei Staphylokokkeninfektionen wie undifferenzierte akute Angina oder postgrippale Angina, Bronchopneumonien, pulmonale Eiterbildung, Streptokokkeninfektionen wie akute Angina, Otitis, Sinusitis, Scharlach, Pneumokokkeninfektionen wie Pneumonien, Bronchitis, Brucellose, Diphterie, Gonorrhö verwendet werden.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung können auch gegen Infektionen durch Keime wie Heamophilus influenzae, Rickettsien, Mycoplasmapneumoniae, Clamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma oder durch Keime der Gattung Mycobakterium verwendet werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert sind, sowie ihre Addi tionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbar sind, als Medikamente und insbesondere als Antibiotika-Medikamente.
  • Gegenstand der Erfindung ist insbesondere das Produkt von Beispiel 1 und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze als Medikament und insbesondere als Antibiotikum-Medikament.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eines der Medikamente, die oben definiert wurden, umfassen. Diese Zusammensetzungen können auf bukkalem, rektalem, parenteralem Weg oder auf lokalem Weg als topische Anwendung auf die Haut und die Muskeln verabreicht werden, allerdings ist der bukkale oder parenterale Weg der bevorzugte Verabreichungsweg.
  • Sie können fest oder flüssig sein und sich in den pharmazeutischen Formen präsentieren, die derzeit in der Humanmedizin verwendet werden, zum Beispiel einfache Tabletten oder Dragees, Gelatinekapseln, Granulat, Suppositorien, injizierbare Präparationen, Salben, Cremes, Gele; sie werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können in Exzipienzien, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, eingearbeitet werden, zum Beispiel Talk, Gummiarabikum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht wässrige Vehikel, Fette tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Parafinderivate, Glykole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel, Konservierungsstoffe.
  • Diese Zusammensetzungen können sich auch in Form eines Pulvers, das zu einer extemporären Auflösung in einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel steriles apyrogenes Wasser, bestimmt ist, vorliegen.
  • Die verabreichte Dosis ist entsprechend dem behandelten Befall bzw. der behandelten Erkrankung, dem erkrankten Subjekt, dem Verabreichungsweg und dem in Betracht gezogenen Produkt variabel. Sie kann zum Beispiel zwischen 50 mg und 300 mg pro Tag auf oralem Weg bei einem Erwachsenen für das Produkt von Beispiel 1 als eine oder mehrere Einnahmen liegen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00090001
    in der die verschiedenen Substituenten ihre vorstehend genannte Bedeutung beibehalten, der Wirkung einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00090002
    unterwirft, worin R1 ein Halogenatom oder einen Rest OC(NH)C(Hal)3, worin Hal ein Halogenatom darstellt, oder einen Rest
    Figure 00100001
    worin R einen Alkylrest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt, wobei die anderen Substituenten R2, R3 und R4 ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, unter Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel (I), die man, wenn es gewünscht wird, einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte unterwirft:
    Addition, Substitution, Kondensation und Salzbildung, um die gesuchte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind neue Produkte, die, wie nachfolgend im experimentellen Teil beschrieben, hergestellt werden können.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
  • BEISPIEL 1: 1-[5-O-(5-Amino-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-3,6-didesoxy-6-[(1-oxohexadeayl)amino]-beta-D-ribohexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • STUFE A: 1-[2-O-Acetyl-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[(1-oxohexadecyl)amino]-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man rührt während 16 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre ein Gemisch, das 450 mg des Produktes von Stufe E, hergestellt wie unten angegeben (Präparation 1), 25 ml Ethylacetat, 590 mg Palmitinsäureanhydrid und 120 mg Palladium auf Kohle umfasst. Man filtriert, engt ein und trocknet. Man erhält 940 mg Produkt, das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.
  • STUFE B: 1-[2-O-Acetyl-3,6-didesoxy-6-[(1-oxohexadecyl)amino]-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man fügt 240 mg Produkt der Stufe A, gelöst in 2 ml Methylenchlorid, zu 7,5 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid/Trifluoressigsäure (9/1) unter Stickstoffatmosphäre. Man rührt die erhaltene Lösung während einer Stunde. Man engt ein und trocknet. Man erhält ein Produkt, das man in Ether, dann in Pentan aufnimmt. Man engt erneut ein. Man chromatographiert das erhaltene Produkt und erhält 47 mg des gesuchten Produkts.
  • STUFE C: 1-[2-O-Acetyl-5-O(5-azido-2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-3,6-didesoxy-6-[(1-oxohexadecyl)amino]-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Bei 0°C gibt man 330 μl SnCl4 (1 M Lösung in CH2Cl2) in ein Gemisch von 120 mg des Produkts der vorangehenden Stufe, 132 mg 1,2,3-Triacetat von 5-Azido-5-desoxy-beta-D-ribofuranose und 1 ml Methylenchlorid; man rührt eine Nacht bei Umgebungstemperatur. Man fügt 3 ml Methylenchlorid und 2 ml Natriumhydrogencarbonat zu. Man rührt 15 Minuten bei der Umgebungstemperatur. Man filtriert, man trennt die organische Phase ab und trocknet. Man engt ein, chromatographiert an Siliciumdioxid und gewinnt 64 mg des gesuchten Produkts, das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.
  • STUFE D: 1-[5-O-(5-Azido-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-3,6-didesoxy-6-[(1-oxohexadecyl)amino]-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man hält das Gemisch von 64 mg des Produkts der vorangehenden Stufe und 2 ml einer 0,1 M Lösung von Natriummethylat in Methanol während 15 Stunden unter Rühren. Man gibt 2 ml Methanol und Harz IR 120H+ zu. Man filtriert, engt ein und erhält 52 mg des gesuchten Produkts.
  • STUFE E: 1-[5-O-(5-Amino-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-3,6-didesoxy-6-[(1-oxohexadecyl)amino]-beta-D-ribo-hexofuranosyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man rührt unter Wasserstoffatmosphäre während 3 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 20 mg des Produkts der vorangehenden Stufe, 1 ml Methanol, 26,5 mg Palladium auf Kohle mit 15%. Man filtriert, spült und konzentriert. Man erhält 16 mg des gesuchten Produkts.
  • BEISPIEL 2: (4-Methylphenyl)sulfonat von 1-[6-Azido-5-O-[2,5-didesoxy-5-(ethylamino)-2-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-2-fluor-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • STUFE A: 3,5-Dibenzoat von 2-Desoxy-2-fluor-D-arabinose
  • Man gibt 100 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung in ein Gemisch von 9,05 g 3,5-Dibenzoat von 2-Desoxy-2-fluor-alpha-D-arabinosebromid und 90 ml Aceton. Man fügt 50 ml Wasser hinzu. Man rührt während 3 h 30. Man verdünnt, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, filtriert und engt zur Trockne ein.
  • STUFE B: 3,5-Dibenzoat und 1-(2,2,2-Trichlorethanimidat) von 2-Desoxy-2-fluor-D-arabinose
  • Ein Gemisch aus 7,4 g des Produkts der Stufe A, 670 mg Cäsiumcarbonat und 4,12 ml Trichloracetonitril hält man 2 Stunden unter Rühren. Man filtriert unter Spülen mit Methylenchlorid und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 9,45 g des gesuchten Produkts.
  • STUFE C: 1-[6-Azido-5-O-(2-desoxy-3,5-di-O-benzoyl-2-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-2-fluor-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribohexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man kühlt ein Gemisch aus 715 mg des Produkts der vorangehenden Stufe und 270 mg 1-(6-Azido-2-fluor-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribo-hexofuranosyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (Präparation 2) und 10 ml Methylenchlorid auf –30°C. Man fügt 205 μl TMSOTf (Trimethylsilyltrifluormethansulfonat) hinzu. Man rührt während 6 Stunden. Man fügt bei 0°C eine Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert und gewinnt die organische Phase in Methylenchlorid. Man trocknet, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält ein Produkt, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit dem Methylenchlorid/Ethylacetat (8/2)-Gemisch chromatographiert. Man erhält 152 mg des gesuchten Produkts.
  • STUFE D: 1-[6-Azido-5-O-(2-desoxy-2-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-2-fluor-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man nimmt 152 mg des Produkts der vorangehenden Stufe in 2 ml einer 0,1 M Lösung von MeONa/MeOH unter magnetischem Rühren bei Umgebungstemperatur auf. Man fügt IR 120H+ zu, bis der pH neutral ist. Man filtriert unter Spülen mit Methanol und verdampft das Methanol. Man reinigt durch Filtration mit einer Siliciumdioxidkartusche, wobei mit Methylenchlorid, dann einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol (9/1) eluiert wird. Man erhält 98 mg des gesuchten Produkts.
  • STUFE E: 1-[6-Azido-5-O-[2-desoxy-2-fluor-5-O-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-beta-D-arabinofuranosyl]-2-fluor-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man solubilisiert 403 mg des Produkts der vorhergehenden Stufe in 2 ml Pyridin unter Argonatmosphäre und magnetischem Rühren. Man fügt 225 mg Tosylchlorid hinzu. Man wäscht mit einer 10%igen Natriumhydrogensulfat-Lösung, dann mit Natriumhydrogencarbonat, dann mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3-Lösung, danach mit Wasser. Man filtriert, trocknet über Natriumsulfat. Man chromatographiert an Siliciumdioxid unter Elution mit dem Gemisch Methylenchlorid/Methanol (97/3). Man erhält 360 mg des gesuchten Produkts.
  • STUFE F: (4-Methylphenyl)sulfonat von 1-[6-Azido-5-O-[2,5-didesoxy-5-(ethylamino)-2-fluor-beta-D-arabinofuranosyl]-2-fluor-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Ein Gemisch aus 80 mg des vorherigen Produkts, 2 ml einer 33%igen wässrigen Ethylaminlösung wird während 18 Stunden bei 60°C gehalten. Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Siliciumdioxid, wobei mit dem Gemisch Methylenchlorid/Methanol (8/2) eluiert wird. Man erhält 37 mg des gesuchten Produkts.
  • PRÄPARATION 1: 1-[6-Azido-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)ethyl]-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidinion
  • STUFE A: 6-Azido-3,6-didesoxy-1,2-O-(1-methylethyliden)-alpha-D-ribo-hexofuranose
  • Man erwärmt 200 mg 5,6-Anhydro-3-desoxy-1,2-O-(1-methylethyliden)-alpha-D-ribo-hexofuranose, gelöst in 2 ml DMF, während 15 Minuten bei 60°C. Man fügt 350 μl Methanol und 300 μl TMSN3 zu. Man rührt während 48 Stunden bei 60°C, kühlt, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht und trocknet. Man erhält ein Produkt, das man in Methanol auflöst. Man gibt Harz, IRA 120H+, zu, man rührt 10 Minuten bei Umgebungstemperatur, filtriert dann, spült und konzentriert zur Trockne. Man erhält 230 mg des gesuchten Produkts.
  • STUFE B: 6-Azido-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2-O-(1-methylethyliden)-alpha-D-ribo-hexofuranose
  • Bei 0°C gibt man 6,27 g Natriumhydrid in eine Lösung, die 20 g des in der vorangehenden Stufe hergestellten Produkts in DMF gelöst umfasst. Man fügt 14,15 ml PMBCl (Para-Methoxybenzylchlorid) zu und rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur. Man kühlt auf 0°C und fügt 3 ml Methanol hinzu. Man rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur. Man filtriert, gibt Chloroform zu und konzentriert zur Trockne. Man erhält 31,7 g des gesuchten Produkts.
  • STUFE C: 6-Azido-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl)-alpha-D-ribo-hexofuranose
  • Eine Lösung, die 34, 8 g des Produkts der Stufe B und 500 ml einer 50%igen wässrigen Essigsäurelösung umfasst, wird bei 40°C 24 Stunden gerührt. Man rührt 36 Stunden bei 40°C. Man verdünnt mit einem Liter Wasser, extrahiert in Ethylacetat, trocknet, filtriert und engt ein. Man chromatographiert an Siliciumdioxid, wobei mit dem Gemisch Methylenchlorid/Ethylacetat (99,5/0,5) eluiert wird und man gewinnt 12,5 g des erwarteten Produkts.
  • STUFE D: 1,2-Diacetat von 6-Azido-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-D-ribo-hexofuranose
  • Unter Argonatmosphäre wird eine Lösung von 10 g des Produkts der vorangehenden Stufe in 200 ml Pyridin gerührt. Man fügt 130 ml Essigsäureanhydrid hinzu. Es wird 2 Stunden gerührt, während 15 Minuten auf 0°C abgekühlt, mit 200 ml Methanol versetzt. Man verdampft das Lösungsmittel, erhält ein Produkt, das man in Methylenchlorid wieder aufnimmt, mit 0,1 M Chlorwasserstoffsäure wäscht und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung wäscht. Man filtriert, trocknet und verdampft das Methylenchlorid; man erhält 12,43 g des gesuchten Produkts.
  • STUFE E: 1-[2-O-Acetyl-6-azido-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Ein Gemisch aus 3,58 g Uracil, 120 ml Acetonitril, 8 ml BSA N-O, bis-trimethylsilylacetamid und 11,43 g des Produkts der vorangehenden Stufe in Lösung in 275 ml Acetonitril wird eine Stunde lang unter Rühren und unter Argonatmosphäre gehalten. Man gibt 9,58 ml Trimethylsilylbromid zu. Man hält während 18 Stunden unter Rühren, gibt 20 ml Triethylamin zu. Man verdampft das Acetonitril. Man nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer wässrigen 1 M Methylenchloridlösung, dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet und konzentriert zur Trockne. Man filtriert an Siliciumdioxid und eluiert mit dem Gemisch Methylenchlorid/Methanol (89/2). Man erhält 9,98 g des gesuchten Produkts.
  • PRÄPARATION 2: 1-(6-Azido-2-fluor-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribo-hexofuranosyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • STUFE A: 1-[6-Azido-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)ethyl]-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man löst 10 g des Produkts der Präparation 1 in 300 ml einer 0,1 M Lösung von Natriummethylat in Methanol. Man rührt 15 Minuten lang. Man stellt auf pH 6 ein, filtriert, spült mit Methanol und verdampft das Methanol. Man erhält 8,7 g des gesuchten Produkts.
  • STUFE B: 1-[6-Azido-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-O-(methylsulfonyl)-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man löst 8,7 g des Produkts, das in der vorangehenden Stufe hergestellt worden war, in 200 ml Aceton. Bei 0°C fügt man 5,9 ml Triethylamin und 2,5 ml Mesylchlorid hinzu. Man rührt eine Stunde lang bei 0°C und gibt 5,9 ml Triethylamin und 2,5 ml Mesylchlorid hinzu und lässt zusätzliche 2 Stunden rühren. Man verdampft das Aceton, nimmt in Ethylacetat auf, wäscht mit einer 1 M Chlorwasserstofflösung, dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet und verdampft das Ethylacetat. Man erhält 10,63 g des gesuchten Produkts.
  • STUFE C: [2R-(2-alpha,3a-beta,9a-beta)]-2-[2-azido-1(S)-[(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl]-6H-furo[2',3':4,5]-oxazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-on
  • Man löst 10,63 g des Produkts der vorangehenden Stufe in 400 ml Acetonitril. Man gibt 5 ml DBU hinzu. Nach 30 Minuten verdampft man das Acetonitril, wäscht mit einer 0,1 M wässrigen Chlorwasserstofflösung, dann mit Kaliumhydrogencarbonat, dann mit Wasser. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 9,53 g des gesuchten Produkts.
  • STUFE D: 1-[6-Azido-3,6-didesoxy-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-beta-D-lyxo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man gibt 150 ml einer 1 M Sodalösung in eine Lösung von 9,53 g des Produkts der vorangehenden Stufe in 400 ml Acetonitril. Man setzt 150 ml 1 M Sodalösung zu. Es wird während einer Nacht gerührt. Man fügt eine 1 M Salzsäurelösung bis zum Erhalt eines pHs von 7 zu. Das Acetonitril wird verdampft. Man nimmt in Ethylacetat auf, wäscht, trocknet, filtriert und verdampft das Ethylacetat. Man erhält 9,03 g des gesuchten Produkts.
  • STUFE E: 1-[6-Azido-2-fluor-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribo-hexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man löst 1 g des Produkts der vorangehenden Stufe in 20 ml Methylenchlorid. Man fügt 10 ml Pyridin zu. Es wird auf 0°C gekühlt und mit 6 ml DAST versetzt. Man rührt 4 Stunden. Man gießt das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Natriumhydrogencarbonat. Man rührt. Man filtriert und spült mit Methylenchlorid. Man wäscht, extrahiert, trocknet, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält ein Produkt, das man in Toluol aufnimmt und zum Abtreiben des Pyridins einengt. Man chromatographiert an Siliciumdioxid, wobei mit dem Gemisch Methylenchlorid/Ethylacetat (8/2) eluiert wird und man erhält 1 g des gesuchten Produkts.
  • STUFE F: 1-(6-Azido-2-fluor-2,3,6-tridesoxy-beta-D-ribohexofuranosyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Man solubilisiert 2,11 g des Produkts der vorangehenden Stufe in einem Minimum an Methylenchlorid und fügt 70 ml einer Lösung von Methylenchlorid und TFA (9/1), die auf 0°C gekühlt ist, zu. Man rührt während einer Stunde unkonzentriert zur Trockne. Man trocknet und chromatographiert an Siliciumdioxid, wobei mit dem Gemisch Methylenchlorid/Ethylacetat (6/4) eluiert wird. Man erhält 1,0 g Produkt.
  • Indem man wie vorstehend für die Beispiele 1 und 2 beschrieben arbeitet, stellt man die 18 Produkte her, die in der folgenden Tabelle dargestellt sind, die die Beispiele 3 bis 20 der vorliegenden Erfindung bilden:
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • BEISPIEL 21: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Man stellt Zusammensetzungen mit Verbindungen der Formel (I) her, die der folgenden Zusammensetzung entsprechen:
    Produkt von Beispiel 1 150 mg
    Exzipienz q.s.p. 1 g
    Details des Exzipienz: Stärke, Talk, Magnesiumstearat.
  • Pharmakologische Untersuchung der Produkte der Erfindung
  • Methode der Verdünnungen in flüssigem Medium.
  • Man präpariert eine Reihe von Röhrchen, in die man eine gleiche Menge an sterilem Nährmedium verteilt. Man verteilt in jedes Röhrchen steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts, dann wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft. Nach 24-stündiger Inkubation im Wärmeschrank bei 37°C, wird die Inhibierung des Wachstums durch Durchleuchtung beurteilt, was es ermöglicht, die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK), ausgedrückt in Mikrogramm/cm3, zu bestimmen.
  • Die Produkte der Erfindung, insbesondere das Produkt von Beispiel 1, weisen eine gute Aktivität gegen die Stämme S. aureus, S. pyogenes und E. faecium auf.

Claims (14)

  1. Verbindungen der Formel (I) in all ihren möglichen isomeren Formen sowie ihren Gemischen:
    Figure 00230001
    worin R2 für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylrest, der bis zu 12 Kohlenstoffatome umfasst, einen OH-, O-Alkyl-, OCO-Alkyl-Rest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, einen O-Aryl- oder OCO-Aryl-Rest, der bis zu 15 Kohlenstoffatome umfasst, steht; R4 für einen Rest CH2NH2, CH2NH-Alkyl, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, CH2N(Alkyl1)(Alkyl2), worin Alkyl1 und Alkyl2, die gleich oder verschieden voneinander sind, einen linearen oder verzweigten Alkylrest darstellen, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, steht, oder R4 einen CH2-Guanidin- oder CH2-Amidin-Rest, einen CH2-Heterocyclyl-Rest oder CH2-NH2-Heterocyclyl oder CH2-NH2-Aryl- oder CH2-NH-Heteroaryl-Rest, die gegebenenfalls substituiert sind, darstellt; R5 einen Rest
    Figure 00240001
    der bis zu 24 Kohlenstoffatome umfasst, einen Rest
    Figure 00240002
    der bis zu 24 Kohlenstoffatome umfasst, einen Rest CH2N3, einen Rest:
    Figure 00240003
    einen Rest:
    Figure 00240004
    einen Rest:
    Figure 00240005
    darstellt, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, der bis zu 4 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt und R9 einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der höchstens 18 Kohlenstoffatome umfasst, einen carbocyclischen oder heterocycli schen Rest, der 5 oder 6 Ringglieder umfasst, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, wobei R8 und R9 auch mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können oder R5 einen CH2-Alkyl-, CH2-Aryl- oder CH2-Heteroarylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, CH2O-Alkyl- oder CO2-Alkyl-Rest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, oder einem CH2S-Alkyl-Rest, der bis zu 16 Kohlenstoffatome umfasst, oder CH2S-Aryl- oder CH2S-Heteroaryl-Rest, der gegebenenfalls substituiert ist, darstellt; R6 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt, einen OH-, O-Alkyl- oder OCO-Alkyl-Rest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome darstellt, einen S-Alkyl-, S-Aryl- oder S-Heteroarylrest, der bis zu 12 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt, wobei alle Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-Reste, carbocyclischen und heterocyclischen Reste, die oben definiert sind, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, ausgewählt unter Halogenatomen; Hydroxylrest, linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyresten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen; dem Phenyl- und Phenylalkylrest, wobei der Phenylrest selbst gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Phenylrest substituiert ist und der lineare oder verzweigte Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst; einem carbocyclischen Rest, der 4 oder 6 Kettenglieder umfasst; R7 ein Wasserstoffatom oder einen OH-Rest, der frei, verethert oder verestert ist, darstellt, sowie die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I).
  2. Verbindungen, wie sie nach Anspruch 1 definiert sind, mit der Formel (IA):
    Figure 00260001
    worin die verschiedenen Substituenten dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 beibehalten.
  3. Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, wobei R7 ein Wasserstoffatom darstellt.
  4. Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert sind, wobei R6 einen OH-Rest oder ein Fluoratom darstellt.
  5. Verbindungen der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, wobei R2 einen OH-Rest darstellt.
  6. Verbindungen der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, wobei R2 ein Fluoratom darstellt.
  7. Verbindungen der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind, wobei R4 einen Rest CH2NH2 darstellt.
  8. Verbindungen der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind, wobei R4 einen Rest CH2NHCH3 oder CH2NHC2H5 darstellt.
  9. Verbindungen der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind, wobei R5 einen Rest
    Figure 00270001
    darstellt.
  10. Verbindungen der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind, wobei R5 einen Rest
    Figure 00270002
    oder CH2-NH-Alkyl, wobei Alkyl linear oder verzweigt ist und 8 bis 14 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt.
  11. Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, mit dem Namen: 1-[5-O-(5-Amino-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-3,6-didesoxy-6-[(1-oxohexadecyl)amino]-beta-D-ribohexofuranosyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Medikamente wenigstens eine Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert ist, als Wirkstoff oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen.
  13. Verfahren zu Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00280001
    in der die verschiedenen Substituenten ihre vorstehend genannte Bedeutung beibehalten, der Wirkung einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00280002
    unterwirft, worin R1 ein Halogenatom oder einen Rest OC(NH)C(Hal)3, worin Hal ein Halogenatom darstellt, oder einen Rest,
    Figure 00290001
    worin R einen Alkylrest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, oder OC(NH)C(Hal)3 darstellt, worin Hal für ein Halogenatom steht, die anderen Substituenten R2, R3 und R4 ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, unter Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel (I), die man, wenn es gewünscht wird, einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte unterwirft: Addition, Substitution, Kondensation und Salzbildung, um die gesuchte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  14. Verbindungen der Formel (II), wie sie in Anspruch 13 definiert sind, als neue chemische Produkte.
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