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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Verfahren der Steuerung einer
Gas-Flächensterilisierung, wobei
der Sterilisierungseffekt durch eine Kondensierung des Gases auf
den Flächen
bewirkt wird.
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EP-A-0774263
offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung für die Wasserstoffperoxid-Dampfsterilisierung.
Um eine Kammer zu sterilisieren lässt man Gas durch die Kammer
und durch einen mit der Kammer verbundenen Entfeuchter zirkulieren.
Die Feuchtigkeit des Gases wird überwacht
und, wenn die Feuchtigkeit ausreichend gering ist, wird Wasserstoffperoxid
in das zirkulierende Gas eingeführt,
bis eine geeignete Zirkulierung von Wasserstoffperoxid in dem Gas
erreicht ist. Dieses Niveau oder höhere Wasserstoffperoxidwerte
werden über
einen geeigneten Zeitraum beibehalten, wobei dem Gas möglicherweise
weiteres Wasserstoffperoxid zugesetzt wird, um das Niveau zu erhalten.
Nach diesem Zeitraum wird das Wasserstoffperoxid aus dem Gas entfernt,
beispielsweise indem es über
einen Metallkatalysator geleitet wird, welcher das Wasserstoffperoxid in
Wasser und Sauerstoff trennt. Um das Wasserstoffperoxidniveau in
dem Gas zu messen, kann das Gas, welches das Wasserstoffperoxid
enthält,
in einem bekannten Verhältnis
verdünnt
werden, bevor es durch einen Sensor gelangt.
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US-A-4898713
offenbart ein Verfahren zum Sterilisieren einer Umhüllung und
eine Anlage zum Durchführen
des Verfahrens in einer Umhüllung,
ausgerüstet
mit einem Belüftungs-
und einem Filtrierungskreislauf. Die Umhüllung ist isoliert und der
relative Feuchtigkeitswert im Inneren wird mittels einer Vorrichtung
gesenkt, welche eine Trocknungskartusche umfasst. Das Sterilisierungsmittel
wird dann durch einen geschlossenen Kreislauf eingeführt bis ein
relativer Feuchtigkeitswert erzielt ist, welcher nahe dem Taupunkt
liegt. Das Sterilisierungsmittel wird für eine gegebene Kontaktzeit
in der Umhüllung gehalten,
bevor das Mittel mit Hilfe des Belüftungs- und Filtrierungskreislaufs
entfernt wird.
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Es
gibt sehr viele Situationen in der Pharmazeutischen Industrie und
der Gesundheitsfürsorge,
in welchen es erforderlich ist, eine Flächensterilisierung sowohl der
Wände der
Kammer als auch der Inhalte dieser Kammer zu erzielen. Solche Situationen
betreffen beispielsweise die Notwendigkeit des aseptischen Füllens von
Ampullen oder anderen Behältern mit
einem pharmazeutischen Produkt, welches nicht abschließend sterilisiert
werden kann, oder die Dekontaminierung der äußeren Umhüllung einer Verpackung, welche
ein zuvor sterilisiertes Produkt enthält oder die Oberflächensterilisierung
eines medizinischen Gerätes
oder Instrumentes.
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Solche
Flächensterilisierungen
erfolgen am häufigsten
unter Verwendung von Gastechniken, da es in diesem Fall möglich ist
sicherzustellen, dass das Gas alle Teile der Fläche erreicht. Die meisten, wenn
nicht sogar alle Gas-Flächensterilisierungsprozesse
sind abhängig
vom vorhandenen Wasserdampfniveau sowie von der Konzentration des
aktiven Gases. Dorothy M Porter et al (Referenz I, Angaben folgen)
haben gezeigt, dass Peressigdampf bei einer relativen Feuchtigkeit
von 80% wirksam und bei einer relativen Feuchtigkeit von 20% unwirksam
ist. Gemäß Lack (Referenz
II, Angaben folgen) ist Formalindampf bei einer hohen relativen
Feuchtigkeit wirksamer, und ähnliche
Aussagen finden sich für Ozon
und Ethylenoxid.
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Von
einer wässrigen
Lösung
erzeugtes Wasserstoffperoxidgas, im Allgemeinen 30% w/w, ist zu dem
bevorzugten Gassterilisierungsmittel in der pharmazeutischen Industrie
geworden. Dies ist darin begründet,
dass es sporozid ist, schnell wirkt, keine Rückstände hinterlässt und nicht persistent ist.
Allgemein geht man, wie in dem Patent
EP 0486623 BI beschrieben, davon aus, dass
es sich um ein Trockengasverfahren handelt und dass die Kondensierung von
Dampf zu vermeiden ist.
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Watling
et al. (Referenz III, Angaben folgen) haben gezeigt, dass eine rasche
Flächensterilisierung
am besten durch das Verbreiten einer feinen Schicht Mikrokondensierung
auf den zu sterilisierenden Flächen
erzielt wird. M. A. Marcos (Referenz IV, Angaben folgen) hat festgestellt,
dass eine Kondensierung bei der Ausführung der Gas-Wasserstoffperoxidsterilisierung
gemäß dem Patent
EP 0486 923 BI nicht
vermieden werden kann.
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WO-A-97/47331
offenbart ein geschlossenes Dekontaminierungssystem mit kontinuierlichem Betrieb.
Das System umfasst einen Verdampfer, welcher flüssiges Wasserstoffperoxid oder
ein anderes flüssiges
Sterilisierungsmittel verdampft, um einen Dekontaminierungsdampf
zu erzeugen. Heizelemente steuern die Temperatur des Dekontaminierungsdampfes
und eines Trägergases,
wie beispielsweise Luft. Der Sterilisierungsdampf gelangt von dem
Verdampfer von einer Einlassöffnung
einer dicht abschließbaren
Kammer durch die Auslassöffnung
und durch einen Strömungskreislauf
von der Auslassöffnung
zurück
zu der Einlassöffnung.
Ein Umwandler wandelt das aus der Kammer erhaltene Wasserstoffperoxid
in Wasser. Gebläse
lassen das Trägergas durch
den Strömungskreislauf
zirkulieren. Monitore überwachen
Temperatur, relative Feuchtigkeit, Dampfkonzentration und Druck
in der Kammer. Ein Prozessor steuert eine Druckfeinabstimmungseinheit,
welche Luft hinzufügt
oder entfernt, um den Druck zu regeln und einen Regulierungstrockner
entsprechend der erfassten Temperatur, relativen Feuchtigkeit und
Dampfkonzentration zu steuern.
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US-A-5173258
offenbart ein Durchflusssystem, in welchem Dampfphasen-Wasserstoffperoxid in
ein geschlossen rezirkulierendes Trägergas eingeführt wird.
Der Wasserstoffperoxiddampf wird eingeführt und auf einer vorgewählten Konzentration
gehalten, um den Sterilisierungszyklus zu optimieren. Ein Trockner
D befeuchtet den Rezirkulierungsfluss, vorzugsweise auf wenigstens
10% relative Feuchtigkeit, um eine Feuchtigkeitsbildung durch den
Zerfall von Wasserstoffperoxiddampf langfristig zu verhindern. Durch
das Verhindern der Feuchtigkeitsbildung kann das System in der Sterilisierungskammer über längere Zeit
höhere
Wasserstoffperoxidkonzentrationen erhalten. Das vorgetrocknete Gas
nimmt mehr Sterilisierungsdampf auf. Um ferner eine Kondensierung
des Sterilisierungsdampfes zu verhindern, wird die relative Feuchtigkeit
in der Kammer vor Einführen des
Sterilisierungsdampfes vorzugsweise auf wenigstens ungefähr 10% reduziert.
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Die
herkömmlichen
Messungen, die zum Sicherstellen der Flächensterilisierung erfolgen,
umfassen die Bestimmung von Gaskonzentration, Temperatur, Feuchtigkeit
und Zeit. Es wurde versucht, die Gaskonzentration und den Wasserdampfgehalt
der Gasmischung zu bestimmen, jedoch sind die Ergebnisse im Allgemeinen
unseriös.
Unserer Ansicht nach liegt dies primär daran, dass Gas und Wasser
bei einer hohen Temperatur von ungefähr 100°C erzeugt werden und dann abkühlen, wenn
sie durch die Kammer gelangen, in der die Sterilisierung erfolgen
soll. Während
dieses Abkühlungsprozesses
erfahren die Dämpfe
eine Sättigung
und eine Tropfenbildung ist unvermeidbar. Die Instrumente werden
daher einem nassen Gas ausgesetzt und wenn nicht spezielle Vorkehrungen
erfolgen, ist es unwahrscheinlich, dass die Gasphasenkonzentrationen
gemessen werden können.
Gesättigte
Dampfdruckwerte für
Mischungen aus Wasserstoffperoxid und Wasser können aus den von Scatchard
et al. (Referenz V, Angaben folgen) genannten Aktivitätskoeffizienten
berechnet werden. Die berechneten gesättigten Konzentrationen von
Wasser und Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur sind viel geringer
als die Konzentrationen, die der zu sterilisierenden Kammer normalerweise
zugeführt
werden und daher wird eine Flächenkondensierung
unvermeidbar.
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Swartling
et al. (Referenz VI, Angaben folgen) haben ferner wiederholt darauf
hingewiesen, dass wässrige
Lösungen
von Wasserstoffperoxid sporozid sind und die ,D'-Werte von Konzentration und Temperatur
abhängen.
Ist die Kondensierung die primäre
Ursache des Sterilisierungseffektes, dann sollte der Prozess als
Nassprozess behandelt werden, mit ähnlichen Ergebnissen wie jenen,
die Swartling für
wässrige
Lösungen
beobachtet hat.
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Mit
unseren eigenen Versuchen haben wir gezeigt, dass ein Erhöhen der
Temperatur in der zu sterilisierenden Kammer den ,D'-Wert verringert,
sofern die Zeit von Beginn der Kondensierung an berücksichtigt
wird, und eine Verringerung der Temperatur hat den umgekehrten Effekt.
Die Veränderungen
des ,D'-Wertes mit
der Temperatur sind jenen die Swartling beschreibt sehr ähnlich.
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Aus
der vorangehenden Beschreibung ist zu erkennen, dass es nicht die
Gaskonzentration ist, die während
der meisten Gas-Sterilisierungsprozesse gesteuert werden muss. Während alle
Argumente auf Versuchen mit Wasserstoffperoxidgas basieren, wäre es logisch,
dass ein ähnliches
Argument auch auf jene Gase zuträfe,
bei welchen Wasserdampf ein wesentlicher Teil des Prozesses ist.
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Diese
Erfindung sieht ein Verfahren zum Sterilisieren einer dicht abschließbaren Umhüllung vor, umfassend
die folgenden Schritte: Zirkulieren eines Trägergases zu der Umhüllung bei
einer über
die Raumtemperatur erhöhten
Temperatur, Zuführen
eines Sterilisierungsdampfes oder von Sterilisierungsdämpfen zu
dem zirkulierenden Trägergas,
Verteilen des Gases/Dampfes in der Umhüllung, um eine Sterilisierung
in der gesamten Umhüllung
sicherzustellen, Fortsetzen des Zirkulierens des Gases/Dampfes in
der Umhüllung
bis die Sterilisierung abgeschlossen ist, Beenden der Zufuhr von
Sterilisierungsdampf zu dem Gas, während das Gas/der Dampf weiter
zirkuliert, und schließlich
Extrahieren des Sterilisierungsdampfes aus der Kammer;
dadurch
gekennzeichnet, dass die relative Feuchtigkeit in der Umhüllung anfänglich auf
ein Niveau eingestellt wird, welches wesentlich unter demjenigen der
Umgebung liegt, dass ausreichend Sterilisierungsdampf oder Sterilisierungsdämpfe zu
dem Trägergas
hinzugefügt
wird/werden, um das Gas im Wesentlichen zu sättigen, wodurch beim Abkühlen in
der Umhüllung
ein Kondensat in der gesamten Umhüllung gebildet wird, dass die
Menge des auf den Flächen
der Umhüllung
gebildeten Kondensats gemessen wird und dass das Zirkulieren des
Gases/Dampfes fortgesetzt wird bis eine erforderliche Kondensatmenge
auf den Flächen
der Umhüllung
gebildet worden ist.
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So
ist die Gas-Fächensterilisierung
ein Dreistufenprozess. Die erste Stufe besteht in der Einstellung
der Kammer, und damit der Flächen
in der Kammer, auf eine vorbestimmte Feuchtigkeit. Dies stellt sicher,
dass Organismen auf der Fläche
trocken sind und daher Kondensierungskerne bilden.
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Die
zweite Stufe besteht in der Einführung des
wirksamen Gases und von Wasserdampf in die Kammer, um eine Kondensierungsschicht
auf den Flächen
zu bilden. Diese Kondensierungsschicht sollte über einen ausreichenden Zeitraum
beibehalten werden, um das erforderliche Niveau mikrobiologischer
Deaktivierung zu erzielen.
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Die
letzte Stufe ist die Entfernung des wirksamen Gases aus der Kammer
bis ein sicherer Wert erreicht ist.
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Die
Steuerung jeder Phase des Sterilisierungszyklus kann durch die korrekte
Verwendung geeigneter Instrumente und Timer erzielt werden.
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Die
erste Phase ist die Entfeuchtung, und sie ist erforderlich, um zu
garantieren, dass alle zu sterilisierenden Flächen in der Kammer mit der
Luft in der Kammer bei der korrekten relativen Feuchtigkeit einen
stabilen Zustand erreicht haben. Experimentelle Arbeiten haben gezeigt,
dass die schnellsten Sterilisierungszyklen erreicht werden, wenn
die relative Feuchtigkeit während
der Entfeuchtungsphase auf 40% gebracht wird. Eine höhere relative
Feuchtigkeit bedeutet, dass die Mikroorganismen nicht trocken sind
und jegliche Kondensierung durch das Wasser aufgelöst wird,
welches das Ziel bereits umgibt. Bei niedrigerer relativer Feuchtigkeit
wird diese Begasungsphase verlängert,
da eine größere Menge
Sterilisierungsmittel erforderlich ist, um eine Kondensierung zu
erzielen. Es hat sich ferner gezeigt, dass es bei einigen Kammern
erforderlich sein kann, die relative Feuchtigkeit auf dem 40%-Niveau
zu halten, um den Flächen
zu ermöglichen,
einen Ausgleichszustand zu erreichen.
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Die
Begasungsphase des Sterilisierungsprozesses umfasst drei Teile,
wobei der erste darin besteht, die Gaskonzentration auf dasjenige
Niveau anzuheben, bei welchem es zur Kondensierung kommt. Sobald
dies erreicht ist, sollte die Begasung fortgeführt werden bis das korrekte
Kondensierungsniveau erreicht ist. Der Prozess der Deaktivierung
der Mikroorganismen ist zeitabhängig
und es ist daher erforderlich, das notwendige Kondensierungsniveau über einen
bestimmten Zeitraum aufrecht zu erhalten. Die Dauer hängt von
dem abzutötenden
Mikroorganismentyp und der Temperatur ab.
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Die
Deaktivierungszeit wird normalerweise für jeden speziellen, in einer
spezifischen Weise dargestellten Mikroorganismus festgelegt. Sobald
diese Zeit für
eine Temperatur bekannt ist, kann aus der Arbeit von Swartling (6)
eine Funktion erzeugt werden, um eine wirksame Deaktivierungszeit
für jede
andere Temperatur festzusetzen. Während dieser Deaktivierungszeit
der Begasungsphase ist es wesentlich, dass das Kondensierungsniveau
beibehalten wird. Zu einer Verdampfung von den Flächen kann
es aufgrund einer Temperaturerhöhung
kommen oder weil dem System frische Luft zugeführt wird, um Lecks auszugleichen.
Es ist daher wesentlich, dass der Ausgang des Kondensierungsmonitors
mit dem Gasgenerator verbunden ist, sodass das erforderliche Kondensierungsniveau
beibehalten wird.
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Am
Ende der Begasungsphase, einschließlich der Deaktivierungszeit,
ist es erforderlich, das aktive Gas aus der Kammer zu entfernen.
Dies kann entweder durch Zirkulieren des Gases durch ein Deaktivierungssystem
zum Entfernen des aktiven Gases oder durch Ersetzen der Luft und
des Gases in der Kammer durch frische Luft von einer externen Quelle
erfolgen. Es ist natürlich
möglich,
eine Kombination dieser Methoden zu verwenden. Der wichtige Faktor
besteht darin, die Konzentration des aktiven Gases auf ein sicheres
Niveau zu reduzieren und für Wasserstoffperoxid
liegt dieser Wert allgemein bei 1 ppm. Ein Gassensor ist erforderlich,
der niedrige Konzentrationen des aktiven Gases genau misst, sodass
ein Zugang zur Kammer zum frühestmöglichen Zeitraum
erhalten werden kann.
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Während das
primäre
Ziel immer darin besteht, sicherzustellen, dass ein Begasungssterilisierungszyklus
wirksam war, ist es ebenfalls wichtig, dass dies in kürzestmöglicher
Zeit erreicht wird.
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Im
Allgemeinen ist die längste
Phase jedes Gassterilisierungszyklus aufgrund der Zeit, welche notwendig
ist, um das Gas von den Flächen
aufzunehmen, die Belüftungsphase.
Es ist daher wichtig, sicherzustellen, dass eine Sterilisierung
in kürzestmöglicher
Zeit erfolgt, da die Absorption des aktiven Gases mit der Zeit zunimmt,
und je größer die
absorbierte Gasmenge ist, desto länger dauert es, eine vollständige Belüftung zu
erreichen.
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Ein
zweiter Vorteil einer genauen Steuerung der Sterilisierung unter
Beachtung der kritischen Kondensierungsparameter besteht in der
Zeitersparnis.
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Wenn
der kritische Kondensierungsparameter mit den zugehörigen Zeit-Temperatur-Funktionen gesteuert
wird, ist die Sterilität
parametrisch gesichert; und wenn die parametrische Steuerung verwendet
wird, folgt daraus, dass die Begasungsphase optimiert werden kann,
indem die Flächen
dem aktiven Gas möglichst
kurz ausgesetzt werden. Diese kurze Exposition führt zu einer Minimierung der
Absorption und damit zu einer Verringerung der Belüftung und
zu dem kürzestmöglichen,
zuverlässigen Zyklus.
Unter Verwendung dieses Sterilisierungstyps wird die Sterilisierung
in der kürzestmöglichen
Zeit erreicht.
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Es
folgt eine Beschreibung einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung, wobei
auf die beiliegende schematische Darstellung der Vorrichtung zum
Sterilisieren einer Umhüllung
Bezug genommen wird.
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Die
Vorrichtung zum Erzeugen des Sterilisierungsgases ist nicht kritisch
für die
Steuerungsvorrichtung; die Steuerungsvorrichtung muss zu einer genauen
Steuerung des Massenflusses des Gases in der Kammer in der Lage
sein. Sie muss ebenfalls in der Lage sein, die Feuchtigkeit der
Luft, welche der Kammer während
der Entfeuchtungsphase zugeführt wird,
zu steuern, und ferner muss die Konzentration des aktiven Gases
im Luftstrom gemäß den Anforderungen
des Steuerungssystems variabel sein.
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Ferner
ist es erforderlich, dass eine Methode zum Deaktivieren des Gases
beim Verlassen der Kammer vorgesehen ist. Ein geeigneter Gasgenerator
ist in der UK-Patentpublikation
Nr. 2354443 beschrieben. Eine geeignete Methode zum Steuern der von
dem Generator gelieferten Gaskonzentration ist in unserer UK-Patentanmeldung Nr.
0006825.4 beschrieben.
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Eine
abgedichtete Kammer 10 ist durch die Rohre 11 und 12 fluidmäßig mit
einem Gasgenerator verbunden. Der Generator kann entweder vom Rezirkulierungstyp
oder ein Durchflusssystem oder eine Kombination beider Typen sein.
Der Generator umfasst ein Steuerungssystem 13 mit einer
Anzahl von Steuerungsfunktionen. Diese umfassen ein Drucksteuerungssystem 14 zum
Steuern des Drucks im Inneren der abgedichteten Kammer, normalerweise
im Bereich von +200 Pa bis –200
Pa. Das System umfasst ferner eine Steuerung 15 für die der
Kammer zugeführten
Gasflussrate zusammen mit einer Steuerung 16 für die relative
Feuchtigkeit und einer Steuerung 17 der Konzentration des
aktiven Gases. All diese Funktionen werden durch das Steuerungssystem
gelenkt.
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Zu
Beginn des Sterilisierungszyklus führt der Generator Luft durch
die Kammer 10, und Monitore 18 für die Temperatur
und die relative Feuchtigkeit messen die relative Feuchtigkeit.
Das Ausgangssignal der Monitore für die Temperatur und die relative Feuchtigkeit
werden vom Steuerungssystem 13 verwendet, um die Entfeuchtungsvorrichtung 16 zu
betreiben, um das erforderliche Feuchtigkeitsniveau am Sensor zu
erzielen.
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Die
oben beschriebene Vorrichtung ist besonders geeignet für die Verwendung
in der Vorrichtung zum Sterilisieren einer Umhüllung, welche in unserer Patentanmeldung
Nr. 9922364.6 beschrieben und erläutert ist.
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Sobald
das korrekte Feuchtigkeitsniveau erreicht worden ist, hält die Steuerung
dieses Niveau durch Betrieb des Entfeuchters (19) während des
erforderlichen, voreingestellten Zeitintervalls.
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Am
Ende der Entfeuchtungs-Haltezeit, initiiert die Steuerung die Begasungsphase
des Zyklus. Während
dieser Phase wird die Ausgabe eines Sensors für hohe Gaskonzentration 20 aufgezeichnet, um
sicherzustellen, dass die korrekten Niveaus gesättigten Dampfes erzielt worden
sind. Der Sensor für hohe
Gaskonzentration ist in Reihe mit einem Sensor für niedrige Gaskonzentration 21 angeordnet.
Sobald eine Sättigung
in der dicht abgeschlossenen Kammer 10 erreicht worden
ist, beginnt die Kondensierung und wird durch den Kondensierungsmonitor 22 gemessen.
Der Kondensierungsmonitor kann gebildet sein wie in unserer UK-Anmeldung
Nr. 0006822.1 beschrieben, wobei es sich um eine optische Vorrichtung
handeln kann oder um eine Vorrichtung, welche elektrischen widerstand
an einer Fläche
bestimmt, um eine Kondensierung an der Fläche zu bestimmen. Ist das erforderliche
Kondensierungsniveau erreicht, so verringert oder stoppt das Steuerungssystem 13 den
Flüssigkeitsfluss
zu dem Gasverdampfer, um die Kondensierung über den erforderlichen Zeitraum
aufrechtzuerhalten. Die Haltezeit zum Aufrechterhalten der Kondensierung
ist temperaturabhängig;
ein Absenken der Temperaturen verringert die Wirksamkeit des Sterilisierungsprozesses,
und daher ist eine längere
Haltezeit erforderlich. Die Zeit-Temperatur-Beziehung wurde von
Swartling (6) definiert und wird in dem Steuerungssystem
programmiert.
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Sobald
das Ende der Kondensierungs-Haltezeit erreicht ist, stoppt die Steuerung
den Flüssigkeitsfluss
zum Verdampfer und führt
frische, saubere Luft zu, welche zu dem dicht abgeschlossenen Kanal hin
entfeuchtet werden kann. Diese frische, saubere Luft verringert
die Gaskonzentration in der dicht abgeschlossenen Kammer 10 und
entfernt die Flächenkondensierung.
Die die Kammer verlassende Restgaskonzentration wird durch die Sensoren
für hohe und
niedrige Gaskonzentration 20 und 21 überwacht. Sobald
ein akzeptables Niveau erreicht ist, zeigt das Steuerungssystem
an, dass der Zyklus vollständig ist.
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Literatur
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- I. Dorothy M. Portner et al.; Sporicidal effect of peracetic
acid vapour. Applied Micro. Nov. 1968, Vol. 16, Nr. 11, S. 1728–1785.
- II. Lack. A study of conventional formaldehyde fumigation methods.
J. App. Bact 1990, 68, 000-000.
- III. Watling et al. The implications of the physical properties
of mixtures of hydrogen peroxide and water on the sterilisation
process. ISPE-Konferenz, Zürich, Sept.
1998.
- IV. M-A Marcos et al. Pharmaceutical Technology Europe Vol.
8, Nr. 2, Feb. 99 (24–332).
- V. Scratchard et al. J. Am. Chem. Soc., 74, 3715, 1952.
- VI. Swartling et al. The sterilising effect against bacillus
subtilis of hydrogen peroxide at different temperatures and concentrations.
J Dairy Res. (1968), 35, 423.