ES2266168T3 - Control de esterilazacion gaseosa. - Google Patents

Abstract

Un método de esterilizar un recinto sellable, que comprende las etapas de hacer circular un gas portador a una temperatura elevada por encima de la ambiente, suministrar un vapor o vapores de agente esterilizantes al gas portador circulante, distribuir el gas/vapor a través del recinto para asegurar la esterilización de todo el recinto, continuar la circulación del gas/vapor a través del recinto hasta que se haya completado la esterilización, terminar el suministro de vapor de agente esterilizante al gas mientras continua circulando el gas/vapor y finalmente extraer el vapor de agente esterilizante de la cámara; caracterizado porque inicialmente la humedad relativa en el recinto se ajusta a un nivel sustancialmente inferior a la del ambiente, se añade suficiente vapor o vapores de agente esterilizante al gas portador para saturar sustancialmente el gas, con lo cual, al enfriarse en el recinto, se forma un condensado del vapor de agente esterilizante en todo el recinto, se mide la cantidad formada de condensado sobre las superficies del recinto y se continua la circulación del gas/vapor hasta que se ha formado una cantidad requerida de condensado en las superficies del recinto.

Description

Control de esterilización gaseosa.

La presente invención se refiere al método de controlar la esterilización de superficies con gases cuando el efecto de esterilización es causado por la condensación del gas sobre las superficies.

El documento EP-A-0774263 describe un método y aparato para la esterilización con vapor de peróxido de hidrógeno. Para esterilizar una cámara se hace circular gas a través de la cámara y a través de un deshumidificador conectado a la cámara. La humedad del gas se monitoriza y, cuando la humedad es suficientemente baja, se introduce peróxido de hidrógeno en el gas circulante hasta que se ha alcanzado una circulación adecuada de peróxido de hidrógeno en el gas. Se mantiene ese nivel o mayor de peróxido de hidrógeno durante un tiempo adecuado, posiblemente añadiendo peróxido de hidrógeno adicional al gas para mantener el nivel. Después de ese tiempo, el peróxido de hidrógeno se retira del gas, por ejemplo haciéndolo pasar sobre un catalizador metálico que separa el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. Para medir el nivel de peróxido de hidrógeno en el gas, dicho gas que contiene el peróxido de hidrógeno puede diluirse una relación conocida antes de pasar a través de un sensor.

El documento US-A-4898713 describe un proceso para esterilizar un recinto y una instalación para realizar el proceso en un recinto equipado con un circuito de ventilación y filtración. El recinto está aislado y el nivel de humedad relativa interna se disminuye por medio de un conjunto que incorpora un cartucho de secado. El agente esterilizante se introduce luego a través de un circuito cerrado hasta que se obtiene un nivel de humedad relativa próximo al punto de rocío. El agente esterilizante se mantiene en el recinto durante un tiempo de contacto dado antes de eliminar por arrastre el agente por medio del circuito de ventilación y filtración.

Hay muchas situaciones en las industrias farmacéuticas y del cuidado de la salud en las que se requiere conseguir la esterilización de superficies, tanto de las paredes de la cámara como del contenido de dicha cámara. Tales situaciones serían cuando se requiere llenar asépticamente viales u otros recipientes con un producto farmacéutico que no puede ser esterilizado terminalmente, o la descontaminación de la envolvente exterior de una bolsa que contiene un producto previamente esterilizado o para esterilizar en sus superficies un dispositivo o instrumento médico.

Dichas esterilizaciones de superficies se realizan más comúnmente usando técnicas gaseosas, puesto que luego es posible asegurar que el gas alcanza todas las partes de la superficie. La mayor parte, sino la totalidad, de dicho proceso de esterilización de superficies gaseosas son dependientes del nivel de vapor de agua presente, así como de la concentración del gas activo. Dorothy M Portner et al (Referencia I identificada más adelante) mostraron que el vapor del ácido peracético era eficaz a una humedad relativa (HR) del 80% y ineficaz a una HR de 20%. También se describió por Lack (Referencia II identificada más adelante) que el vapor de formalina es más eficaz a una alta humedad relativa y similares reivindicaciones se han hecho para el ozono y el óxido de etileno.

El peróxido de hidrógeno gaseoso generado a partir de una solución acuosa, generalmente de 30% p/p, ha llegado a ser el agente esterilizante preferido en la industria farmacéutica. Las razones para esta elección son que es esporicida, rápido, no deja residuos y no es persistente. La comprensión general como se enseña en la patente EP 0486623 B1 ha sido que es un proceso con gas seco, y que debe evitarse la condensación del vapor.

Watling et al (Referencia III identificada más adelante) han demostrado que la esterilización rápida de una superficie se consigue mejor promoviendo la formación de una capa delgada de micro-condensación sobre las superficies que han de esterilizarse. M. A. Marcos (Referencia IV identificada más adelante) ha establecido que la condensación no puede evitarse en la esterilización con peróxido de hidrógeno gaseoso cuando se opera como se enseña en la patente EP 0486923 B1.

El documento WO-A-97/47331 describe un sistema de descontaminación en circuito cerrado y operación continua. El sistema comprende un vaporizador que vaporiza peróxido de hidrógeno líquido u otro agente esterilizante líquido para generar un vapor descontaminante. Unos calentadores controlan la temperatura del vapor descontaminante y un gas portador tal como aire. El vapor de agente esterilizante pasa desde el vaporizador por un orificio de entrada de una cámara sellable (que se puede cerrar herméticamente) a través de la cámara, a través del orificio de salida y a través de un circuito fluido desde el orificio de salida vuelve al orificio de entrada. Un convertidor descompone el peróxido de hidrógeno recibido desde la cámara en agua. Unos soplantes hacen circular el gas portador a través del circuito fluido. Unos monitores monitorizan la temperatura, la humedad relativa, la concentración de vapor y la presión dentro de la cámara. Un procesador controla una unidad de ajuste fino de la presión que añade o elimina aire para ajustar la presión y controla un ajustador-secador de acuerdo con la temperatura, humedad relativa y concentración de vapor monitorizadas.

El documento US-A-5173258 describe un sistema de flujo pasante en el cual se introduce peróxido de hidrógeno en fase de vapor en un flujo cerrado recirculante de gas portador. El vapor de peróxido de hidrógeno se introduce y mantiene a una concentración preseleccionada para optimizar un ciclo de esterilización. Un secador D humidifica el flujo recirculante, preferiblemente a al menos aproximadamente 10% de humedad relativa para impedir la acumulación de humedad resultante de la descomposición de vapor de peróxido de hidrógeno en el tiempo. Eliminando la acumulación de humedad, el sistema puede mantener la cámara de esterilización a unas concentraciones superiores de peróxido de hidrógeno durante periodos de tiempo más largos. El gas presecado acepta más vapor de agente esterilizante. Además, para evitar la condensación del vapor del agente esterilizante, la humedad relativa en la cámara se reduce preferiblemente a al menos aproximadamente 10% antes de la introducción del vapor de agente esterilizante.

Las medidas convencionales que se toman para asegurar la esterilización de superficies son concentración de gas, temperatura, humedad y tiempo. Se han hecho intentos para medir la concentración de gas y el contenido de vapor de agua de la mezcla gaseosa, pero los resultados son generalmente poco seguros. Creemos que esto se debe principalmente a que el gas y el agua se generan a una temperatura elevada de aproximadamente 100ºC, y luego se dejan enfriar a medida que pasan a través de la cámara en la que ha de tener lugar la esterilización. Durante este proceso de enfriamiento los vapores llegan a saturarse y es inevitable la formación de gotitas. La instrumentación está por tanto sometida a gas húmedo y a menos que se tomen medidas especiales no es probable que se puedan medir las concentraciones de la fase gaseosa. Las presiones de vapor saturado de mezclas de peróxido de hidrógeno y agua pueden calcularse a partir de los coeficientes de actividad dados por Scatchard et al (Referencia V identificada más adelante). Las concentraciones saturadas calculadas de agua y peróxido de hidrógeno a temperatura ambiente son mucho menores que la concentración normalmente suministrada a una cámara que ha de esterilizarse, y por tanto será inevitable la condensación.

También se ha repetido por Swartling et al (Referencia VI identificada más adelante) que las soluciones de peróxido de hidrógeno son esporicidas y los valores "D" dependen de la concentración y temperatura. Si la condensación es la causa principal del efecto de la esterilización entonces el proceso debe tratarse como un proceso húmedo, con resultados similares a los encontrados por Swartling para las soluciones acuosas.

En nuestro propio trabajo experimental hemos demostrado que elevar la temperatura de la cámara que se ha de esterilizar reducirá el valor "D", siempre que el tiempo se tome desde el comienzo de la condensación, y reducir la temperatura tendrá el efecto inverso. Los cambios en el valor de "D" con la temperatura son muy similares a los descritos por Swartling.

Por lo que antecede puede apreciarse que no es la concentración del gas lo que debe controlarse durante la mayoría de los procesos de esterilización con gases. Si bien los argumentos están basados en trabajo experimental con peróxido de hidrógeno parecería lógico que un argumento similar se aplicaría a los gases en los que el vapor de agua es una parte esencial del proceso.

Esta invención proporciona un método de esterilizar un recinto sellable, que comprende las etapas de hacer circular un gas portador a una temperatura elevada por encima de la ambiente, suministrar un vapor o vapores de agente esterilizante al gas portador circulante, distribuir el gas/vapor a través del recinto para asegurar la esterilización de todo el recinto, continuar la circulación del gas/vapor a través del recinto hasta que se haya completado la esterilización, terminar el suministro de vapor de agente esterilizante al gas mientras continua circulando el gas/vapor y finalmente extraer el vapor de agente esterilizante de la cámara; caracterizado porque inicialmente la humedad relativa en el recinto se ajusta a un nivel sustancialmente inferior a la del ambiente, se añade suficiente vapor o vapores de agente esterilizante al gas portador para saturar sustancialmente el gas, con lo cual, al enfriarse en el recinto, se forma un condensado del vapor de agente esterilizante en todo el recinto, se mide la cantidad formada de condensado sobre las superficies del recinto y se continua la circulación del gas/vapor hasta que se ha formado una cantidad requerida de condensado en las superficies del recinto.

Por tanto, la esterilización de superficies con gases es un proceso de tres etapas. La primera etapa es acondicionar la cámara, y por tanto las superficies del interior de la cámara, hasta una humedad predeterminada. Esto asegura que cualesquiera organismos que haya en la superficie están secos y por tanto forman núcleos para la condensación.

La segunda etapa es introducir el gas activo y el vapor de agua en la cámara formado una capa de condensación sobre las superficies. Esta capa de condensación debe mantenerse durante un periodo de tiempo suficiente para lograr el nivel requerido de micro-desactivación biológica.

La etapa final es la retirada de un nivel seguro del gas activo desde la cámara.

El control de cada fase del ciclo de esterilización puede conseguirse por el correcto uso de instrumentación y temporizadores adecuados.

La primera fase es la deshumidificación y se requiere asegurar que todas las superficies interiores de la cámara que ha de esterilizarse hayan alcanzado un estado estable con el aire dentro de la cámara a la humedad relativa correcta. Se ha encontrado en el trabajo experimental que los ciclos de esterilización más rápidos se consiguen si la humedad relativa se lleva a 40% durante la etapa de deshumidificación. Una humedad relativa mayor significa que los microorganismos no están secos y cualquier condensación es diluida por el agua que ya rodea a la diana. A menor humedad relativa esta fase de gasificación se prolonga porque se requiere una cantidad mayor de agente esterilizante para conseguir la condensación. También se ha encontrado que con algunas cámaras puede ser necesario mantener la humedad relativa en el nivel del 40% para permitir que las superficies lleguen a un estado de equilibrio.

La etapa de gasificación del proceso de esterilización consta de tres partes, la primera es elevar la concentración del gas al nivel al que ocurre la condensación. Una vez que se ha conseguido esto, la gasificación debe continuar hasta que se haya proporcionado el nivel correcto de condensación. El proceso de desactivación de microorganismos es dependiente del tiempo y por tanto es necesario mantener el nivel requerido de condensación durante un periodo de tiempo. La cantidad de tiempo dependerá del tipo de microorganismo a matar y de la temperatura.

El tiempo de desactivación se establecerá normalmente para cualquier microorganismo particular presentado de una manera definida. Una vez que se conoce este tiempo a una temperatura, entonces por el trabajo de Swartling (VI) puede generarse una función para ajustar el tiempo de desactivación eficaz a cualquier otra temperatura. Durante este periodo de desactivación de la fase de gasificación es esencial que se mantenga el nivel de condensación. La evaporación puede ocurrir desde las superficies debido a un incremento de la temperatura o debido a que se introduce aire limpio fresco al sistema para compensar las fugas. Por tanto, es esencial, que la salida del monitor de condensación esté conectada al generador de gas, de modo que se mantenga el nivel requerido de condensación.

Al final del periodo de gasificación, incluyendo el tiempo para la desactivación, es necesario retirar el gas activo de la cámara. Esto puede hacerse bien sea haciendo circular el gas a través de un sistema de desactivación para retirar el gas activo o bien sea reemplazando el aire y el gas en la cámara con aire limpio fresco desde una fuerte externa. Naturalmente, es posible usar una combinación de estos métodos. El factor importante es reducir la concentración de gas activo a un nivel seguro, y para el peróxido de hidrógeno se acepta generalmente que es 1 ppm. Se requiere un sensor de gases que medirá con precisión bajas concentraciones del gas activo de modo que se pueda tener acceso a la cámara lo antes posible.

Aunque la principal preocupación es siempre asegurarse que ha sido eficaz un ciclo de esterilización, también es importante que esto se consiga en el tiempo más corto posible.

Generalmente la fase más larga de cualquier ciclo de esterilización con gases es la fase de aireación, debido al tiempo que lleva que el gas se desorba de las superficies. Por consiguiente es importante asegurar que la esterilización se consiga en el tiempo más corto posible, puesto que la absorción del gas activo aumentará con el tiempo y cuanto mayor sea la cantidad de gas absorbido más se tardará en conseguir la aireación completa.

El beneficio secundario de controlar con precisión la esterilización usando los parámetros críticos de la condensación es el tiempo.

Puesto que el parámetro crítico de la condensación se controla con las funciones de temperatura y tiempo asociadas entonces la esterilidad se asegura paramétricamente, y como se usa control paramétrico entonces se deduce que la fase de gasificación puede ser optimizada dando la exposición más corta de las superficies al gas activo. Esta corta exposición conduce a una minimización de la absorción y por tanto a una reducción en la aireación y al ciclo fiable más corto posible. Por tanto, usando este tipo de control la esterilización se consigue en el tiempo más corto posible.

La siguiente es una descripción de una realización específica de la invención, haciéndose referencia a los dibujos que se acompaña a una ilustración diagramática de un aparato para esterilizar un recinto.

El aparato para generar el agente esterilizante gaseoso no es crítico para el aparato de control; el dispositivo de generación debe ser capaz de controlar con precisión el flujo másico de gas a la cámara. También debe ser capaz de controlar la humedad del aire suministrado a la cámara durante la fase de deshumidificación, y también que la concentración de gas activo en la corriente de aire debe ser variable de acuerdo con los requerimientos de los sistemas de control.

Es un requerimiento adicional que se proporcione un método para desactivar el gas al dejar la cámara. Se describe un generador de gas adecuado en la publicación del patente del Reino Unido Nº 2354443. Un método adecuado para controlar la concentración de gas que se suministra al generador se describe en la solicitud de patente del Reino Unido Nº 0006825.4 de la firma solicitante de la presente.

Una cámara sellada 10 está conectada fluidamente a un generador de gases por las tuberías 11 y 12. El generador puede ser cualquier tipo recirculante o un sistema de flujo pasante o una combinación de ambos tipos. El generador incluye un sistema de control 13 que tiene un número de funciones de control. Estas incluyen un sistema de control de presión 14 para controlar la presión dentro de la cámara sellada, normalmente dentro del intervalo de +200Pa a -200Pa. El sistema también incluye un control 15 para el caudal de gas suministrado a la cámara, junto con, un control 16 para la humedad relativa y un control 17 para la concentración de gas activo. Todas estas funciones están gobernadas por el sistema de control.

Al comienzo del ciclo de esterilización el generador pasará aire a través de la cámara 10 y los monitores de temperatura y HR 18 miden la humedad relativa. La señal de salida de los monitores de temperatura y HR será usada por el sistema de control 13 para hacer funcionar el dispositivo de deshumidificación 16 para conseguir el nivel requerido de humedad en el sensor.

El aparato descrito antes es particularmente adecuado para uso en el aparato para esterilizar un recinto descrito e ilustrado en la solicitud de patente del Reino Unido Nº 9922364.6 de la firma solicitante.

Una vez que ha conseguido el nivel correcto de humedad el controlador mantendrá este nivel por operación del deshumidificador (19) para el intervalo de tiempo requerido preajustado.

Al final del tiempo de mantenimiento de la deshumidificación el controlador iniciará la fase de gasificación del ciclo. Durante esta fase se registra la salida de un sensor, 20, de alta concentración de gas para asegurar que se han conseguido los niveles correctos de vapor saturado. El sensor de alta concentración de gas, 20, esta posicionado en serie con un sensor de baja concentración de gas, 21. Una vez que se ha conseguido la saturación en el interior de la cámara sellada 10 la condensación comenzará a formarse y ser medida por el monitor de condensación, 22. El monitor de condensación puede ser como el descrito en la solicitud de patente del Reino Unido Nº 0006822.1 de la firma solicitante que es un dispositivo óptico o puede ser un dispositivo que determina la resistividad eléctrica en una superficie para detectar la condensación en la superficie. Cuando se ha conseguido el nivel requerido de condensación los sistemas de control 13 reducirán o detendrán el flujo de líquido al evaporador de gas para mantener la condensación durante el periodo de tiempo requerido. El tiempo de permanencia del mantenimiento de la condensación es dependiente de la temperatura, reduciendo la temperatura se reduce la eficacia del proceso de esterilización y por tanto se requiere un mayor tiempo de permanencia. La relación tiempo - temperatura fue definida por Swartling (6) y se programa en el sistema de control.

Una vez que se ha alcanzado el final del tiempo de permanencia de la condensación el controlador detiene el flujo de líquido al evaporador y suministra aire limpio y fresco, que puede ser deshumidificado, al canal sellado. Este aire fresco reduce la concentración de gas dentro de la cámara sellada, 10, y retira la condensación de las superficies. La concentración del gas residual que abandona la cámara es monitorizada por los sensores 20 y 21 de alta y baja concentración de gas. Una vez que se ha conseguido un nivel aceptable el sistema de control indica que el ciclo es completo.

Referencias

I. Dorothy M. Portner et al. Sporicidal effect of peracetic acid vapour. Applied Micro. Nov 1968. Vol 16 Nº 11 pp.1728-1785.

II. Lack. A study of conventional formaldehyde fumigation methods. J. App. Bact 1990, 68, 000-000.

III. Watling et al. The implications of the physical properties of mixtures of hydrogen peroxide and water on the sterilisation process. ISPE conference Zurich Sept 1998.

IV. M-A Marcos et al. Pharmaceutical Technology Europe VoI.8 Nº 2 Feb 99 (24-332).

V. Scratchard et al. J. Am. Chem. Soc., 74, 3715, 1952.

VI. Swartling et al. The sterilising effect against Bacillus subtilis of hydrogen peroxide at different temperatures and concentrations. J Dairy Res. (1968), 35, 423.

Claims (4)

1. Un método de esterilizar un recinto sellable, que comprende las etapas de hacer circular un gas portador a una temperatura elevada por encima de la ambiente, suministrar un vapor o vapores de agente esterilizantes al gas portador circulante, distribuir el gas/vapor a través del recinto para asegurar la esterilización de todo el recinto, continuar la circulación del gas/vapor a través del recinto hasta que se haya completado la esterilización, terminar el suministro de vapor de agente esterilizante al gas mientras continua circulando el gas/vapor y finalmente extraer el vapor de agente esterilizante de la cámara; caracterizado porque inicialmente la humedad relativa en el recinto se ajusta a un nivel sustancialmente inferior a la del ambiente, se añade suficiente vapor o vapores de agente esterilizante al gas portador para saturar sustancialmente el gas, con lo cual, al enfriarse en el recinto, se forma un condensado del vapor de agente esterilizante en todo el recinto, se mide la cantidad formada de condensado sobre las superficies del recinto y se continua la circulación del gas/vapor hasta que se ha formado una cantidad requerida de condensado en las superficies del recinto.

2. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque la humedad relativa del recinto se ajusta a aproximadamente treinta a cuarenta por ciento.

3. Un método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el vapor o vapores de agente esterilizante comprenden vapor de peróxido de hidrógeno y vapor de agua.

4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque después de dicho periodo predeterminado de tiempo para circular el gas/vapor saturado, dicho gas/vapor se hace circular sobre un catalizador para provocar la descomposición del vapor de agente esterilizante en sus partes constituyentes y el vapor de agua se retira del gas circulante, siendo hecho circular el gas seco a través del recinto hasta que todo el agente esterilizante ha sido extraído del recinto.