DE60106766T2

DE60106766T2 - Verfahren zur herstellung von annelierten pyrrolen

Info

Publication number: DE60106766T2
Application number: DE60106766T
Authority: DE
Inventors: Makoto Tokunaga; Yasuo Wako-shi WAKATSUKI
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2021-07-03
Also published as: US6872835B2; WO2002006226A1; EP1302459B1; JP2002030069A; US20040049054A1; DE60106766D1; EP1302459A4; EP1302459A1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von kondensierten Pyrrolen, die als Ausgangsmaterialien, Intermediate etc. für Farbstoffe, Parfüme etc. oder als Ausgangsmaterialien zur Synthese von physiologisch aktiven Substanzen brauchbar sind.
Stand der Technik
Es gibt viele physiologisch aktive Substanzen, welche einen kondensierten Pyrrolring enthalten, und insbesondere neue Verfahren zur Herstellung von einen Indolring enthaltenden Substanzen wurden vom 19. Jahrhundert bis zur Gegenwart aktiv untersucht. Neben dem Fischer-Verfahren, welches seit 100 Jahren oder mehr bekannt ist, wurden Verfahren wie das Bischler-Verfahren, Madelung-Verfahren, Reissert-Verfahren und ein Verfahren der Verwendung eines Palladiumkatalysators entwickelt, welche jedoch das Fischer-Verfahren bezüglich allgemeiner und wirtschaftlicher Aspekte nicht übertroffen haben.
Das Fischer-Verfahren ist ein Verfahren der Synthese eines Hydrazons aus einem Arylhydrazin und einem Keton und der anschließenden Behandlung desselben mit einer Säure unter Bildung eines Indols. Da verschiedene Arten von Ketonen leicht verfügbar sind, ist dieses Verfahren allgemein anwendbar, jedoch gibt es Probleme wie der Notwendigkeit der Synthese von Hydrazin aus einem Anilinderivat und dem Auftreten von verschiedenen Regioisomeren zu dem Zeitpunkt der Bildung eines Indolrings etc. Verschiedene Versuche sind bezüglich der regioselektiven Synthese unternommen worden, führten jedoch niemals zu einer vollständigen Lösung (J. Org. Chem., 56, 3 001 (1991); J. Org. Chem., 58, 7 638 (1993) etc.).
Das Reaktionsschema der Synthese von Indol durch das Fischer-Verfahren ist unten gezeigt:
Auf der anderen Seite wurden mit Fortschritt der organometallischen Chemie seit etwa 30 Jahren Verfahren der Verwendung eines Palladiumkatalysators in starkem Maße entwickelt. Solche Verfahren nutzen die Kreuzkupplungsreaktion, die für den Palladiumkatalysator einzigartig ist. Diese Verfahren involvieren die Umsetzung von o-Iodanilin mit einem Alkin etc., um ein o-Alkinylanilin zu synthetisieren und dann ein Amin zu dem Alkin in dem Molekül zu addieren, um einen Indolring zu bilden, und es gibt eine große Vielzahl von Berichten darüber. Die Nachteile von solchen Verfahren sind die, dass o-Iodanilin deutlich teurer als Anilin ist; obgleich das Atomgewicht von Iod 127 ist, was höher als das von dem Anilinkern mit (92) ist, verbleibt das Iod nicht in dem Indolgerüst des Produktes und wird als ein Nebenprodukt verworfen, d. h., die Atomeffizienz ist gering; Stickstoff in dem Anilin sollte vorausgehend zu z. B. Amid umgewandelt werden (Chem. Pharm. Bull., 1 305 (1988); Tetrahedron Lett., 3 915 (1992) etc.).
Das Reaktionsschema der Synthese von Indol durch das Verfahren der Verwendung eines Palladiumkatalysators ist unten gezeigt:
Ferner ist als ein Verfahren der Verwendung eines Rutheniumkatalysators ein Verfahren der Synthese von Indol aus Anilin und 1,2-Diol bekannt. Dieses Verfahren ist bezüglich der Merkmale wie der Atomeffizienz und der Einsetzbarkeit von Anilin selbst als ein Ausgangsmaterial überlegen, jedoch gibt es Probleme, wie der Bildung einer Mischung von Isomeren aus asymmetrischem Diol aufgrund einer im Allgemeinen geringen Regioselektivität, der Notwendigkeit nach relativ hoher Temperatur (180°C), der Notwendigkeit nach einer Argonatmosphäre, der Notwendigkeit nach einem Lösungsmittel etc. (J. Org. Chem., 52, 1 673 (1987) etc.).
Das Reaktionsschema der Synthese von Indol durch das Verfahren der Verwendung eines Rutheniumkatalysators ist unten gezeigt:
Offenbarung der Erfindung
Die Erfindung wurde im Hinblick auf die oben beschriebenen vorliegenden Umstände gemacht, und das Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von kondensierten Pyrrolen mit hoher Regioselektivität, vorzugsweise Indolen, welche eine hohe Atomeffizienz erreichen und günstige aromatische Amine selbst als Ausgangsmaterial nutzen können.
Bester Weg der Durchführung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren der Herstellung von kondensierten Pyrrolen, welches die Umsetzung eines Alkinalkohols der Formel (4):
worin R¹ und R² unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, oder eine Arylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, stehen und R¹ und R² unter Bildung einer Alkylenkette vereinigt sind, mit einem aromatischen primären Amin in Gegenwart eines Rutheniumkomplexes umfasst.
Zum Beispiel schließen die durch das Verfahren dieser Erfindung erhaltenen Verbindungen Folgendes ein:
die Verbindung der allgemeinen Formel (1) (hierin als Verbindung (1) bezeichnet):
worin das alsk Doppelkreis dargestellte Ar für einen aromatischen Ring steht, R¹ (oder R²) für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, oder eine Arylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, steht und R³ für eine Alkylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, eine Arylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Amidgruppe, eine Ketongruppe, eine Estergruppe oder ein Halogenatom steht;
die Verbindung der allgemeinen Formel (2) (hierin als Verbindung (2) bezeichnet):
worin das als Doppelkreis dargestellte Ar für einen aromatischen Ring steht, R¹ (oder R²) für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, oder eine Arylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, steht und R³ für eine Alkylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, eine Arylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Amidgruppe, eine Ketongruppe, eine Estergruppe oder eine Halogengruppe steht; und
die Verbindung der allgemeinen Formel (3) (nachfolgend als Verbindung (3) bezeichnet):
worin das als Doppelkreis dargestellte Ar für einen aromatischen Ring steht, R³ eine Alkylgruppe, welche eine Substituentengruppe aufweisen kann, eine Arylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Amidgruppe, eine Ketongruppe, eine Estergruppe oder eine Halogengruppe bedeutet und R¹ und R² die gleichen Bedeutungen wie oben definiert besitzen.
In der allgemeinen Formel (4), wenn R¹ und/oder R² ein Wasserstoffatom ist, ist das Produkt die Verbindung (1) und/oder (2), und wenn beide R¹ und R² etwas anderes als ein Wasserstoffatom sind, ist das Produkt die Verbindung (3).
In den Alkinalkoholen der allgemeinen Formel (4), die in der Erfindung verwendet werden, schließt die Alkylgruppe in der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe, die durch R¹ und R² repräsentiert ist, z. B. eine lineare oder verzweigte C_1-20- Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, Nonylgruppe, Decylgruppe, Dodecylgruppe, Pentadecylgruppe, Hexadecylgruppe, Octadecylgruppe, Nonadecylgruppe und Eicosylgruppe ein. Die Arylgruppe in der gegebenenfalls substituierten Arylgruppe schließt z. B. eine Phenylgruppe, Tolylgruppe, Xylylgruppe, Naphthylgruppe, Methylnaphthylgruppe, Biphenylgruppe etc. ein. Die Substituentengruppen auf diesen Alkyl- und Arylgruppen schließen z. B. eine Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe und Ethoxygruppe, eine Alkenylgruppe wie eine Vinylgruppe und Allylgruppe, eine Halogengruppe wie eine Chlorgruppe, Bromgruppe und Fluorgruppe und eine Amidgruppe, eine Estergruppe etc. ein.
Wenn R¹ und R² unter Bildung einer Alkylenkette vereinigt sind, bilden diese Gruppen zusammen mit ihrem benachbarten C-Atom z. B. einen Cyclopropanring, Cyclopentanring, Cyclohexanring etc.
Die in der Erfindung verwendeten aromatischen primären Amine schließen z. B. Anilin und Kern-substituierte Derivate davon, 1- oder 2-Naphthylamin und Kernsubstituierte Derivate davon, 1- oder 2-Aminoanthracen und Kern-substituierte Derivate davon und 2-Aminobiphenyl und Kern-substituierte Derivate davon ein.
In den Formeln (1), (2) und (3) repräsentiert das im Doppelkreis dargestellte Ar einen aromatischen Ring, und der aromatische Ring, auf den hierin Bezug genommen wird, kann ein monocyclischer, kondensierter polycyclischer, nicht-kondensierter polycyclischer Kohlenstoffring oder heterocyclischer Ring sein und schließt z. B. einen Benzolring, Naphthalinring, Anthracenring, Phenanthrenring, Biphenyl, Terphenyl, Pyridinring, Pyrimidinring etc. ein. Der heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen wie O, S und N.
Die Alkylgruppe in der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe, repräsentiert durch R³, d. h. eine Substituentengruppe auf dem oben erwähnten aromatischen Ring, schließt z. B. eine lineare oder verzweigte C_1-6-Niederalkylgruppe wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe und Hexylgruppe ein, und die Substituentengruppe darauf schließt eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe und Isopropoxygruppe und ein Halogenatom wie Chlor, Brom und Fluor ein.
Die Arylgruppe, welche durch R³ repräsentiert wird, schließt z. B. eine Phenylgruppe, Tolylgruppe, Xylylgruppe, Naphthylgruppe, Methylnaphthylgruppe, Biphenylgruppe etc. ein, und die Alkoxygruppe, welche durch R³ repräsentiert wird, schließt z. B. eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, t-Butoxygruppe etc. ein, und die Halogengruppe, welche durch R³ repräsentiert wird, schließt z. B. eine Chlorgruppe, Bromgruppe, Fluorgruppe etc. ein.
Zusätzlich zu jenen oben Beschriebenen schließen andere Substituentengruppen, welche durch R³ repräsentiert werden, auf dem aromatischen Ring eine Hydroxygruppe, Amidgruppe, Ketongruppe, Estergruppe etc. ein.
Unter den aromatischen primären Aminen mit diesen Substituentengruppen sind jene aromatischen primären Amine mit Elektronen abgebenden Substituentengruppen wie eine Hydroxygruppe und Alkoxygruppe besonders stark reaktiv, was somit zu hoher Ausbeute führt.
Der in dem Verfahren dieser Erfindung verwendete Rutheniumkomplex kann jedweder Komplex sein, der in der Lage ist, eine katalytische Wirkung bei der Reaktion des Alkinalkohols mit dem aromatischen primären Amin zu zeigen, und z. B. können Rutheniumkomplexe, die bei herkömmlichen Verfahren zur Herstellung eines Imins und Enamins durch Addition z. B. eines Amins an ein endständiges Alkin verwendet werden, zur Anwendung kommen.
Die in dieser Erfindung verwendbaren Rutheniumkomplexe schließen z. B. Ru₃(CO)₁₂, Ru(CO)₃(C₈H₁₂), Ru(CO)₃(C₈H₈), [RuCl₂(CO₃)]₂, [Ru(C₅H₅)(CO)₂]₂, (C₂H₅)N·[HRu₃(CO)₁₂], HRu₄(CO)₁₂, [(C₂H₅)₄N]₂·[Ru₆C(CO)₁₆], [(Ph₃P)₂N]₂·[Ru₆(CO)₁₈], [(Ph₃P)₂N]₂·[Ru₁₀C(CO)₂₄], [RuCl₂(C₆H₆)]₂, RuCl₃·3H₂O, [RuCl₂(PPh₃)₃], [RuCl₂(C₆H₆)(PPh₃)], [RuCl₂(C₆H₆)(PBu₃)], RuCl₂(C₆H₆)(P(C₆F₅)₃ etc. ein. In diesen Formeln repräsentiert Ph eine Phenylgruppe und repräsentiert Bu eine Butylgruppe.
Der Rutheniumkomplex ist besonders bevorzugt Ru₃(CO)₁₂. Die Menge des dem Reaktionssystem hinzugesetzten Rutheniumkomplexes liegt für gewöhnlich bei 0,1 bis 10 Mol-%.
Das Verfahren dieser Erfindung wird vorzugsweise bei gleichzeitiger Gegenwart einer Säure oder eines Ammoniumsalzes davon durchgeführt (hierin als "Additiv" bezeichnet).
In Abhängigkeit von dem Typ des als Ausgangsmaterial verwendeten aromatischen primären Amins ist die Menge des Additivs nicht notwendigerweise die gleiche, jedoch allgemein gesprochen, wenn z. B. Ru₃(CO)₁₂ als Rutheniumkomplex verwendet wird, wird das Additiv in einer Menge von etwa 3 Äquivalenten in Bezug auf Ru₃(CO)₁₂ verwendet (d. h., in einer Menge von etwa 1 Äquivalent in Bezug auf das Rutheniumatom), wobei die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (5):
(worin das im Doppelkreis dargestellte Ar, R¹, R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie oben definiert besitzen) erhalten werden, während das Additiv im Überschuss verwendet wird, z. B. in einer Menge von 10 Äquivalenten oder mehr in Bezug auf Ru₃(CO)₁₂ (d. h. in einer Menge von 3 Äquivalenten oder mehr in Bezug auf das Rutheniumatom), können die gewünschten kondensierten Pyrrole erhalten werden. Das heißt, das Additiv fördert sowohl die erste als auch die zweite Reaktion. Eine kleine Menge des Additivs genügt für die erste Reaktion, jedoch ist eine relativ große Menge davon für die zweite Reaktion notwendig. Wenn das Additiv in einer Menge von 3 bis 30 Äquivalenten in Bezug auf Ru₃(CO)₁₂ verwendet wird (d. h. in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten in Bezug auf das Rutheniumatom) nimmt man ank, dass das Produkt als eine Mischung des kondensierten Pyrrols und eines Intermediats davon auftritt, jedoch hängt die Bildung des Produktes von dem Typ des verwendeten aromatischen primären Amins ab. Dies liegt daran, da in dem Fall, dass selbst wenn die Menge des Additivs gering ist, der Pyrrolring ebenfalls in Abhängigkeit von dem Typ des verwendeten aromatischen primären Amins gebildet wird (z. B. kann m-Hydroxyanilin leicht unter Bildung von Indol in hoher Ausbeute cyclisiert werden, selbst wenn die Menge des Additivs 3 Äquivalente in Bezug auf Ru₃(CO)₁₂ beträgt (1 Äquivalent in Bezug auf das Rutheniumatom)).
In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen kann das Verfahren der Erfindung ein 2-Stufen-Reaktionsprozess zur Anwendung kommen lassen, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (5) oben zuerst aus dem Alkinalkohol und dem aromatischen primären Amin erhalten wird und dann zu dem gewünschten kondensierten Pyrrol umgewandelt wird, oder ein Verfahren, bei dem der Alkinalkohol und das aromatische primäre Amin direkt zu dem kondensierten Pyrrol umgewandelt werden. In dem Fall der 2-Stufen-Synthese kann die Verbindung der allgemeinen Formel (5) einmal isoliert werden, oder ohne Isolation kann die Reaktionsmischung als solche in der zweiten Reaktion verwendet werden. Wenn das Intermediat isoliert wird, ist eine weitere Zugabe des Rutheniumkomplexes und des Additivs natürlich notwendig zur Durchführung der nächsten Reaktion, wenn jedoch die Reaktionsmischung als solche ohne Isolation der zweiten Reaktion zugeführt wird, ist es ausreichend, eine Mindermenge des Additivs hinzusetzen.
Als Additiv sind fast alle Säuren und Ammoniumsalze davon wirksam. Im Allgemeinen neigen stärkere saure Additive dazu, in starkem Maße wirksam zu sein, jedoch sind unter den Wasserstoffhalogensäuren HF und sein Ammoniumsalz am meisten wirksam. Speziell schließen die Säuren z. B. HPF₆, HBF₄, BF₃, CF₃SO₃H, CH₃SO₃H, C₆H₆SO₃H, CH₃C₆H₆SO₃H, H₂SO₄, HI, HBr, HCl, HF, CF₃COOH, ClCH₂COOH, CH₃COOH, C₆H₅COOH etc. ein, und wirksame Ammoniumsalze sind jene außer quaternäre (N(CH₃)₄ ⁺ etc.). Das heißt, nicht substituierte Ammoniumsalze (NH₄ ⁺-Salze), primäre Ammoniumsalze (z. B. C₆H₅NH₃ ⁺-Salz etc.), sekundäre Ammoniumsalze (z. B. NH₂(C₂H₅)₂ ⁺-Salz etc.), tertiäre Ammoniumsalze (z. B. NH(C₂H₅)₃ ⁺-Salz etc.) haben den gleichen Effekt.
Für gewöhnlich ist das bevorzugt verwendete Additiv ein Salz, welches aus dem in der Reaktion verwendeten aromatischen primären Amin und einer der oben erwähnten Säuren besteht.
Die Reaktion wird für gewöhnlich unter Erhitzen bei 80 bis 200°C durchgeführt. Der Ersatz der Atmosphäre in dem Reaktionssystem durch z. B. Stickstoff oder Argon ist nicht besonders notwendig.
Diese Reaktion macht nicht im besonderen Maße die Gegenwart eines Lösungsmittels notwendig, kann jedoch unter Verwendung eines allgemeinen organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels schließen jene mit einem Siedepunkt von 80°C oder mehr, wie Ethylenglykol, Glyme, Diglyme, Toluol, Benzol, Xylol, 2-Propanol, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ein.
Das Verfahren der Isolierung des kondensierten Pyrrols als Endprodukt kann unter Verwendung einer Extraktionsprozedur durchgeführt werden. Das heißt, ein Überschuss des aromatischen primären Amins etc. kann durch Zugabe eines Extraktionslösungsmittels wie Diethylether, Dichlormethan und Toluol zu der Reaktionslösung und anschließendes Waschen des Produktes mehrere Male mit z. B. 1 M Chlorwasserstoffsäure entfernt werden. Bei dieser Prozedur kann das Produkt für gewöhnlich eine Reinheit von 90 bis 99% erreichen. Das Produkt kann weiter durch Umkristallisation, Destillation etc. gereinigt werden.
Bei dem Verfahren dieser Erfindung, wenn ein primärer oder sekundärer Alkohol als Ausgangs-Alkinalkohol verwendet wird, d. h., wenn der Alkylenalkohol der allgemeinen Formel (4), worin R¹ und/oder R² ein Wasserstoffatom ist, verwendet wird, wird die Verbindung (1) als hauptsächliches Endprodukt erhalten.
Die Verbindung (1) besitzt eine Methylgruppe als eine Substituentengruppe an der 3-Position des Pyrrolrings und R¹ (oder R²) als eine Substituentengruppe an der 2-Position. Obgleich die Verbindung (2), in der die Substituentengruppe an der 2- und 3-Position miteinander ersetzt wurden, ebenfalls gleichzeitig in einer kleineren Menge gebildet wird, kann die Verbindung (1) als Hauptprodukt erhalten werden. Verbindung (1): Verbindung (2) beträgt für gewöhnlich mindestens 9:1.
Bei dem Verfahren der Erfindung, wenn ein tertiärer Alkohol als Ausgangs-Alkinalkohol verwendet wird, d. h., wenn der Alkylenalkohol der allgemeinen Formel (4), worin sowohl R¹ als auch R² etwas anderes als ein Wasserstoffatom sind, verwendet wird, wird die Verbindung (3), d. h. eine 3,3-disubstituierte Verbindung mit R¹ und R² als Substituentengruppe an der 3-Position des Pyrrolrings und einer Methylgruppe an der 2-Position, als Endprodukt erhalten.
Das Reaktionsschema des Verfahrens dieser Erfindung wird unten durch den Bezug auf ein Beispiel gezeigt, bei dem ein Anilinderivat als aromatisches primäres Amin verwendet wird.
(A) Wenn der verwendete Alkinalkohol der Alkinalkohol der allgemeinen Formel (4) ist, worin R² ein Wasserstoffatom ist
(B) wenn der verwendete Alkinalkohol der Alkinalkohol der allgemeinen Formel (4) ist, worin sowohl R¹ als auch R² etwas anderes als Wasserstoff sind.
Beispiele
Nachfolgend wird die Erfindung genauer mit Bezug auf die Beispiele beschrieben, welche jedoch nicht als diese Erfindung beschränkend gedacht sind.
Eine Bestätigung der Produkte in den unten stehenden Beispielen wurde durch ein ¹H-NMR und GC-MS durchgeführt.
Beispiel 1. Synthese von 2,3-Dimethylindol unter Verwendung eines Ru₃(CO)₁₂-Katalysators
3-Butin-2-ol (0,701 g, 10 mMol), Anilin (0,931 g, 10 mMol), Ru₃(CO)₁₂ (32,0 mg, 0,05 mMol) und Anilinhydrochlorid (0,259 g, 2,0 mMol) wurden in einen 10 ml großen Rundkolben gegeben, und die Mischung wurde bei 120°C 12 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde Dichlormethan (3 ml) hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde zweimal mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und einmal mit Wasser (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 2,3-Dimethylindol (1,31 g, 9,0 mMol; Ausbeute: 90%, Reinheit: etwa 99%) erhalten wurde.
Beispiel 2. Synthese von 3-Methyl-2-pentylindol unter Verwendung eines Ru₃(CO)₁₂-Katalysators
1-Octin-3-ol (1,136 g, 9 mMol), Anilin (0,559 g, 6 mMol), Ru₃(CO)₁₂ (16,0 mg, 0,025 mMol) und Anilinhydrochlorid (0,130 g, 1,0 mMol) wurden in einen 10 ml großen Rundkolben gegeben, und die Mischung wurde bei 140°C 9 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde Diethylether (3 ml) hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde zweimal mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und einmal mit Wasser (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man eine 11:1-Mischung von 3-Methyl-2-pentylindol und 2-Methyl-3-pentylindol (1,262 g; 6,3 mMol; Ausbeute: 95%, Reinheit: etwa 95% oder mehr) erhielt.
Beispiel 3. Synthese von 2-Ethyl-3-methylindol unter Verwendung eines Ru₃(CO)₁₂-Katalysators
1-Pentin-3-ol (0,757 g, 9 mMol), Anilin (0,559 g, 6 mMol), Ru₃(CO)₁₂ (16,0 mg, 0,025 mMol) und Anilinhydrochlorid (0,130 g, 1,0 mMol) wurden in einen 10 ml großen Rundkolben gegeben, und die Mischung wurde bei 140°C 7,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde Dichlormethan (3 ml) hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde zweimal mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und einmal mit Wasser (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man eine 9,3:1-Mischung von 2-Ethyl-3-methylindol und 3-Ethyl-2-methylindol (1,06 g; 6,67 mMol; Ausbeute: 95%) erhielt.
Beispiel 4. Synthese von 2-Methyl-3H-indol-3-spiro-1'-cyclohexan unter Verwendung eines Ru₃(CO)₁₂-Katalysators
1-Ethinyl-1-cyclohexanol (1,242 g, 10 mMol), Anilin (0,931 g, 10 mMol), Ru₃(CO)₁₂ (32,0 mg, 0,05 mMol) und Anilinhydrochlorid (0,259 g, 2,0 mMol) wurden in einen 10 ml großen Rundkolben gegeben, und die Mischung wurde bei 120°C 12 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde Dichlormethan (3 ml) hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde zweimal mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und einmal mit Wasser (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man 2-Methyl-3H-indol-3-spiro-1'-cyclohexan (24 mg, 0,12 mMol; Ausbeute: 1,2%, Reinheit: 95% oder mehr) erhielt.
Beispiele 5 bis 12. Synthese von verschiedenen Indolen unter Verwendung eines Ru₃(CO)₁₂-Katalysators
In dem folgenden Reaktionsschema wurden R¹ und R³ jeweils durch verschiedene Gruppen, die unten in Tabelle 1 gezeigt sind, ersetzt, und die Reaktion wurde unter den in der Tabelle 1 gezeigten Reaktionsbedingungen durchgeführt, gefolgt von einer Nachbehandlung gemäß den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren, was zu den in der Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen führt.
Tabelle 1
Beispiel 13. Synthese von 2,4-Dimethylbenzo[g]indol unter Verwendung eines Ru₃(CO)₁₂-Katalysators
3-Butin-2-ol (0,631 g, 9 mMol), 1-Naphthylamin (0,859 g, 6 mMol), Ru₃(CO)₁₂ (16,0 mg, 0,025 mMol), Ammoniumhexafluorphosphat (0,041 g, 0,25 mMol) und 1 ml Ethylenglykol wurden in einen 10 ml großen Rundkolben gegeben, und die Mischung wurde bei 140°C 20 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde Diethylether (3 ml) hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde zweimal mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und einmal mit Wasser (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man 2,3-Dimethylbenzo[g]indol (1,113 g, 5,7 mMol; Ausbeute: 95%, Reinheit: 95% oder mehr) erhielt.
Industrielle Anwendbarkeit
Die Vorteile des Verfahrens dieser Erfindung sind wie folgt:

(i) Ein günstiges aromatisches Amin selbst, z. B. Anilin selbst, kann als Ausgangsmaterial verwendet werden;
(ii) Die Regioselektivität bei der Reaktion ist so hoch, dass das Produkt mit einer Methylgruppe an der 3-Position des Pyrrolrings und R¹ (oder R²) in der allgemeinen Formel (4) als eine Substituentengruppe an der 2-Position selektiv erhalten werden kann. [Es ist bekannt, dass bei dem Fischer-Verfahren eine Regiokontrolle im Allgemeinen schwierig ist, wenn jedoch 2-Alkanol (Methylalkylketon) verwendet wird, wird 2-Methyl-3-alkylindol vornehmlich erhalten, während 3-Methyl-2-alkylindol nicht erhalten werden kann. Der herausragende Vorteil dieser Reaktion ist der, dass 3-Methyl-2-alkylindol, welches bei dem Fischer-Verfahren nicht erhalten werden kann, selektiv erhalten werden kann.]; und
(iii) die Atomeffizienz bei der Reaktion ist sehr hoch, und mit Fortschritt der Reaktion wird bloß ein Molekül bzw. eine molare Menge an Wasser gebildet, und somit ist der Einfluss der Reaktion auf die Umgebung ebenfalls gering.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines kondensierten Pyrrols, wobei das Verfahren das Umsetzen eines Alkinalkohols der Formel (4):
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, ein substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl oder ein substituiertes oder nicht substituiertes Aryl sind oder R¹ und R² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, mit einem aromatischen primären Amin in Gegenwart eines Rutheniumkomplexes umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die kondensierten Pyrrole von der Formel (1), (2) oder (3) sind:

worin: Ar ein aromatischer Ring ist; R¹ Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl oder substituiertes oder nicht substituiertes Aryl ist; R², wenn vorhanden, Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl oder substituiertes oder nicht substituiertes Aryl ist; und R³ ein substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, ein Aryl, ein Hydroxy, ein Alkoxy, ein Amid, ein Keton, ein Ester oder ein Halogen ist.
Verfahren gemäß entweder Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Rutheniumkomplex Ru₃(CO)₁₂ ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Ru₃(CO)₁₂ in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol-% verwendet wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Säure oder einem Ammoniumsalz davon durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Ammoniumsalz eine Säure und das in der Reaktion verwendete aromatische primäre Amin umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei die Säure oder das Ammoniumsalz davon in einer Menge von 1 Äquivalent oder mehr pro Ruthenium verwendet wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 80 bis 200°C durchgeführt wird.
Verfahren der Herstellung eines kondensierten Pyrrols, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (5) umfasst:
worin: Ar ein aromatischer Ring ist; R¹ Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl oder substituiertes oder nicht substituiertes Aryl ist; R² Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl oder substituiertes oder nicht substituiertes Aryl ist; und R³ ein substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, ein Aryl, ein Hydroxy, ein Alkoxy, ein Amid, ein Keton, ein Ester oder ein Halogen ist, mit einer Säure oder einem Ammoniumsalz davon in Gegenwart eines Rutheniumkomplexes.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend das Umsetzen eines Alkinalkohols der Formel (4) mit einem aromatischen primären Amin in Gegenwart eines Rutheniumkomplexes, um eine Verbindung der Formel (5), wie in Anspruch 9 definiert, herzustellen, optional das Isolieren der Verbindung der Formel (5) und das anschließende Umsetzen der Verbindung der Formel (5) mit einer Säure oder einem Ammoniumsalz davon in Gegenwart eines Rutheniumkomplexes, um einen kondensiertes Pyrrol zu bilden.