WO2002006226A1 - Processus de préparation de pyrroles fusionnés - Google Patents

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WO2002006226A1
WO2002006226A1 PCT/JP2001/005691 JP0105691W WO0206226A1 WO 2002006226 A1 WO2002006226 A1 WO 2002006226A1 JP 0105691 W JP0105691 W JP 0105691W WO 0206226 A1 WO0206226 A1 WO 0206226A1
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general formula
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PCT/JP2001/005691
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Makoto Tokunaga
Yasuo Wakatsuki
Original Assignee
Japan Science And Technology Corporation
Riken
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems

Definitions

  • the present invention is directed to a novel method for producing condensed pyrroles useful as raw materials for dyes and fragrances, intermediates, and as raw materials for synthesizing physiologically active substances.
  • the Fischer method is a method of synthesizing hydrazone from arylhydrazine and ketone and treating it with an acid to convert it to indole.
  • ketones are easily available and have high versatility, but they have problems in that hydrazine must first be synthesized from an aniline derivative, and that positional isomers are mixed during indole ring formation.
  • Various attempts have been made to control the position over the years, but they have not been completely solved (J. Org. Chem., 1991, 56, 3001; J. Org. Chem., 1993, 58,
  • the present invention has been made in view of the above situation, and condensed pyrroles having high atomic efficiency, inexpensive aromatic amines themselves can be used as a raw material, and having high regioselectivity, preferably indoles.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the same.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (4)
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a substituent Represents an alkyl group which may have a alkyl group or a substituent, and R 1 and R 2 may be linked together to form an alkylene chain.
  • alkyne alcohols and aromatic primary amines are reacted in the presence of a ruthenium complex to produce a condensed pyrrole.
  • Examples of the compound obtained by the production method of the present invention include compounds represented by the following general formula (1), general formula (2) or general formula (3).
  • R 1 (or R 2 ) represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 3 represents an alkyl group, an aryl group, a hydroxy group, a hydroxy group, an alkoxy group, an amide group, a ketone group, an ester group or a halogeno group which may have a substituent.
  • This compound is hereinafter abbreviated as compound (1).
  • R 1 (or R 2 ) represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 3 represents an alkyl group, an aryl group, a hydroxy group, an alkoxy group, an amide group, a ketone group, an ester group or a halogeno group which may have a substituent.
  • compound (2) (Is hereinafter abbreviated as compound (2).
  • alkyl group of the alkyl group which may have a substituent represented by RR 2, for example, a methyl group, Echiru group , Propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, dodecyl, pendecyl, hexadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, etc.
  • RR 2 substituent represented by RR 2
  • Examples of the aryl group which may have a substituent include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a naphthyl group, a methylnaphthyl group, and a phenyl group.
  • Examples of the substituent of these alkyl groups and aryl groups include, for example, alkoxy groups such as methoxy group and ethoxy group, alkenyl groups such as vinyl group and aryl group, halogeno groups such as chloro group, bromo group and fluoro group; Examples include an amide group and an ester group.
  • R 1 and R 2 together form an alkylene chain when each forms a cyclopropane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, etc. together with an adjacent C atom. Is mentioned.
  • aromatic primary amines used in the present invention include, for example, aniline and its nuclear-substituted derivatives, 1 or 2-naphthylamine and its nuclear-substituted derivatives, 1 or 2-aminoanthracene and its nuclear-substituted derivatives, and 2-aminobiphene Nil and its nuclear-substituted derivatives.
  • Ar surrounded by a double circle represents an aromatic ring, where the aromatic ring is a monocyclic ring, a condensed polycyclic ring, or a non-condensed polycyclic ring.
  • the heterocyclic ring those having 1 to 3 hetero atoms, 0, S and N, in the ring are preferable.
  • Examples of the alkyl group of the optionally substituted alkyl group which is a substituent on the ring of the aromatic ring represented by R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. And lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as pentyl, hexyl, etc., which may be straight-chain or branched.
  • the substituent is a hydroxy group, for example, methoxy.
  • alkoxy groups such as ethoxy, n-propoxy and isopropoxy, and halogen atoms such as chlorine, bromine and fluorine.
  • Examples of the aryl group represented by R 3 include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a naphthyl group, a methylnaphthyl group and a piphenyl group.
  • Examples of the alkoxy group include a methoxy group and an ethoxy group.
  • Groups, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, t-butoxy group and the like, and halogeno groups include, for example, chloro group, bromo group, fluoro group and the like.
  • Examples of the substituent on the aromatic ring represented by R 3 also include a hydroxy group, an amide group, a ketone group, an ester group, and the like.
  • aromatic primary amines having a substituent aromatic primary amines having an electron-donating substituent such as a hydroxy group or an alkoxy group have particularly high reaction activity and give a high yield.
  • the ruthenium complex used in the production method of the present invention may be any complex as long as it can exert a catalytic action in the reaction between alkyne alcohols and aromatic primary amines.
  • any of ruthenium complexes conventionally used can be used.
  • ruthenium complex examples include, for example, Ru 3 (CO) 12, Ru (CO) 3 (C sH 12), Ru (CO) 3 (C sH 8 ), [R u C 1 2 (CO 3 )] 2 , [R u (C 5 H 5) (CO) 2] 2 , (C 2H 5) 4 N ⁇ [HR u 3 (CO) 1 2], Hu 4 (CO ) 12, [(C 2 H 5) 4 N] 2 ⁇ [R u 6 C (CO) ie], [(P h 3 P) 2 N] 2 - [R u 6 (CO) is], [( P h 3 P) 2 N] 2-[R uio C (CO) 24 ], [R u C l 2 (C e He)] 2, R u C ls-3 H 30 , [R u C 12 (PP h 3) 3], [R u C 12 (C 6 He) (PP h 3)], [R u C 1 2 (CO 3 )] 2
  • Particularly preferred ruthenium complexes are Ru 3 (CO) 12.
  • the amount of the ruthenium complex added to the reaction system is usually 0.1 to 10 mol%.
  • the reaction is preferably further carried out in the presence of an acid or an ammonium salt thereof (hereinafter, these are simply referred to as “additives”).
  • the amount of these additives used varies depending on the type of aromatic primary amine used as a raw material and is not necessarily uniform. However, in general, for example, Ru 3 as a ruthenium complex is used.
  • the desired condensed pyrroles can be obtained. That is, the additive accelerates both the first stage reaction and the soil stage reaction. A small amount is required for the first-stage reaction, but a relatively large amount is required for the second-stage reaction.
  • the condensed pyrroles and intermediates are usually used. Although it is considered that is in a state in which is mixed, it cannot be said unconditionally because that depends on the kind of the aromatic primary amine used.
  • the production method of the present invention is a two-stage process of converting an alkyne alcohol and an aromatic primary amine into a desired condensed pyrroles after passing through a compound represented by the above general formula (5) depending on reaction conditions.
  • a method can be used, or a method of directly converting alkyne alcohols and aromatic primary amines into condensed pyrroles can be used.
  • the intermediate compound represented by the general formula (5) may be isolated once, or the reaction in the second step may be performed without isolation using the reaction mixture as it is. . If the intermediate is isolated, it will of course need to be modified when performing the next reaction. First, it is necessary to add the ruthenium complex and the additive, but if the reaction is to be used as it is without isolation and the second-stage reaction is to be performed, the shortage of the additive may be added.
  • the acid For example, HP F 6, HB F 4 , BF a, CF 3 S_ ⁇ 3 H, CH 3 S 0 3 H, C 6 H 6 S 0 3 H, CH 3 C 6 H 6 S 0 3 H, H 2 S_ ⁇ 4, HI, HB r, HC 1, HF, CF 3 COOH, C l CH 2 CO_ ⁇ _H, CH 3 C_ ⁇ _OH, C 6 H 5 CO_ ⁇ H etc.
  • ammonium salts are effective except for quaternary ones (such as N (CHs) 4 +). That is, unsubstituted ammonium salts (NH 4 + salts), primary ammonium salts (eg, C 6 HsNH 3 + salts, etc.), secondary ammonium salts (eg, NH 2 (C 2 H 5) 2 + salts, etc.) Tertiary ammonium salts (eg, NH (C 2 H 5 ) 3 + salts) have the same effect.
  • quaternary ones such as N (CHs) 4 +. That is, unsubstituted ammonium salts (NH 4 + salts), primary ammonium salts (eg, C 6 HsNH 3 + salts, etc.), secondary ammonium salts (eg, NH 2 (C 2 H 5) 2 + salts, etc.) Tertiary ammonium salts (eg, NH (C 2 H 5 ) 3 + salts) have the same effect.
  • a salt comprising the aromatic primary amine used in the reaction and any one of the above-mentioned acids is preferably used.
  • the reaction is usually performed under heating at 80 to 200 ° C. It is not particularly necessary to replace the inside of the reaction system with nitrogen argon or the like.
  • This reaction does not require a solvent, but can be carried out using a general organic solvent.
  • solvents having a boiling point of 80 ° C or higher such as ethylene glycol, glymes, diglymes, toluene, benzene, xylene, 2-propanol, 1,4-dioxane, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide are preferred solvents.
  • Rukoto can.
  • the condensed pyrroles as the final product can be isolated by an extraction operation. That is, an excess of an aromatic primary amine or the like can be removed by adding an extraction solvent such as getyl ether, dichloromethane or toluene to the reaction solution and washing it several times with 1 M hydrochloric acid or the like. This procedure usually results in 90-99% purity. Further purification can be achieved by recrystallization or distillation.
  • an extraction solvent such as getyl ether, dichloromethane or toluene
  • both R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
  • alkyne alcohols having a hydrogen atom or one of them is a hydrogen atom, compound (1) is mainly obtained as a final product.
  • Compound (1) has a methyl group as a substituent at the 3-position of the pyrrolyl ring, and R 1 (or R 2 ) as a substituent at the 2-position. At this time, a small amount of the compound (2) in which the substituents at the 2- and 3-positions are exchanged is also produced at the same time, but the compound (1) can be obtained as the main product.
  • the production method of the present invention when a tertiary alcohol is used as a raw material alkyne alcohol, that is, in the general formula (4), all of R 1 R 2 are other than hydrogen atoms.
  • the final product is a 3,3-disubstituted compound (3) having R 1 and R 2 as substituents at the 3-position of the pyrrole ring and a methyl group at the 2-position. can get.
  • reaction formula of the production method of the present invention is shown below, taking as an example the case where an aniline derivative is used as an aromatic primary amine.
  • Example R 3 1 additive 2 yield 3a / 3b
  • Inexpensive aromatic amines for example, aniline itself can be used as a raw material.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

明 細 書 縮合ピロール類の製造法 技術分野
本発明は、 染料、 香料等の原料、 中間体等として、 また生理活性物質の合成原 料等として有用な縮合ピロール類の新規な製造方法に閧する。 背景技術
縮合ピロール環を含む生理活性物質は多く、 特にィンドール環を含む物質につ いては 1 9世紀から現在に至るまで活発に新合成法の研究が行われている。 1 0 0年以上前から知られているフィ ッシャー （Fischer) 法の他に、 バイシユラ一
(Bischler) 法、 マ一デルング （Madelung) 法、 ライサート （Reissert) 法、 パ ラジゥム触媒を用いる方法などが開発されてきたが、 一般性や経済性の点でフィ ッシャ一 （Fischer) 法を越えるには至っていない。
フィ ッシャー （Fischer) 法はァリールヒ ドラジンとケトンからヒドラゾンを合 成し、 酸で処理してインドールに変換する方法である。 各種のケトンが入手容易 であり、 汎用性が高いが、 まずァニリ ン誘導体からヒ ドラジンを合成しなければ ならない点、 インドール環形成のときに、 位置異性体が混ざる点などの問題があ る。 位置の制御については長年に亘つて様々な試みがなされているが完全解決に は至っていない （J. Org. Chem. , 1991, 56, 3001 ； J. Org. Chem. , 1993, 58，
7638等） 。
以下にフィ ッシャー (Fischer) 法インドール合成法の反応スキームを示す。
Figure imgf000004_0001
一方、 ここ 3 0年程の有機金属化学の発展に伴い、 パラジウム触媒を用いる方 法が精力的に開発されている。 パラジウム触媒に特有なクロスカツプリング反応 を利用したものである。 0—ョードアニリンとアルキンなどを反応させ o—アル キニルァニリンを合成し、 分子内でアルキンにアミンを付加させィンドール環を 形成するものであり、 非常に多くの報告例がある。 欠点としてはァニリンに比べ o—ョ一ドア二リンがかなり高価である点、 また、 ヨウ素の原子量は 1 2 7とァ 二リン母核 （ 9 2 ) より重いにもかかわらず、 生成物のインドール骨核に残らず 副生成物として捨ててしまう点、.すなわち原子効率が低い点、 ァニリンの窒素を アミドなどにあらかじめ変換しておく必要がある 、 などがある （Chem. Pharm. Bull., 1988, 1305 ； Tetrahedron Lett. , 1992, 3915等） 。
以下にパラジウム触媒によるィンドール合成法の反応スキームを示す。 127
N' 、R
NHS
Figure imgf000005_0001
SOg e
91 95
R
Figure imgf000005_0002
' 他にルテニウム触媒を用いる方法としてァニリンと 1 , 2 —ジオールから合成 する方法が知られている。 この方法は、 原子効率ゃァニリンそのものを原料とし て利用できる点などで優れた方法であるが、 一般的に位置選択性が低く、 非対称 ジオールでは異性体の混合物が生成する点、 比較的高温 （ 1 8 0 °C) を必要とす る点、 アルゴン雰囲気を必要とする点、 溶媒が必要な点、 などの問題がある （J. Org. Chem. , 1987, 52, 1673等）
以下にルテニウム触媒によるインドール合成法の反応スキームを示す。
Figure imgf000006_0001
発明の開示
，本発明は、 上記した如き現状に鑑みてなされたもので、 原子効率が高く、 安価 な芳香族ァミンそのものを原料として利用でき、 且つ、 位置選択性の高い縮合ピ ロール類、 好ましくはインドール類の製造法を提供することを目的とする。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 一般式 （4)
Figure imgf000006_0002
R 2 (4)
(式中、 R 1及び R2はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していても良いァ ルキル基又は置換基を有していても良いァリール基を表し、 また、 R1と R2とが —緒になってアルキレン鎖を形成していても良い。 ）
で示されるアルキンアルコール類と芳香族 1級ァミン類とをルテニウム錯体の存' 在下で反応させることを特徴とする、 縮合ピロール類の製造方法の発明である。 本発明の製造方法により得られる化合物としては、 例えば、 下記一般式 （ 1) , 一般式 （2) 又は一般式 （ 3) で示される化合物が挙げられる。
Figure imgf000007_0001
(式中、 二重の円で囲んだ A rは芳香環を表し、 R1 (又は R2) は、 水素原子、 置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いァリール基 を表し、 R3は、 置換基を有していても良いアルキル基、 ァリ一ル基、 ヒドロキシ 基、 アルコキシ基、 アミ ド基、 ケトン基、 エステル基又はハロゲノ基を表す。 ） この化合物を、 以下、 化合物 （1) と略す。
Figure imgf000007_0002
(式中、 二重の円で囲んだ A rは芳香環を表し、 R 1 (又は R2) は、 水素原子、 置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いァリール基 を表し、 R3は、 置換基を有していても良いアルキル基、 ァリール基、 ヒドロキシ 基、 アルコキシ基、 アミ ド基、 ケトン基、 エステル基又はハロゲノ基を表す。 ） この化合物を、 以下、 化合物 （2 ) と.略す。
( 3 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 二重の円で囲んだ A rは芳香環を表し、 R3は、 置換基を有していても良 いアルキル基、 ァリール基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 アミ ド基、 ケトン基、 エステル基又はハロゲノ基を表し、 R 1 R2は前記と同じ。 ） この化合物を、 以 下、 化合物 （ 3 ) と略す。
. 伹し、 一般式 （4) において、 R1, R2の少なくとも一方が水素原子の場合は、 生成物は化合物 （ 1 ) 及びノ又は （2 ) であり、 R R 2の何れもが水素原子以 外である場合は、 生成物は化合物 （3 ) である。
本発明で用いられる一般式' （4) で示されるアルキンアルコ一ル類において、 R R 2で示される置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノエル基、 デシル基、 ドデシル基、 ペン夕デシル基、 へキサデシル基、 ォクタデシル基、 ノナデシル基、 エイコシル基等炭素数 1〜 2 0のアルキル基が挙げられ、 直鎖状、 分枝状の何れにてもよい。 また、 置換基を 有していても良いァリール基のァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 トリ ル基、 キシリル基、 ナフチル基、 メチルナフチル基、 ピフエニル基等が挙げられ る。 これらアルキル基、 ァリール基の置換基としては、 例えば、 メ トキシ基、 ェ トキシ基等のアルコキシ基、 ビニル基、 ァリル基等のアルケニル基、 クロ口基、 ブロモ基、 フルォロ基等のハロゲノ基、 アミ ド基、 エステル基等が挙げられる。 また、 R 1と R 2とが一緒になつてアルキレン鎖を形成している場合としては、 それぞれが隣接する C原子と共にシクロプロパン環、 シクロペンタン環、 シクロ へキサン環等を形成している場合が挙げられる。
本発明で用いられる芳香族 1級ァミン類としては、 例えば、 ァニリン及びその 核置換誘導体、 1又は 2—ナフチルァミン及びその核置換誘導体、 1又は 2—ァ ミノアントラセン及びその核置換誘導体、 2—ァミノビフエ二ル及びその核置換 誘導体等が挙げられる。
一般式 （ 1 ) 、 （ 2 ) 、 及び （ 3 ) において、 二重の円で囲んだ A rは芳香環 を表すが、 ここで云う芳香環は、 単環、 縮合多環、 非縮合多環の炭素環式又は複 素環式の何れにてもよく、 例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 アントラセン環、 フエナントレン環、 ビフエニル、 ターフェニル、 ピリジン環、 ピリミジン環等が 挙げられる。 複素環としては、 環中に異種原子として 0、 S、 Nを 1〜 3個有す るものが好ましい。
また、 R 3で表される上記芳香環の環上の置換基である、 置換基を有していても 良いアルキル基のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1 ~ 6の低級アルキル基が挙 げられ、 直鎖状、 分枝状の何れにてもよく、 置換基としては、 ヒ ドロキシ基、 例 えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基等のアルコ キシ基、 例えば塩素、 臭素、 フッ素等のハロゲン原子等が挙げられる。
また、 R 3で示されるァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 トリル基、 キ シリル基、 ナフチル基、 メチルナフチル基、 ピフエニル基等が挙げられ、 アルコ キシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 n—ブトキシ基、 t 一ブトキシ基等が挙げられ、 ハロゲノ基としては、 例えば、 クロ口基、 ブロモ基、 フルォロ基等が挙げられる。
R 3で表される芳香環上の置換基としては、 これらの他にヒ ドロキシ基、 アミ ド 基、 ケトン基、 エステル基等も挙げられる。 これらの置換基を有する芳香族 1級ァミンの中で、 ヒドロキシ基、 アルコキシ 基等の電子供与性の置換基を有する芳香族 1級アミン類は特に反応の活性が高く、 髙収率を与える。
本発明の製造方法に於いて用いられるルテニウム錯体としては、 アルキンアル コール類と芳香族 1級アミン類との反応に於いて触媒作用を奏し得るものであれ ばどのような錯体でも良いが、 例えば末端アルキンにアミンを付加させてィミン 及びェナミンを製造する方法において従来から用いられているルテニウム錯体な どは何れも使用可能である。
本発明において使用可能なルテニウム錯体の具体例としては、 例えば Ru3 (C O) 1 2 , R u (CO) 3 (C sH 12) 、 R u (CO) 3 ( C sH 8) 、 [R u C 1 2 (C O 3) ] 2、 [ R u (C 5H 5) (CO) 2] 2、 (C 2H 5) 4N · [H R u 3 (C O) 1 2] 、 H u 4 (CO) 12、 [ (C 2 H 5) 4N] 2 · [R u 6C (CO) i e] 、 [ ( P h 3 P ) 2 N ] 2 - [R u 6 (C O) is] 、 [ ( P h 3 P ) 2N] 2 - [ R u i o C (CO) 24] 、 [R u C l 2 ( C e H e) ] 2, R u C l s - 3 H30, [R u C 12 ( P P h 3 ) 3] 、 [R u C 12 (C 6He) ( P P h 3 ) ] 、 [R u C 12 (C6H6) ( P B u 3 ) ] 、 R u C 1 2 ( C 6H 6) ( P (C 6F 5) 3 ) 等を挙げることができる, なお、 P hはフエニル基、 B uはブチル基を表す。
特に好ましいルテニウム錯体は、 Ru3 (CO) 12である。 ルテニウム錯体の反 応系への添加量は、 通常 0. 1〜 1 0モル％でぁる。
本発明の製造方法は、 好ましくは、 更に、 酸又はそのアンモニゥム塩 （以下、 これらを単に 「添加剤」 と略す。 ） の共存下に反応を行う。
これら添加剤の使用量は、 原料として用いる芳香族 1級ァミンの種類により異 なり必ずしも一様ではないが、 一般的には、 例えばルテニウム錯体として R u 3
(CO) 12を用いた場合には、 R u 3 (C O) 12に対して 3当量 （ルテニウム原子 に対して 1当量） 程度用いれば中間体の下記一般式 （ 5 ) R 1
Figure imgf000011_0001
(式中、 二重の円で囲んだ A r、 R R2及び R3は前記と同じ。 ）
で示される化合物が られ、 過剰に、 例えば、 Ru 3 (CO) 12に対して 1 0当量 以上 （ルテニウム原子に対して 3当量以上） 用いれば、 目的とする縮合ピロール 類を得ることができる。 即ち、 添加剤は一段階目の反応も、 土段階目の反応も両 方加速させる。 一段階目の反応のためには少量あればよいが、 二段階目の反応に は比較的多量必要である。 なお、 R u3 (CO) 12に対して' 3当量以上 3 0当量未 満 （ルテニウム原子に対して 1当量以上 1 0当量未満） 用いた場合には、 通常、 縮合ピロール類と中間体とが混在している状態になっていると考えられるが、 そ の辺りのところは用いる芳香族 1級アミンの種類にもよるので一概には言えない。 用いる芳香族 1級ァミンの種類によっては添加剤の量が少なくてもピロール環が 生成する場合もあるからである （例えば m—ヒドロキシァ二リンの場合には、 添 加剤の量が R us (CO) 12に対して 3当量 （ルテニウム原子に対して 1当量） で も容易に環化してインドール類を高収率で生成する。 ） 。
本発明の製造方法は、 反応条件により、 アルキンアルコール類と芳香族 1級ァ ミン類から上記一般式 （ 5) で示される化合物を経たのち目的とする縮合ピロ一 ル類に変換する二段階の方法をとることもできるし、 アルキンアルコール類と芳 香族 1級アミン類から直接縮合ピロ一ル類に変換-する方法をとることもできる。 二段 で合成する場合は、 一度中間体の一般式 （ 5 ) で示される化合物を単離し てもよいし、 単離せずに反応混合物をそのまま利用して二段階目の反応を行って もよい。 中間体を単離した場合には、 当然のことながら次の反応を行う際には改 めてルテニウム錯体と添加剤を加える必要があるが、 単離せずに反応混合物をそ のまま利用して二段階目の反応を行う場合には、 添加剤の不足分を追加すればよ い。
添加剤としては殆ど全ての酸及びそのアンモニゥム塩が有効である。 一般的に 酸性度が高いものの方が効果が大きい傾向にあるが、 ハロゲン化水素酸では、 H F及びそのアンモニゥム塩が最も効果的である。 具体的には、 酸としては、 例え ば、 HP F6、 HB F4、 B F a, C F3S〇3H、 CH3S 03H、 C6H6S 03H、 CH3C6H6S 03H、 H2S〇4、 H I、 HB r、 HC 1、 HF、 C F3COOH、 C l CH2CO〇H、 CH3C〇OH、 C 6H 5 C O〇 H等が挙げられ、 アンモニゥ ム塩としては 4級のもの （N (CHs) 4 +など） 以外は全て有効である。 即ち、 無 置換のアンモニゥム塩 （NH4+塩） 、 第一級アンモニゥム塩 （例えば C6HsNH 3+塩等） 、 第二級アンモニゥム塩 （例えば NH2 (C 2 H 5 ) 2 +塩等） 、 第三級アン モニゥム塩 （例えば NH (C 2H5) 3+塩等） は同等の効果がある。
通常、 添加剤としては反応に使用する芳香族 1級アミンと上記した酸の何れか からなる塩が好ましく用いられる。
反応は通常 8 0〜 2 0 0 °Cの加熱下に行われる。 反応系内は特に窒素ゃァルゴ ン等で置換する必要はない。
本反応は特に溶媒は必要としないが、 一般の有機溶媒を用いても行うことがで きる。 例えばエチレングリコール、 グライム類、 ジグライム類、 トルエン、 ベン ゼン、 キシレン、 2—プロパノール、 1， 4 -ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど沸点が 8 0°C以上の溶媒が好ましい溶媒として挙 げることが出来る。
最終生成物である縮合ピロール類の単離法は抽出操作で行うことができる。 即 ち、 反応溶液にジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 トルエン等の抽出溶媒を加 え、 1 M塩酸等で数回洗浄すると、 過剰の芳香族 1級アミン等を除くことができ る。 この操作で通常 9 0— 9 9 %の純度にすることができる。 再結晶や蒸留等を 行えば、 更に精製することが出来る。
本発明の製造方法に於いて、 原料のアルキンアルコール類として一級若しくは 二級アルコールを用いた場合、 即ち一般式 （4) に於いて R1 R2が共に水素原 子であるか或いはどちらか一方が水素原子であるアルキンアルコール類を用いた 場合には、 最終生成物として化合物 （ 1 ) が主として得られる。
化合物 （ 1 ) はピロ一ル環の 3位に置換基としてメチル基を有し、 2位には置 換基として R1 (又は R2) を有する。 このとき 2位と 3位の置換基が入れ替わつ た化合物 （2 ) も同時に少量生成するが、 化合物 （ 1 ) の方を主生成物として得 ることができる。 化合物 （ 1 ) ：化合物 （2) は通常 9 ： 1以上である。
また、 本発明の製造方法に於いて、 原料のアルキンアルコール類として三級ァ ルコールを用いた場合、 即ち一般式 （4) に於いて R1 R2の何れもが水素原子 以外であるアルキンアルコール類を用いた場合には、 最終生成物としてピロール 環の 3位に置換基として R 1と R2を有し、 2位にメチル基を有する 3 , 3—二置 換体の化合物 （ 3 ) が得られる。
本発明の製造方法の反応式を芳香族 1級ァミン類としてァニリン誘導体を用い た場合を例にして以下に示す。
(A) アルキンアルコール類として一般式 （4) において R2が水素原子である アルキンアルコール類を用いた場合
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(B) アルキンアルコール類として、 一般式 （4)· において R1, R2の何れも が水素原子以外であるアルキンアルコール類を用いた場合
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
実施例
次に実施例により本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例に より何ら限定されるものではない。
なお、 以下の実施例において、 生成物の確認は、 NMR及び GC— M Sに より行った。 実施例 1 R u 3 (C O) 12を触媒に用いる 2， 3—ジメチルインドールの合成
1 0 mLナスフラスコに、 3—ブチン一 2—オール （ 0. 7 0 1 g、 1 0 mm o l ) 、 ァニリン （0. 9 3 1 g、 1 0 mm o l ) 、 R u 3 (C O) 12 ( 3 2. 0 mg、 0. 0 5 mm o 1 ) 及びァニリン塩酸塩 （0. 2 5 9 g、 2. 0 mm o 1 ) を入れ、 1 2 0 °Cで 1 2時間攪拌した。 冷却後、 ジクロロメタン （3 mL) を加え、 1 M塩酸 （2 mL) で 2回、 水 （2 mL) で 1回有機層を洗浄した。 有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留去し、 2， 3—ジメチルインド一 ル （ 1. 3 1 g、 9. 0 mm o 1、 収率 9 0 %、 純度約 9 9 %) を得た。 実施例 2 R u (C O) i 2を触媒に用いる 3—メチルー 2—ペンチルインドール の合成
1 0 mLナスフラスコに、 1ーォクチン一 3—オール （ 1. 1 3 6 g、 9 mm o l ) 、 ァニリン （0. 5 5 9 g、 6 mm o l ) 、 R u "C O) 12 ( 1 6. 0 m g、 0. 0 2 5 mm o 1 ) 及びァニリン塩酸塩 ( 0. 1 3 0 g、 1. 0 mm o 1 ) を入れ 1 4 0 °Cで 9時間攪拌した。 冷却後、 ジェチルェ一テル （3 mL) を 加え、 1 M塩酸 （2 mL) で 2回、 水 （2 mL) で 1回有機層を洗浄した。 有機 層を硫酸ナトリゥムで乾燥したのち溶媒を留去し、 3—メチルー 2—ペンチルイ ンドールと 2—メチルー 3—ペンチルインドールの 1 1 ： 1の混合物 （ 1. 2 6 2 g、 6. 3 mmo l、 収率 9 5 %、 純度 9 5 %以上） を得た。 実施例 3 R u (C O) 12を触媒に用いる 2—ェチル— 3—メチルインドールの 合成
1 0 mLナスフラスコに、 1一ペンチン一 3—オール （0. 7 5 7 g、 9 mm o l ) 、 ァニリン （0. 5 5 9 g、 6 mm o l ) 、 R u 3 (C〇） 12 ( 1 6. 0 m g、 0. 0 2 5 mm o 1 ) 及びァニリン塩酸塩 （ 0. 1 3 0 g、 1. 0 mm o 1 ) を入れ 1 40 °Cで 7. 5時間攪拌した。 冷却後、 ジクロロメタン （3mL) を加え、 1 M塩酸 （ 2mL) で 2回、 水 （ 2 m L ) で 1回有機層を洗浄した。 有 機層を硫酸ナトリゥムで乾燥したのち溶媒を留去し 2—ェチルー 3—メチルイン ドールと 3—ェチルー 2 _メチルインドールの 9. 3 : 1の混合物 （ 1. 0 6 g、 6. 6 7 mm o 1、 収率 9 5 %) を得た。 実施例 4 R u 3 (CO) 12を触媒に用いる 2—メチル一 3 H—インド一ルー 3— スピロ一 1 'ーシクロへキサンの合成
1 0mLナスフラスコに、 1—ェチニル一 1ーシクロへキサノール （ 1. 24
2 g、 1 0 mm o l ) 、 ァニリン （0. 9 3 1 g、 1 0 mm o 1 ) 、 R u 3 ( C O) i 2 ( 3 2. 0mg、 0. 0 5mmo l ) 及びァニリ ン塩酸塩 （ 0. 2 5 9 g、 2. Ommo l ) を入れ、 1 2 0 °Cで 1 2時間攪拌した。 冷却後、 ジクロロメタ ン （ 3mL) を加え、 1 M塩酸 （2mL) で 2回、 水 （ 2mL) で 1回有機層を 洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留去し、 2—メチルー
3 H—インドールー 3—スピロ一 1 'ーシクロへキサン (2 4 m g、 0. 1 2 mm o 1、 収率 1. 2 %、 純度 9 5 %以上) を得た。 実施例 5〜 1 2 R u 3 (CO) 12を触媒に用いる各種インドール類の合成
下記反応式
Figure imgf000018_0001
において、 R 1及び R 3をそれぞれ下記表 1に記載の種々の基に置き換えて、 それ ぞれ表 1に記載の反応条件により反応を行い、 実施例 1〜 3に記載の方法に準じ て後処理を行って表 1に示す如き結果を得た。
表 1
R1
実施例 R3 1ノ添加剤 2 収率 3a/3b
(mmol) (%)
5° H Ph 6.0/1.0V9.0 7° >95 1 Z16
6e m— OH CH3 6.0/1.0V9.0 8e 50
7° p-CH30 · CH3 6.0/Ί.0V9.0 8C 89
8e 3, 4—ジー（CH30) n~C3H7 5.0/1.0V7.0 24e 75
9C P-CH3 C2H5 6.0/1.0V9.0 9° 97 1/8.4
., 10e o-CH3 CH3 7.0/0.75b/9.0 17e 91
11e'f p-CI CH3 5.0/0.75b/7.0 9e 80
12e'g 0— C02CH3 CH3 7. OZO.7 9.0 23e 40
a)対応する 1塩酸塩を使用した。 b)NH4PF6を使用した。
G)溶媒無し。 e)溶媒としてエチレングリコールを使用した c f)0.5mol%の触媒を使用した c g)1. Omol%の触媒を使用した。
Sa
実施例 1 3 R u (C O) 12を触媒に用いる 2， 3—ジメチルペンゾ [ g] イン ドールの合成
1 0 mLナスフラスコに、 3—ブチン一 2—オール （ 0. 6 3 1 g、 9 mm o 1 ) 、 1 一ナフチルァミン （0. 8 5 9 g、 6 mm o 1 ) 、 R u 3 (CO) 12 ( 1 6. 0 mg、 0. 0 2 5 mm o 1 ) 、 へキサフルォロリン酸アンモニゥム （ 0. 0 4 1 g、 0. 2 5 mmo l ) 及びエチレングリコール l m l を入れ 1 4 0でで 2 0時間攪拌した。 冷却後、 ジェチルエーテル （3 mL) を加え、 1 M塩酸 （2 mL) で 2回、 水 （2 mL) で 1回有機層を洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウム で乾燥したのち溶媒を留去し、 2 , 3 —ジメチルペンゾ [ g] インド一ル （ 1. 1 1 3 g、 5. 7 mm o 1、 収率 9 5 %、 純度 9 5 %以上） を得た。 産業上の利用可能性
本発明の製造方法の利点としては、
( i ) 安価な芳香族ァミンそのもの、 例えばァニリンそのものを原料として利用 できる点、
(ii) 反応における位置選択性が高く、 ピロール環の 3位にメチル基、 2位に一 般式 （4 ) における R1 (又は R2) を置換基として有する生成物が選択的に得ら れる点 [フィッシャー （Fischer) 法では一般的に位置の制御が困難であるが、 2 —アルカノン (メチルアルキルケトン) を用いた場合には 2—メチル— 3—アル キルインドールが優先的に得られ、 3—メチルー 2一アルキルィンドールは得ら れないことが知られている。 本反応ではフィ ッシャー （Fischer) 法では得られな い 3—メチル— 2一アルキルィンドールを選択的に得ることができる点が大きな 利点となる。 ] 、
(iii) 反応の原子効率が非常に高く、 反応に伴い水 1分子が生成するだけであり 環境への影響も小さい点等が挙げられる。

Claims

請 求 の 範 囲
-般式 （4)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R 1及び R2はそれぞれ独立して水素原子、 置換'基を有していても良いァ ルキル基又は置換基を有していても良いァリール基を表し、 また、 R1と R2とが 一緒になつてアルキレン鎖を形成していても良い。 ）
で示されるアルキンアルコール類と芳香族 1級アミン類とをルテニウム錯体の存 在下で反応させることを特徴とする、 縮合ピロ一ル類の製造方法。
2. 縮合ピロ一ル類が下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000021_0002
(式中、 二重の円で囲んだ A rは芳香環を表し、 R1 (又は R2) は、 水素原子、 置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いァリール基 を表し、 R3は、 置換基を有していても良いアルキル基、 ァリール基、 ヒドロキシ 基、 アルコキシ基、 アミ ド基、 ケトン基、 エステル基又はハロゲノ基を表す。 ） で示される化合物である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
3. 縮合ピロ一ル類が下記一般式 （2)
Figure imgf000022_0001
(式中、 二重の円で囲んだ A rは芳香環を表し、 R1 (又は R2) は、 水素原子、 置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いァリ一ル基 を表し、 R3は、 置換基を有していても良いアルキル基、 ァリ一ル基、 ヒドロキシ 基、 アルコキシ基、 アミ ド基、 ケトン基、 エステル基又は八口ゲノ基を表す。 ） で示される化合物である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
4. 縮合ピロール類が下記一般式 （3)
Figure imgf000022_0002
(式中、 二重の円で囲んだ A rは芳香環を表し、 R3は、 置換基を有していても良 いアルキル基、 ァリール基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 アミ ド基、 ケトン基、 エステル基又はハロゲノ基を表し、 R1 R2は前記と同じ。 )
で示される化合物である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
5. ルテニウム錯体が Ru 3 (CO) 12である請求の範囲第 1項〜第 4項の何れ かに記載の製造方法。
6. 11 3 (〇〇） 12を 0. 1~ 1 01110 1 %用いる請求の範囲第 5項に記載の 製造方法。
7. 酸又はそのアン乇ニゥム塩の共存下に反応を行う請求の範囲第 1項〜第 6 項の何れかに記載の製造方法。
8. 酸又はそのアンモニゥム塩を R u 3 (CO) 12に対して 3当量以上 （ルテ二 ゥム原子に対して 1当量以上） 使用する請求の範囲第 7項に記載の製造方法。
9. 酸又はそのアンモニゥム塩として、 反応に使用する芳香族 1級ァミンと酸 からなる塩を用いる請求の範囲第 7項又は第 8項に記載の製造方法。
1 0. 8 0〜 2 0 0 °Cで加熱反応させる請求の範囲第 1項〜第 9項の何れかに 記載の製造方法。
1 1. 一般式 （4)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1 R2は前記と同じ。 ）
で示されるアルキンアルコール類と芳香族 1級アミン類とをルテニウム錯体及び. ルテニウム原子に対して 1〜 1 0当量の酸又はそのアンモニゥム塩の存在下で反 応させて、 下記一般式 （ 5) R
Figure imgf000024_0001
(式中、 二重の円で囲んだ A r、 R' R 2及び R 3は前記と同じ。 ）
で示される化合物とした後、 これを単離し、 新たにルテニウム錯体及び酸又はそ のアンモニゥム塩を加えて反応させるか、 又は単離せずにそのままの系で酸又は そのアンモニゥム塩を加えて反応させる請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
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