DE60102812T2

DE60102812T2 - Verwendung von thioamidoxazolidinonen zur behandlung von knochenresorption und osteoporose

Info

Publication number: DE60102812T2
Application number: DE60102812T
Authority: DE
Inventors: Gebre-Mariam Mesfin; K. Richard JENSEN
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 2000-04-20
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2021-04-18
Also published as: WO2001080841A3; NZ522080A; ZA200208269B; JP2003531167A; EP1274426A2; US20020010341A1; PT1274426E; DE60102812D1; WO2001080841A2; AU5311301A; TR200401141T4; AU2001253113B2; ATE264101T1; DK1274426T3; ES2218407T3; CA2405543A1; EP1274426B1

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf eine neue Verwendung bekannter Verbindungen gerichtet. Genauer gesagt, betrifft die Erfindung die Verwendung von Thioamidoxazolidinonen zur Behandlung von Knochenresorption, Osteoporose und anderen Knochenerkrankungen.
2. Technologiebeschreibung
Knochen ist kein statisches Gewebe. Er unterliegt einem konstanten Abbau und einer konstanten Neusynthese in einem durch Osteoblasten, die neuen Knochen produzieren, und Osteoclasten, die Knochen zerstören, vermittelten komplexen Prozess. Die Aktivitäten dieser Zellen werden durch eine große Zahl von Cytokinen und Wachstumsfaktoren, von denen viele nun identifiziert und kloniert wurden, reguliert. Mundy beschrieb das derzeitige Wissen in Bezug auf diese Faktoren (G. R. Mundy, Clin Orthop 324: 24–28, 1996; G. R. Mundi, J Bone Miner Res 8: S 505–10, 1993).
Obwohl eine große Menge an Information hinsichtlich der Faktoren, die den Abbau und die Resorption von Knochen beeinflussen, verfügbar ist, ist die Information hinsichtlich Wachstumsfaktoren, die die Bildung von neuen Knochen stimulieren, stärker beschränkt. Forscher suchten Quellen für derartige Aktivitäten, und sie ermittelten, dass Knochengewebe selbst ein Aufbewahrungsort für Faktoren, die die Fähigkeit zur Stimulierung von Knochenzellen aufweisen, ist. So enthalten von Schlachthöfen erhaltene Extrakte aus Rin derknochengewebe nicht nur Strukturproteine, die zur Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität von Knochen erforderlich sind, sondern auch biologisch aktive Knochenwachstumsfaktoren, die die Proliferation von Knochenzellen stimulieren können. Zu diesen letzteren Faktoren gehören der Transformationswachstumsfaktor β, die Heparin-bindenden Wachstumsfaktoren (beispielsweise saurer und basischer Fibroblastenwachstumsfaktor), die insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (beispielsweise der insulinähnliche Wachstumsfaktor I und der insulinähnliche Wachstumsfaktor II) und eine vor kurzem beschriebene Familie von Proteinen mit der Bezeichnung Knochenmorphogeneseproteine (BMPs). Alle diese Wachstumsfaktoren haben Wirkungen auf andere Arten von Zellen sowie auf Knochenzellen.
Die BMPs sind neue Faktoren in der erweiterten Transformationswachstumsfaktor-β-Superfamilie. Sie wurden als erstes von J. Wozney et al., Science (1988) 242: 1528–34 unter Verwendung von Genklonierungstechniken in der Folge von früheren Beschreibungen, die die biologische Aktivität in Extrakten von entmineralisiertem Knochen kennzeichneten (M. Urist, Science (1965) 150: 893–99) identifiziert. Rekombinantes BMP2 und BMP4 können die Bildung von neuem Knochen induzieren, wenn sie lokal in die subkutanen Gewebe von Ratten injiziert werden (J. Wozney, Molec Reprod Dev (1992) 32: 160–67). Diese Faktoren werden von normalen Osteoblasten, während diese differenzieren, exprimiert, und es wurde gezeigt, dass sie die Osteoblastendifferenzierung und Knochenknötchenbildung in vitro sowie die Knochenbildung in vivo stimulieren (S. Harris et al., J. Bone Miner Res (1994) 9: 855–63). Diese letztere Eigenschaft legt eine potentielle Verwendbarkeit als therapeutische Mittel bei Erkrankungen, die zu einer Knochenabnahme führen, nahe.
Die Zellen, die zur Bildung von Knochen verantwortlich sind, sind Osteoblasten. Da Osteoblasten von Vorläufern zu reifen knochenbildenden Zellen differenzieren, exprimieren und sezernieren sie eine Zahl von Enzymen und Strukturproteinen der Knochenmatrix, die Typ-1-Kollagen, Osteocalcin, Osteopontin und alkaline Phosphatase umfassen (G. Stein et al., Curr Opin Cell Biol (1990) 2: 1018–27; S. Harris et al. (1994), aaO). Sie synthetisieren auch eine Zahl von wachstumsregulierenden Peptiden, die in der Knochenmatrix gelagert werden, und sie sind vermutlich für eine normale Knochenbildung verantwortlich. Diese wachstumsregelnden Peptide umfassen die BMPs (S. Harris et al. (1994), aaO). In Untersuchungen von Primärkulturen von Calvarialosteoblasten von Rattenfeten werden die BMPs 1, 2, 3, 4 und 6 durch kultivierte Zellen vor der Bildung von mineralisierten Knochenknötchen bzw. -bälkchen exprimiert (S. Harris et al. (1994), aaO). Wie alkalische Phosphatase, Osteocalcin und Osteopontin werden die BMPs durch kultivierte Osteoblasten, wenn diese proliferieren und differenzieren, exprimiert.
Obwohl die BMPs wirksame Stimulatoren der Knochenbildung in vitro und in vivo sind, bestehen Nachteile hinsichtlich ihrer Verwendung als therapeutische Mittel zur Verstärkung der Knochenheilung. Rezeptoren für die Knochenmorphogeneseproteine wurden in vielen Geweben identifiziert, und die BMPs selbst werden in einer großen Vielzahl von Geweben in spezifischen zeitlichen und räumlichen Mustern exprimiert. Dies legt nahe, dass die BMPs Wirkungen auf viele Gewebe zusätzlich zu Knochen haben können, was möglicherweise deren Verwendbarkeit als therapeutische Mittel bei einer systemischen Verabreichung beschränkt. Ferner müssen sie, da sie Peptide sind, durch Injektion verabreicht werden. Diese Nachteile ergeben starke Beschränkungen für eine Entwicklung von BMPs als therapeutische Mittel.
Es besteht eine Fülle von Erkrankungen, die durch die Notwendigkeit der Verstärkung der Knochenbildung gekennzeichnet sind. Vielleicht am offensichtlichsten ist der Fall von Knochenbrüchen, wobei es günstig ist, das Knochenwachstum zu stimulieren und die Knochenreparatur zu beschleunigen und zu vervollständigen. Mittel, die die Knochenbildung verstärken, sind auch für Gesichtsrekonstruktionsverfahren günstig. Andere Knochenmangelerkrankungen umfassen Knochensegmentdefekte, Periodontiumerkrankungen, Metastasenknochenerkrankungen, osteolytische Knochenerkrankungen und Erkrankungen, bei denen eine Bindegewebereparatur vorteilhaft ist, beispielsweise die Heilung oder Regeneration von Knorpeldefekten oder -läsionen. Von großer Bedeutung ist auch die chronische Erkrankung Osteoporose, die altersbedingte Osteoporose und mit dem Hormonstatus nach der Menopause in Verbindung stehende Osteoporose umfasst. Andere Erkrankungen, die durch die Notwendigkeit für Knochenwachstum gekennzeichnet sind, umfassen primären und sekundären Hyperparathyreoidismus, Inaktivitätsosteoporose, mit Diabetes in Verbindung stehende Osteoporose und Glucocorticoid-bezogene Osteoporose.
Derzeit gibt es keine zufriedenstellenden pharmazeutischen Ansätze, mit einer dieser Erkrankungen umzugehen. Knochenbrüche werden immer noch ausschließlich unter Verwendung von Gipsverbänden, Schienen, Verankerungsvorrichtungen und anderen strikt mechanischen Mitteln behandelt. Ferner wurde eine mit Osteoporose nach der Menopause in Verbindung stehende Knochenverschlechterung mit Östrogenen oder Bisphosphonaten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Nebenwirkungen aufweisen.
Das US-Patent Nr. 5 280 040 offenbart Verbindungen, die als bei der Behandlung von Osteoporose verwendbar beschrieben werden. Diese Verbindungen erreichen dieses Ergebnis ver mutlich durch die Verhinderung von Knochenresorption.
G.-J. Wang et al., J Formos Med Assoc (1995) 94: 589–592 berichten, dass bestimmte Lipidclearingmittel, beispielsweise Lovastatin und Bezafibrat, die von einer Steroidverabreichung herrührende Knochenresorption bei Kaninchen hemmen konnten. Es gab keine Wirkung auf die Knochenbildung durch diese zwei Verbindungen bei Abwesenheit einer Steroidbehandlung. Es wird angegeben, dass der Mechanismus der in Gegenwart von Steroiden beoachteten Hemmung der Knochenresorption (und der Mechanismus der Wirkung von Steoriden auf Knochen als solche) unbekannt ist. Die Autoren stellen fest, dass die steroidinduzierte Knochenabnahme mit einer Verringerung der Knochenbildung, die einer Hemmwirkung eines Corticosteroids auf die Osteoblastenaktivität zugeschrieben wird, und einer Zunahme der Knochenabsorption aufgrund einer direkten Osteoblastenstimulierung und einer indirekten Hemmung der Calciumabsorption im Darm mit einer sekundären Zunahme der Parathormonproduktion in Verbindung steht. Andere genannte Mechanismen umfassen Mechanismen, die Lipidanomalitäten und einer Hyperlipidämie zuzuschreiben sind, die zu einer Kreislaufbeeinträchtigung, der Zerstörung subchondraler Gefäße, Osteocytennekrose und Osteoporose führen. Im Lichte der bekannten Aktivitäten von Lovastatin und Bezafibrat schreiben die Autoren die Wirkung auf den Knochenabbau deren Fähigkeit zur Verringerung der Lipidspiegel und der Überwindung der Beeinträchtigung des Blutkreislaufs bzw. der Durchblutung im Femurkopf zu. Bei Wang et al. wird nicht nahegelegt, dass Lovastatin die Knochenbildung direkt verstärkt.
Eine Zusammenfassung mit dem Titel "Lovastatin Prevents Steroid-Induced Adipogenesis and Osteoporosis" von Q. Cui et al. erschien in Reports of the ASBMR 18th Annual Meeting (September 1996) J. Bone Mineral Res. (1996) 11 (S1): 5510.
Die Zusammenfassung berichtet, dass Lovastatin Triglyceridvesikel, die sich ansammelten, wenn Osteoprogenitorzellen, die aus Knochenmarkkörper von Hühnern kloniert wurden, in einer Kultur mit Dexamethason behandelt wurden, verminderte. Es wurde berichtet, dass Lovastatin die Expression von bestimmten mRNAs verminderte und es ermöglichte, dass Zellen nach einer Dexamethasonbehandlung den osteogenen Phänotyp beibehielten. Ferner waren Hühner, die einen Knochenabbau im Femurkopf als Ergebnis einer Dexamethasonbehandlung erfahren hatten, durch eine Behandlung mit Lovastatin verbessert. Wiederum wird nicht nahegelegt, dass Lovastatin die Knochenbildung in Abwesenheit einer Steroidbehandlung direkt verstärkt.
In jedem Fall stehen diese Daten im Gegensatz zu Berichten, dass Dexamethason und anderen Induktoren, wie BMPs, eine Osteoblastendifferenzierung induzieren und mRNA von Osteocalcin stimulieren (C. G. Bellows et al., Develop Biol (1990) 140: 132–38; D. J. Rickard et al., Develop Biol (1994) 161: 216–28). Ferner berichteten P. Ducy et al., Nature (1996) 382: 448–52 vor kurzem, dass Osteocalcin-defiziente Mäuse einen Phänotyp zeigen, der durch eine erhöhte Knochenbildung und Knochen mit verbesserter funktioneller Qualität ohne Beeinträchtigung der Knochenresorption gekennzeichnet ist. Ducy et al. stellen fest, dass ihre Daten nahelegen, dass Osteocalcin-Antagonisten von therapeutischer Verwendung in Verbindung mit einer Östrogen-Ersatztherapie (zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose) sein können.
Andere Literaturstellen, die die Verwendung von verschiedenen Verbindungen für derartige Behandlungen nahelegen können, sind die folgenden: US 5 773 428 , WO 97/15561, WO 98/08840, WO 96/24350 und DE 4 338 944 .
Die Oxazolidinone sind eine neue Klasse antibakterieller Mittel, die zur Behandlung von Infektionen grampositiver Bakterien verwendbar sind. Repräsentativ für diese Klasse ist die als Linezolid bekannte Verbindung, die von Pharmacia & Upjohn entwickelt wurde. Oxazolidinone mit einer Thiocarbonylfunktionalität wurden in WO 98/54161 und PCT/US 98/25308 beschrieben. Jedoch wurde die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Osteoporose, Knochenresorption oder anderen Knochenerkrankungen weder offenbart noch nahegelegt.
Trotz der obigen Lehren besteht immer noch einschlägiger Bedarf nach Verbindungen, die zur Stimulierung der Knochenbildung fähig sind, ohne die Nachteile, die mit derzeit bekannten Behandlungen von Knochenmangelerkrankungen verbunden sind.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein neues Verfahren zur Behandlung von Osteoporose, Knochenresorption oder anderen Knochenerkrankungen ohne die Nachteile, die mit derzeit bekannten Behandlungen von Knochenmangelerkrankungen verbunden sind, bereitgestellt. Genauer gesagt, umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Verabreichung von Oxazolidinonen mit einer Thiocarbonylfunktionalität an den diese benötigenden Patienten.
In einer Ausführungsform wird durch die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose, Knochenresorption oder einer anderen Knochenerkrankung bei einem Säugerwirbeltier bereitgestellt.
worin:
bedeutet;

R₁
a) H,
b) NH₂,
c) NH-C_1-4-Alkyl,
d) C_1-4-Alkyl,
e) -O-C_1-4-Alkyl,
f) -S-C_1-4-Alkyl,
g) C_1-4-Alkyl, das mit 1–3 F, 1–2 Cl, CN oder -COO-C_1–4-Alkyl substituiert ist,
h) C_3-6-Cycloalkyl,
i) N(C_1-4-Alkyl)₂ oder
j) N(CH₂)_2-5 bedeutet;
A
d) eine 5-gliedrige Heteroaromateneinheit, die ein bis drei aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählte Atome aufweist, wobei die 5-gliedrige Heteroaromateneinheit über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei die 5-gliedrige Heteroaromateneinheit ferner einen ankondensierten Benzol- oder Naphthylring aufweisen kann, wobei die Heteroaromateneinheit optional mit einem bis drei Resten R₄₈ substituiert ist,
e) eine 6-gliedrige Heteroaromateneinheit, die mindestens ein Stickstoffatom aufweist, wobei die Heteroaromateneinheit über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei die 6-gliedrige Heteroaromateneinheit ferner einen ankondensierten Benzol- oder Naphthylring aufweisen kann, wobei die Heteroaromateneinheit optional mit einem bis drei Resten R₅₅ substituiert ist,
f) ein β-Carbolin-3-yl oder Indolizinyl, das über den 6-gliedrigen Ring gebunden ist, das optional mit einem bis drei Resten R₅₅ substituiert ist,
oder
bedeutet; wobei R₂
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) Br,
e) C_1-3-Alkyl,
f) NO₂ bedeutet oder
g) R₂ und R₃ zusammengenommen -O-(CH₂)_h-O- bedeuten;
R₃
a) -S(=O)_iR₄,
b) -S(=O)₂-N=S(O)_jR₅R₆,
c) -SC(=O)R₇,
d) -C(=O)R₈,
e) -C(=O)R₉,
f) -C(=O)NR₁₀R₁₁
g) -C(=NR₁₂)R₈
h) -C(R₈)(R₁₁)-OR₁₃,
i) -C(R₉)(R₁₁)-OR₁₃,
j) -C(R₈)(R₁₁)-OC(=O)R₁₃
k) -C(R₉)(R₁₁)-OC(=O)R₁₃,
l) -NR₁₀R₁₁
m) -N(R₁₀)-C(=O)R₇,
n) -N(R₁₀)-S(=O)_iR₇
o ) -C(OR₁₄)(OR₁₅)R₈
p) -C(R₈)(R₁₆)-NR₁₀R₁₁ oder
q) C_1-8-Alkyl, das mit einem oder mehreren Resten =O mit Ausnahme an der α-Position, -S(=O)_iR₁₇, -NR₁₀R₁₁, C_2-5-Alkenyl oder C_2-5-Alkinyl substituiert ist, bedeutet;
R₄
a) C_1-4-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen, OH, CN, NR₁₀R₁₁ oder -CO₂R₁₃ substituiert ist,
b) C_2-4-Alkenyl,
c) -NR₁₆R₁₈,
d) -N₃,
e) -NHC(=O)R₇,
f) -NR₂₀C(=O)R₇,
g) -N(R₁₉)₂,
h) -NR₁₆R₁₉ oder
i) -NR₁₉R₂₀ bedeutet, wobei R₅ und R₆ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) C_1-2-Alkyl bedeuten oder
b) R₅ und R₆ zusammengenommen –(CH₂)_k- bedeuten;
R₇ C_1-4-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, bedeutet;
R₈
a) H oder
b) C_1-8-Alkyl, das optional substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen, oder C₃_₈-Cycloalkyl, bedeutet;
R₉ C_1-4-Alkyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Resten von
a) -S(=O)R₁₇,
b) -OR₁₃,
c) -OC(=O)R₁₃,
d) -NR₁₀R₁₁ oder
e) C_1-6-Alkenyl, das optional mit CHO substituiert ist, bedeutet;
R₁₀ und R₁₁ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_1-4-Alkyl oder
c) C_3-8-Cycloalkyl bedeuten;
R₁₂
a) -NR₁₀R₁₁
b) -OR₁₀ oder
c) -NHC(=O)R₁₀ bedeutet;
R₁₃
a) H oder
b) C_1-4-Alkyl bedeutet;
R₁₄ und R₁₅ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) C_1-4-Alkyl bedeuten, oder
b) R₁₄ und R₁₅ zusammengenommen –(CH)₁- bedeuten;
R₁₆
a) H,
b) C_1-4-Alkyl oder
c) C_3-8-Cycloalkyl bedeutet;
R₁₇
a) C_1-4-Alkyl oder
b) C_3-8-Cycloalkyl bedeutet;
R₁₈
a) H,
b) C_1-4-Alkyl,
c) C_2-4-Alkenyl,
d) C_3-4-Cycloalkyl,
e) -O₁₃ oder
f) -NR₂₁R₂₂ bedeutet;
R₁₉
a) Cl,
b) Br oder
c) I bedeutet;
R₂₀ ein physiologisch akzeptables Kation ist;
R₂₁ und R₂₂ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_1-4-Alkyl bedeuten oder
c) -NR₂₁R₂₂ zusammengenommen -(CH₂)_m- bedeuten; wobei R₂₃ und R₂₄ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) C_1-2-Alkyl,
e) CN,
f) OH,
g) C_1-2-Alkoxy,
h) Nitro oder
i) Amino bedeuten;
Q
a)
m) eine Diazinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist,
n) eine Triazinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist,
o) eine Chinolinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist,
p) eine Chinoxalinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist,
q) eine Naphthyridinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist,

bedeutet oder Q und R₂₄ zusammengenommen
bedeuten, wobei Z¹
a) -CH₂-,
b) -CH(R¹⁰⁴)-CH₂-,
c) -C(O)- oder
d) -CH₂CH₂CH₂- bedeutet; wobei Z²
a) -O₂S-,
b) -O-,
c) -N (R¹⁰⁷)-
d) -OS- oder
e) -S- bedeutet; wobei Z³
a) -O₂S-,
b) -O-,
c) -OS- oder
d) -S- bedeutet; wobei A¹
a) H- oder
b) CH₃ bedeutet; wobei A²
a) H-,
b) HO-,
c) CH₃-,
d) CH₃O-,
e) R¹⁰²O-CH₂-C(O)-NH-,
f) R¹⁰³O-C(O)-NH-,
g) (C₁-C₂)Alkyl-O-C(O)-,
h) HO-CH₂-,
i) CH₃O-NH-,
j) (C₁-C₃)Alkyl-O₂C-,
k) CH₃-C(O)-,
l) CH₃-C(O)-CH₂-,
bedeutet,
A¹ und A² zusammengenommen
b) O= oder
bedeuten; wobei R¹⁰²
a) H-,
b) CH₃-,
c) Phenyl-CH₂- oder
d) CH₃C(O)– bedeutet; wobei R¹⁰³
a) (C₁-C₃)Alkyl- oder
b) Phenyl- bedeutet; wobei R¹⁰⁴
a) H- oder
b) HO- bedeutet; wobei R¹⁰⁵
a) H-,
b) (C₁-C₃)Alkyl-,
c) CH₂=CH-CH₂- oder
d) CH₃-O-(CH₂)₂- bedeutet; wobei R¹⁰⁶
a) CH₃-C(O)-,
b) H-C(O)-,
c) Cl₂CH-C(O)-,
d) HOCH₂-C(O)-,
e) CH₃SO₂-,
f)
g) F₂CHC(O)-,
i) H₃C-C(O)-O-CH₂-C(O)-,
j) H-C(O)-O-CH₂-C(O)-,
l) HC=C-CH₂O-CH₂-C(O) – oder
m) Phenyl-CH₂-O-CH₂-C(O) – bedeutet; wobei R¹⁰⁷
a) R¹⁰²O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(O)-,
b) R¹⁰³O-C(O)-,
c) R¹⁰⁸-C(O)-,
f) H₃C-C(O)–(CH₂)₂-C(O)-,
g) R¹⁰⁹O-SO₂-,
i) HO-CH₂-C(O)-,
j) R¹¹⁶-(CH₂)₂-,
k) R¹¹³-C(O)-O-CH₂-C(O)-,
l) (CH₃)₂N-CH₂-C(O)-NH-,
m) NC-CH₂-,
n) F₂-CH-CH₂- oder
o) R¹⁵⁰R¹⁵¹NSO₂ bedeutet; wobei R¹⁰⁸
a) H-,
b) (C₁-C₄)Alkyl,
c) Aryl-(CH₂)_p,
d) ClH₂C-,
e) Cl₂HC-,
f) FH₂C-,
g) F₂HC-,
h) (C₃-C₆)Cycloalkyl oder
i) CNCH₂- bedeutet; wobei R¹⁰⁹
a) Alkyl-C₁-C₄,
b) -CH₂Cl,
c) -CH₂CH=CH₂,
d) Aryl oder
e) -CH₂CN bedeutet; wobei R¹¹⁰ und R¹¹¹ unabhängig voneinander
a) H- oder
b) CH₃- bedeuten; oder wobei R¹¹²
a) H-,
b) CH₃O-CH₂O-CH₂- oder
c) HOCH₂- bedeutet; wobei R¹¹³
a) CH₃-,
b) HOCH₂-,
c) (CH₃)₂N-Phenyl oder
d) (CH₃)₂N-CH₂- bedeutet; wobei R¹¹⁴
a) HO-,
b) CH₃O-,
c) H₂N-,
d) CH₃O-C(O)-O-,
e) CH₃-C(O)-O-CH₂-C(O)-O-,
f) Phenyl-CH₂-O-CH₂-C(O)-O-,
g) HO-(CH₂)₂-O-,
h) CH₃O-CH₂-O-(CH₂)₂-O- oder
i) CH₃O-CH₂-O- bedeutet; wobei R¹¹⁵
a) H- oder
b) Cl- bedeutet; wobei R¹¹⁶
a) HO-,
b) CH₃O- oder
c) F bedeutet; wobei R¹⁵⁰ und R¹⁵¹ jeweils H oder Alkyl-C₁-C₄ bedeuten oder R¹⁵⁰ und R¹⁵¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das jeder Rest gebunden ist, einen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden; B eine ungesättigte Verbindungsgruppe mit 4 Atomen mit einem Stickstoff und 3 Kohlenstoffen ist;
M
a) H,
b) C_1-8-Alkyl,
c) C_3-8-Cycloalkyl,
d) -(CH₂)_mOR₁₃ oder
e) -(CH₂)_hNR₂₁R₂₂ bedeutet;
Z
a) O,
b) S oder
c) NM bedeutet;
W
a) CH,
b) N oder
c) S oder O bedeutet, wenn Z gleich NM ist;
Y
a) H,
b) F,
c) Cl,
d) Br,
e) C_1-3-Alkyl oder
f) NO₂ bedeutet;
X
a) H,
b) -CN,
c) OR₂₇,
d) Halogen,
e) NO₂,
f) Tetrazoyl,
g) -SH,
h) -S(=O)_iR₄,
i) -S(=O)₂-N=S(O)_jR₅R₆,
j) -SC(=O)R₇,
k) -C(=O)R₂₅,
l) -C(=O)NR₂₇R₂₈,
m) -C(=NR₂₉)R₂₅,
n) -C(R₂₅)(R₂₈)-OR₁₃,
o) -C(R₂₅)(R₂₈)-OC(=O)R₁₃,
p) -C(R₂₈)(OR₁₃)–(CH₂)_h-NR₂₇R₂₈,
q) -NR₂₇R₂₈,
r) -N(R₂₇)C(=O)R₇,
s) -N(R₂₇)-S(=O)_iR₇,
t) -C(OR₁₄)(OR₁₅)R₂₈,
u) -C(R₂₅)(R₁₆)-NR₂₇R₂₆ oder
v) C_1-8-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen, OH, =O mit Ausnahme an der α-Position, -S(=O)_iR₁₇, -NR₂₇R₂₈, C_2-5-Alkenyl, C_2-5-Alkinyl oder C_3-8-Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet;
R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ und R₁₇ wie im vorhergehenden definiert sind;
R₂₅
a) H,
b) C_1-8-Alkyl, das optional substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Resten von -S(=O)_iR₁₇, -OR₁₃ oder OC(=O)R₁₃, NR₂₇R₂₈, oder
c) C_2-5-Alkenyl, das optional mit CHO oder CO₂R₁₃ substituiert ist, bedeutet;
R₂₆
a) R₂₈ oder
b) NR₂₇N₂₈ bedeutet;
R₂₇ und R₂₈ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_1-8-Alkyl,
c) C_3-8-Cycloalkyl,
d) -(CH₂)_mOR₁₃,
e) –(CH₂)_h-NR₂₁R₂₂ bedeuten oder
f) R₂₇ und R₂₈ zusammengenommen –(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -C(CH₂)_hCH(COR₇)– oder –(CH₂)₂N(CH₂)₂(R₇) bedeuten;
R₂₉
a) -NR₂₇R₂₈,
b) -OR₂₇ oder
c) -NHC(=O)R₂₈ bedeutet; wobei R₃₀
a) H,
b) C_1-8-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, oder
c) C_1-8-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren OH oder C_1-6-Alkoxy substituiert ist, bedeutet; wobei E
a) NR₃₉,
b) -S(=O)_i oder
c) O bedeutet;
R₃₈
a) H,
b) C_1-6-Alkyl,
c) –(CH₂)_q-Aryl oder
d) Halogen bedeutet;
R₃₉
a) H,
b) C_1-6-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren OH, Halogen oder -CN substituiert ist,
c) –(CH₂)_q-Aryl,
d) -CO₂R₄₀,
e) -COR₄₁,
f) -C(=O)–(CH₂)_q-C(=O)R₄₀,
g) -S(=O)₂-C_1-6-Alkyl,
h) -S(=O)₂-(CH₂)_q-Aryl oder
i) -(C=O)_j-Het bedeutet;
R₄₀
a) H,
b) C_1-6-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren OH, Halogen oder -CN substituiert ist,
c) –(CH₂)_q-Aryl oder
d) –(CH₂)_q-OR₄₂ bedeutet;
R₄₁
a) C_1-6-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren OH, Halogen oder -CN substituiert ist,
b) –(CH₂)_q-Aryl oder
c) –(CH₂)_q-OR₄₂ bedeutet;
R₄₂
a) H,
b) C_1-6-Alkyl,
c) –(CH₂)_q-Aryl oder
d) -C(=O)-C_1-6-Alkyl bedeutet;
Aryl
a) Phenyl,
b) Pyridyl oder
c) Naphthyl bedeutet; wobei a bis c optional mit einem oder mehreren Resten Halogen, -CN, OH, SH, C_1- ₆-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio substituiert sind; wobei R₄₃
a) H,
b) C_1-2-Alkyl,
c) F oder
d) OH bedeutet;
R₄₄
a) H,
b) CF₃,
c) C_1-3-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist,
d) Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, bedeutet,
e) R₄₄ und R₄₅ zusammengenommen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring der Formel
bedeuten, oder
f) R₄₄ und R₄₅ zusammengenommen –(CH₂)_k- bedeuten, wenn R₄₆ eine elektronenziehende Gruppe ist;
R₄₅ und R₄₆ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) eine elektronenziehende Gruppe,
b) H,
c) CF₃,
d) C_1-3-Alkyl, das optional mit einem Halogen substituiert ist,
e) Phenyl, wobei mindestens einer der Reste R₄₅ oder R₄₆ eine elektronenziehende Gruppe ist, bedeuten, oder
f) R₄₅ und R₄₆ zusammengenommen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring der Formel
bedeuten;
U
a) CH₂,
b) O,
c) S oder
d) NR₄₇ bedeutet;
R₄₇
a) H oder
b) C_1-5-Alkyl bedeutet; wobei R₄₈
a) Carboxyl,
b) Halogen,
c) -CN,
d) Mercapto,
e) Formyl,
f) CF₃,
g) -NO₂,
h) C_1-6-Alkoxy,
i) C_1-6-Alkoxycarbonyl,
j) C_1-6-Alkylthio,
k) C_1-6-Acyl,
l) -NR₄₉R₅₀
m) C_1-6-Alkyl, das optional mit OH, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl oder -NR₄₉R₅₀ substituiert ist,
n) C_2-8-Alkenylphenyl, das optional mit 1 oder 2 Resten R₅₁ substituiert ist,
o) Phenyl, das optional mit 1 oder 2 Resten R₅₁ substituiert ist,
p) eine 5- oder 6-gliedrige (un)gesättigte heterocyclische Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die optional mit 1 oder 2 Resten R₅₁ substituiert ist, oder
bedeutet; R₄₉ und R₅₀ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_1-4-Alkyl,
c) C_5-6-Cycloalykl bedeuten, oder
d) R₄₉ und R₅₀ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom eine 5-, 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit, die optional ein weiteres Heteroatom aufweist, das aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt ist und wiederum optional mit C_1-3-Alkyl oder C_1–3-Acyl einschließlich am weiteren Stickstoffatom sub stituiert sein kann, bedeuten;
R₅₁
a) Carboxyl,
b) Halogen,
c) -CN,
d) Mercapto,
e) Formyl,
f) CF₃,
g) -NO₂ ,
h) C_1-6-Alkoxy,
i) C_1-6-Alkoxycarbonyl,
j) C_1-6-Alkylthio,
k) C_1-6-Acyl,
l) C_1-6-Alkyl, das optional mit OH, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl oder -NR₄₉R₅₀ substituiert ist,
m) Phenyl,
n) -C(=O)NR₅₂R₅₃
o) -NR₄₉R₅₀
p) -N(R₅₂)(-SO₂R₅₄)
q) -SO₂-NR₅₂R₅₃ oder
r) -S(=O)_iR₅₄ bedeutet;
R₅₂ und R₅₃ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_1-6-Alkyl oder
c) Phenyl bedeuten;
R₅₄
a) C_1-4-Alkyl oder
b) Phenyl, das optional mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet; wobei R₅₅
a) Carboxyl,
b) Halogen,
c) -CN,
d) Mercapto,
e) Formyl,
f) CF₃,
g) -NO₂,
h) C_1-6-Alkoxy,
i) C_1-6-Alkoxycarbonyl,
j) C_1-6-Alkylthio,
k) C_1-6-Acyl,
l) -NR₅₆R₅₇
m) C_1-6-Alkyl, das optional mit OH, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl oder -NR₅₆R₅₇ substituiert ist,
n) C_2-8-Alkenylphenyl, das optional mit einem oder zwei Resten R₅₈ substituiert ist,
o) Phenyl, das optional mit einem oder zwei Resten R₅₈ substituiert ist,
p) eine 5- oder 6-gliedrige (un)gesättigte heterocyclische Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die optional mit einem oder zwei Resten R₅₈ substituiert ist, oder
bedeutet;
R₅₆ und R₅₇ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) Formyl,
c) C_1-4-Alkyl,
d) C_1-4-Acyl,
e) Phenyl,
f) C_3-6-Cycloalkyl bedeuten, oder
g) R₅₆ und R₅₇ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom eine 5-, 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit, die optional ein weiteres Heteroatom, das aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt ist, aufweist und wiederum optional einschließlich am weiteren Stickstoffatom mit Phenyl, Pyrimidyl, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Acyl substituiert sein kann, bedeuten;
R₅₈
a) Carboxyl,
b) Halogen,
c) -CN,
d) Mercapto,
e) Formyl,
f) CF₃,
g) -NO₂,
h) C_1-6-Alkoxy,
i) C_1-6-Alkoxycarbonyl,
j) C_1-6-Alkylthio,
k) C_1-6-Acyl,
l) Phenyl,
m) C_1-6-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, Azido, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl, -NR₆₅R₆₆, -SR₆₇, -O-SO₂R₆₈ oder
n) -C(=O)NR₅₉R₆₀,
o) -NR₅₆R₅₇
p) -N(R₅₉)(SO₂R₅₄),
a) -SO₂-NR₅₉R₆₀,
r) -S(=O)_iR₅₄,
s) -CH=N-R₆₁ oder
t) -CH(OH)-SO₃R₆₄ bedeutet;
R₅₄ wie im vorhergehenden definiert ist;
R₅₉ und R₆₀ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_1-6-Alkyl,
c) Phenyl oder
d) Tolyl bedeuten;
R₆₁
a) OH,
b) Benzyloxy,
c) -NH-C(=O)-NH₂,
d) -NH-C(=S)-NH₂ oder
e) -NH-C(=NH)-NR₆₂R₆₃ bedeutet;
R₆₂ und R₆₃ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H oder
b) C_1-4-Alkyl, das optional mit Phenyl oder Pyridyl substituiert ist, bedeuten;
R₆₄
a) H oder
b) ein Natriumion bedeutet;
R₆₅ Und R₆₆ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) Formyl,
c) C_1-4-Alkyl,
d) C_1-4-Acyl,
e) Phenyl,
f) C_3-6-Cycloalkyl bedeuten,
g) R₆₅ und R₆₆ zusammengenommen eine 5-, 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die optional einschließlich am Stickstoffatom mit Phenyl, Pyrimidyl, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Acyl substituiert ist, bedeuten,
h) -P(O)(OR₇₀)(OR₇₁) oder
i) -SO₂-R₇₂ bedeuten;
bedeutet;
R₆₈ C_1-3-Alkyl ist;
R₆₉
a) C_1-6-Alkoxycarbonyl oder
b) Carboxyl bedeutet;
R₇₀ und R₇₁ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H oder
b) C_1-3-Alkyl bedeuten;
R₇₂
a) Methyl,
b) Phenyl oder
c) Tolyl bedeutet; wobei K
a) O oder
b) S bedeutet;
R₇₃, R₇₄, R₇₅, R₇₆ und R₇₇ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) Carboxyl,
c) Halogen,
d) -CN,
e) Mercapto,
f) Formyl,
g) CF₃,
h) -NO₂,
i) C_1-6-Alkoxy,
j) C_1-6-Alkoxycarbonyl,
k) C_1-6-Alkylthio,
l) C_1-6-Acyl,
m) -NR₇₈R₇₉,
n) C_1-6-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl, -NR₇₈R₇₉, -N(Phenyl)(CH₂-CH₂-OH), -O-CH(CH₃)(OCH₂CH₃) oder -O-Phenyl-[para-NHC(=O)CH₃],
o) C_2-8-Alkenylphenyl, das optional mit R₅₁ substituiert ist,
p) Phenyl, das optional mit R₅₁ substituiert ist, oder
q) eine 5- oder 6-gliedrige (un)gesättigte heterocyclische Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die optional mit R₅₁ substituiert ist, bedeuten;
R₅₁ wie im vorhergehenden definiert ist;
R₇₈ und R₇₉ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_1-4-Alkyl,
c) Phenyl bedeuten, oder
d) R₇₈ und R₇₉ zusammengenommen mit dem Stickstoff eine 5-, 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit, die optional ein weiteres Heteratom, das aus der aus S, N und Obestehenden Gruppe ausgewählt ist, aufweist und wiederum optional einschließlich am weiteren Stickstoffatom mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Acyl substituiert sein kann, bedeuten; wobei T
a) O,
b) S oder
c) SO₂ bedeutet;
R₇₅, R₇₆ und R₇₇ wie im vorhergehenden definiert sind;
R₈₀
a) H,
b) Formyl,
c) Carboxyl,
d) C_1-6-Alkoxycarbonyl,
e) C_1-8-Alkyl,
f) C_2-8-Alkenyl, wobei die Substituenten (e) und (f) optional mit OH, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxycarbonyl oder einem mit Halogen optional substituierten Phenyl substituiert sein können,
g) eine aromatische Einheit mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die optional mit Carboxyl, Halogen, -CN, Formyl, CF₃, -NO₂, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
h) -NR₈₁R₈₂,
i) -OR₉₀,
j) -S(=O)_i-R₉₁ oder
k) -SO₂-N(R₉₂)(R₉₃) bedeutet;
R₈₁ und R₈₂ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_3-6-Cycloalkyl,
c) Phenyl,
d) C_1-6-Acyl,
e) C_1-8-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, C_1-6-Alkoxy, das mit OH substituiert sein kann, einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, Phenyl, das optional substituiert ist mit OH, CF₃, Halogen, -NO₂, C_1-4-Alkoxy, -NR₈₃R₈₄ oder
bedeuten;
V
a) O,
b) CH₂ oder
c) NR₈₇ bedeutet;
R₈₃ und R₈₄ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H oder
b) C_1-4-Alkyl bedeuten;
R₈₅
a) OH,
b) C_1-4-Alkoxy oder
c) -NR₈₈R₈₉ bedeutet;
R₈₆
a) H oder
b) C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit Indolyl, OH, Mercaptyl, Imidazolyl, Methylthio, Amino, Phenyl, das optional substituiert ist mit OH, -C(=O)-NH₂, -CO₂H oder -C(=NH)-NH₂, bedeutet;
R₈₇
a) H,
b) Phenyl oder
c) C_1-6-Alkyl, das optional mit OH substituiert ist, bedeutet;
R₈₈ und R₈₉ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) C_1-5-Alkyl,
c) C_3-6-Cycloalkyl oder
d) Phenyl bedeuten;
R₉₀
a) C_1-8-Alkyl, das optional substituiert ist mit C_1-6-Alkoxy oder Hydroxy, C_3- ₆-Cycloalkyl, einer 6-gliedrigen aromatischen optional benzokondensierten heterocyclischen Einheit mit einem bis drei Stickstoffatomen, die wiederum mit einem oder zwei -NO₂, CF₃, Halogen, -CN, OH, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder C_1-5-Acyl substituiert sein kann,
c) Phenyl oder
d) Pyridyl bedeutet;
R₉₁
a) C_1-16-Alkyl,
b) C_2-16-Alkenyl, wobei die Substituenten (a) und (b) optional mit C_1-6-Alkoxycarbonyl oder einer 5-, 6-, 7-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Einheit mit einem bis drei Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein können,
c) eine aromatische Einheit mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder
d) eine 5-, 6-, 7-gliedrige aromatische heterocyclische Einheit mit einem bis drei Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei die Substituenten (c) und (d) optional mit Carboxyl, Halogen, -CN, Formyl, CF₃, -NO₂, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, bedeutet;
R₉₂ und R₉₃ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) Phenyl,
c) C_1-6-Alkyl oder
d) Benzyl bedeuten;
R₉₄ und R₉₅ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und
a) H,
b) OH,
c) C_1-6-Alkyl, das optional mit -NR₈₃R₈₄ substituiert ist, bedeuten oder
d) R₉₄ und R₉₅ zusammengenommen =O bedeuten;
R₉₆
a) eine aromatische Einheit mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
b) eine 5- oder 6-gliedrige aromatische optional benzokondensierte heterocyclische Einheit mit einem bis drei Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei die Substituenten (a) und (b) wiederum mit einem oder drei Resten -NO₂, CF₃, Halogen, -CN, OH, Phenyl, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder C_1-5-Acyl substituiert sein können,
c) Morpholinyl,
d) OH,
e) C_1- ₆-Alkoxy,
f) -NR₈₃R₈₄,
g) -C(=O)-R₉₇ oder
bedeutet;
R₉₇
a) Morpholinyl,
b) OH oder
c) C_1-6-Alkoxy bedeutet; h 1, 2 oder 3 bedeutet; i 0, 1 oder 2 bedeutet; j 0 oder 1 bedeutet; k 3, 4 oder 5 bedeutet; l 2 oder 3 bedeutet; m 4 oder 5 bedeutet; n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; wobei n und p zusammen 1, 2, 3, 4 oder 5 sind; q 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; r 2, 3 oder 4 bedeutet; t 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet; u 1 oder 2 bedeutet; w 0, 1, 2 oder 3 bedeutet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose, Knochenresorption und anderen Knochenerkrankungen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose, Knochenresorption und anderen Knochenerkrankungen bei einem Säuger.
Diese und andere Aufgaben sind einem Fachmann unter Bezug auf die detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform ohne weiteres klar.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung der Verbindungen der obigen Formel I zur Behandlung von Osteoporose, Knochenresorption oder anderen Knochenerkrankungen gerichtet. Die Verbindungen einschließlich von deren Synthese sind detaillierter in WO 98/54161 und PCT/US 98/25308 beschrieben. In dem Maße, das zur Durchführung notwendig ist, ist die Offenbarung dieser Dokumente ausdrücklich als Bezug aufgenommen.
Die in der Erfindung verwendeten Verbindungen können unter Verwendung bekannter Verbindungen und von Zwischenprodukten von Oxazolidinonen, Isoxazolinen und Butyrolactonen als Zwischenprodukten und einschlägig bekannten Syntheseverfahren hergestellt werden. Thioamide der Erfindung können typischerweise durch die Umsetzung des entsprechenden Amids mit Lawesson-Reagens hergestellt werden.
Die in den folgenden Veröffentlichungen offenbarten Verbindungen sind geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen und sie sind hierdurch als Bezug im Hinblick auf deren Offenbarung geeigneter Verbindungen, die in die vorliegenden Thiocarbonylderivate umgewandelt werden können, aufgenommen. US-Patente 5 225 565, 5 182 403, 5 164 510, 5 247 090, 5 231 188, 5 565 571, 5 547 950 und 5 523 403. PCT-Anmeldung und Veröffentlichungen PCT/US 93/04850, WO 94/01110; PCT/US 94/08904, WO 95/072271; PCT/US 95/02972, WO 95/25106; PCT/US 95/10992, WO 96/13502; PCT/US 96/05202, WO 96/35691; PCT/US 96/12766; PCT/US 96/13726; PCT/US 96/14135; PCT/US 96/17120; PCT/US 96/19149; PCT/US 97/01970; PCT/US 95/12751, WO 96/15130; und PCT/US 96/00718, WO 96/23788.
Chemische Umwandlungsverfahren zur Umwandlung verschiedener Zwischenprodukte mit einem CH₂NH₂ am Oxazolidinonring in CH₂NH-C(S)-CH₃ sind bei K. Hartke, S. Barrmeyer, J. Prakt.
Chem. 1996, 338, 251–6 offenbart. In ähnlicher Weise wird die Umwandlung von CH₂NHC(=O)NH₃ in CH₂NHC(S)NHCH₃ bei M. P. Cava, M. I. Levinson, Thionation Reactions of Lawesson's Reagents, Tetrahedron 1985, 41, 5061-87 berichtet.
Zum Zweck der vorliegenden Erfindung wird der Kohlenstoffgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, d.h. das Präfix C_i-j definiert die Zahl der vorhandenen Kohlenstoffatome von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j". Daher bezeichnet C_1-4-Alkyl Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, oder Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-2-Alkyl", "C_1-3-Alkyl", "C_1-4-Alkyl", "C_1-5-Alkyl", "C_1-6-Alkyl", "C_1-8-Alkyl" und "C_1-16-Alkyl" bezeichnen eine Alkylgruppe mit einem bis zwei, einem bis drei, einem bis vier, einem bis fünf, einem bis sechs, einem bis acht bzw. einem bis sechzehn Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_2-4-Alkenyl", "C_2-5-Alkenyl", "C_2-8-Alkenyl", "C_2-14-Alkenyl" und "C_2-16-Alkenyl" bezeichnen eine Alkenylgruppe mit mindestens einer Doppelbindung mit zwei bis vier, zwei bis fünf, zwei bis acht, zwei bis vierzehn bzw. zwei bis sechzehn Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Pentadienyl, Hexenyl, Hexadienyl, Heptenyl, Heptadienyl, Octenyl, Octadienyl, Octatrienyl, Nonenyl, Nonadienyl, Nonatrienyl, Undecenyl, Undecadienyl, Dodecenyl, Tridecenyl, Tetradecenyl und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_2- ₅-Alkinyl", "C_2-8-Alkinyl" und "C_2-10-Alkinyl" bezeichnen eine Alkinylgruppe mit mindestens einer Dreifachbindung mit zwei bis fünf, zwei bis acht bzw. zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Pentadiinyl, Hexinyl, Hexadiinyl, Heptinyl, Heptadiinyl, Octinyl, Octadiinyl, Octatriinyl, Noninyl, Nonadiinyl, Nonatriinyl und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_3-4-Cycloalkyl", "C_3-6-Cycloalkyl", "C_5-6-Cycloalkyl" und "C_3-8-Cycloalkyl" bezeichnen ein Cycloalkyl mit drei bis vier, drei bis sechs, fünf bis sechs bzw. drei bis acht Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-4-Alkoxy", "C_1-6-Alkoxy" und "C_1-8-Alkoxy" bezeichnen eine Alkylgruppe mit einem bis vier, einem bis sechs bzw. einem bis acht Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy oder Octyloxy und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-6-Alkylamino" und "C_1-8-Alkylamino" bezeichnen eine Alkylgruppe mit einem bis sechs bzw. einem bis acht Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit gebunden ist, beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Heptylamino oder Octylamino und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-6-Dialkaylmino" und "C_1-8-Dialkylamino" bezeichnen zwei Alkylgruppen mit einem bis sechs bzw. einem bis acht Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit gebunden sind, beispielsweise Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Methylpropylamino, Ethyl propylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, Methylhexylamino, Diheptylamino oder Dioctylamino und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-3-Acyl" "C_1-4-Acyl" "C_1-5-Acyl" "C_1-6-Acyl", "C_1-8-Acyl" und "C_2-8-Acyl" bezeichnen eine Carbonylgruppe mit einer Alkylgruppe mit einem bis drei, einem bis vier, einem bis fünf, einem bis sechs, einem bis acht oder zwei bis acht Kohlenstoffatomen.
Die Ausdrücke "C_1-4-Alkoxycarbonyl", "C_1-6-Alkoxycarbonyl" und "C_1-8-Alkoxycarbonyl" bezeichnen eine Estergruppe mit einer Alkylgruppe mit einem bis vier, einem bis sechs oder einem bis acht Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "C_1-8-Alkylphenyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, die mit mindestens einem Phenylrest substituiert ist.
Der Ausdruck "C_2-8-Alkenylphenyl" bezeichnet eine Alkenylgruppe mit mindestens einer Doppelbindung mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, die mit mindestens einem Phenylrest substituiert ist.
Der Ausdruck "C_1-8-Alkylpyridyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, die mit mindestens einem Pyridylrest substituiert ist.
Der Ausdruck "C_1-8-Hydroxyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, die an eine Hydroxygruppe gebunden ist.
Der Ausdruck "C_1-8-Alkylsulfonyl" bezeichnet eine Alkyl gruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, die an eine SO₂-Einheit gebunden ist.
Der Ausdruck "C_1-6-Alkylthio" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, die an ein Schwefelatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Het" bezeichnet 5- bis 10-gliedrige gesättigte, ungesättigte oder aromatische heterocyclische Ringe, die ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome enthalten, wobei beispielsweise die folgenden Gruppen gebildet werden: Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrazolin, Pyrimidin, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 4-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 4-Oxo-2-imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 4-Oxo-2-oxazolyl, 5-Oxazolyl, 4,5-Dihydrooxazol, 1,2,3-Oxathiol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazol, 4-Isothiazol, 5-Isothiazol, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 3-Indazolyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, Benzoisothiazol, Benzisoxazol, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isopyrrolyl, 4-Isopyrrolyl, 5-Isopyrrolyl, 1,2,3-Oxathiazol-1-oxid, 1,2,4-Oxathiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 3-Oxo-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-Oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1-Tetrazolyl, 1- Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Isoindolyl, 7-Oxo-2-isoindolyl, 1-Purinyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl und 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol, 4-Oxo-2-thiazolinyl oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Thiazoldion, 1,2,3,4-Thiatriazol, 1,2,4-Dithiazolon. Jede dieser Einheiten kann ggf. substituiert sein.
Der Ausdruck Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Wenn Q die Struktur
ist, bedeutet die punktierte Linie im heterocyclischen Ring, dass diese Bindung entweder eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann. Für den Fall, dass die gepunktete Linie eine Doppelbindung ist, ist die R₃₉-Gruppe nicht vorhanden.
Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung enthalten ein chirales Zentrum am C5 des Isoxazolinrings, und daher existieren zwei Enantiomere oder ein racemisches Gemisch beider. Die vorliegende Erfindung betrifft beide Enantiomere sowie Gemische, die beide Isomere enthalten. Ferner können in Abhängigkeit von den Substituenten weitere chirale Zentren und andere Isomere Formen an einer der A- oder R₁-Gruppen vorhanden sein, und die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Formen in diesen Gruppen.
In noch stärker bevorzugten Ausführungsformen weisen die zur Verwendung gewählten Verbindungen die Formel (II) auf:
worin Z₂ -O₂S-, -O-, -N(R¹⁰⁷)-, -OS- oder -S- bedeutet;
w 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und H oder F sein können; und
R¹ H, NH₂, NH-Alkyl-C₁-C₄, N(Alkyl-C₁-C₄)₂,
Alkyl-C₁-C₄, O-Alkyl-C₁-C₄, S-Alkyl-C₁-C₄, Alkyl-C₁-C₄, das substituiert ist mit 1–3 F, 1–2 Cl, CN oder -COO-Alkyl-C₁-C₄, oder Cycloalkyl-C₃-C₆, wobei bei jedem Vorhandensein der Alkylgruppe diese gerade oder verzweigt sein kann, bedeutet; und

R¹⁰⁷
a) R¹⁰²O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(O)-,
b) R¹⁰³O-C(O)-,
c) R¹⁰⁸-C(O)-,
d) R¹⁰⁹-SO₂-,
e) NC-CH₂-,
f) F₂CHCH₂- oder
g) R¹⁵⁰R¹⁵¹NSO₂- bedeutet; wobei R¹⁰² H, CH₃-, Phenyl-CH₂- oder CH₃C(O) bedeutet; jeder Rest von R¹¹⁰ und R¹¹¹ aus H oder CH₃ ausgewählt ist; R¹⁰³ Alkyl-C₁-C₃ oder Phenyl bedeutet; R¹⁰⁸ H, Alkyl-C₁-C₄, Aryl(CH₂)_0-5, CNCH₂-, ClCH₂-, Cl₂HC-, FH₂C-, F₂HC- oder Cycloalkyl-C₃-C₆ bedeutet; R¹⁵⁰ und R¹⁵¹ gleich oder verschieden sind und aus H, Alkyl-C₁-C₄ ausgewählt sind oder R¹⁵⁰ und R¹⁵¹ zusammen mit dem Stickstoff, an den jeder Rest

Besonders bevorzugte Verbindungen zur Verwendung umfassen:
(S)-trans-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff und (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid-thiomorpholin-S-oxid.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können ggf. in ihre Salze nach herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet Säureadditionssalze, die zum Verabreichen der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen verwendbar sind, und er umfasst Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Mesylat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat, Citronensäure, 2-Hydroxyethylsulfonat, Fumarat und dgl. Diese Salze können in Hydratform sein.
Die Verbindungen sind zur Behandlung von Osteoporose, Knochenresorption und anderen Knochenerkrankungen bei Säugern verwendbar. Der Ausdruck "Säugetiere" soll sowohl Menschen als auch nicht-humane Wirbeltiere einschließlich von, ohne hierauf beschränkt zu sein, Haustieren und Nutztieren umfassen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen leidet der behandelte Säuger nicht gleichzeitig an einer antibakteriellen Infektion.
Die in dieser Erfindung verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Kombination der Verbindungen der Formel (I) mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien und Streckmitteln unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zusammensetzungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel und Einkapselungsmittel fungieren kann. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Zusammensetzungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen, die optional geeignete herkömmliche Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel enthalten, gelöst bereitgestellt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in Einheitsdosisform, die wirksame oder geeignete Mengen der aktiven Komponente enthält, bereitgestellt.
Die Menge der aktiven Komponente, d.h. der gemäß dieser Erfindung verwendeten Verbindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und Einheitsdosisform derselben kann in breitem Umfang in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung, der Wirksamkeit der speziellen Verbindung, der gewünschten Konzentration variiert oder eingestellt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der aktiven Komponente im Bereich von 0,5 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose, Knochenresorption oder anderen Knochenerkrankungen bei Vertebraten werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral, nasal, parenteral, topisch, transdermal oder rektal mit einer derartigen Dosierung, dass eine Konzentration, d.h. eine Menge oder ein Blutspiegel der aktiven Komponente in dem einer Behandlung unterzogenen Tier, die wirksam ist, erhalten und beibehalten wird, verabreicht. Im allgemeinen ist eine derartige wirksame Dosierungsmenge der aktiven Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag. Es ist klar, dass die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der speziellen verwendeten Verbindung variieren können. Auch ist klar, dass die verabreichte Anfangsdosis über die obige Obergrenze hinaus erhöht werden kann, um rasch den gewünschten Blutspiegel zu erhalten, oder die Anfangsdosis kleiner als die optimale Menge sein kann und die Tagesdosis fortschreitend während des Behandlungsverlaufs in Abhängigkeit von der speziellen Situation erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur Verabreichung, beispielsweise 2-bis viermal pro Tag, geteilt werden. Eine pro Tag einmalige Abgabe der Verbindung unter Verwendung osmotischer Abgabeverfahren, wie das von Alza Corp. entwickelte OROS-System, wird auch als in den Umfang der Erfindung fallend betrachtet.
Wenn die Verbindungen gemäß dieser Erfindung parenteral, d.h. durch Injektion, beispielsweise durch intravenöse Injektion, oder auf anderen parenteralen Wegen der Verabreichung verabreicht werden, enthalten sie im allgemeinen eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung oder eines löslichen Salzes (Säureadditionssalz oder Basesalz), die in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken, und einem Puffer unter Bildung einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung, die beispielsweise einen pH-Wert von etwa 3,5–6 aufweist, gelöst ist. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um nur einige wenige repräsentative Puffermittel zu nennen. Die Verbindung dieser Erfindung wird im allgemeinen in dem Träger in einer derart ausreichenden Menge gelöst, dass eine pharmazeutisch akzeptable injizierbare Konzentration im Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml Lösung erhalten wird. Die gebildete flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die im vorhergehenden genannte wirksame Dosierungsmenge erhalten wird. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierungsformen verabreicht.
Die Erfindung wird detaillierter durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
(S)-trans-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff
Stufe 1: Eine Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon (192 mg, 0,827 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (8,3 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von (S)-trans-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, das in Beispiel 9 von WO 98/54161, Stufe 1, hergestellt wurde (225 mg, 0,689 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (28 ml) während 30 min behandelt. Das gebildete Gemisch wurde 30 min bei 0 °C und 40 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, mit Wasser (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel (32–63 mm, 40 g) unter Elution mit einem Gradienten von Acetonitril/Methylenchlorid (30/70 – 60/40) unter 15 psi N₂ chromatographiert, und die Fraktionen mit R_f = 0,12 gemäß DC (Acetonitril/Methylenchlorid, 30/70) wurden gepoolt und eingeengt, wobei (S)-trans-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-isothiocyanatomethyl-2-oxazolidinon, Fp 165–167 °C, erhalten wurde.
Stufe 2: Eine Lösung von (S)-trans-[[3-(3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-isothiocyanatomethyl-2-oxazolidinon (Stufe 1, 230 mg, 0,624 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (31,2 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einem Ammoniakgasstrom 5 min behandelt (durchperlt). Der Reaktionstopf wurde verschlossen und das gebildete Gemisch wurde bei 0 °C 1 h gerührt. Das überschüssige Ammoniak wurde dann unter einem Stickstoffstrom entfernt und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Verreiben mit Methanol/Methylenchlorid/Diethylether ergab die Titelverbindung, Fp 209–210 °C (Zers.).
Beispiel 2
(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid-thiomorpholin-S-oxid (34)
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch aus Natriummetaperiodat (1,08 g, 5,05 mmol) und Wasser (12 ml) unter Stickstoff wurde mit 62 (1,5 g, 4,8 mmol) und MeOH (17 ml) behandelt und 18 h bei 6 °C und 3 h bei 4 °C gehalten. Es wurde dann mit weiterem Natriummetaperiodat (0,1 g) behandelt, 3 h bei 4 °C gehalten und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei 1,4 g von 63 erhalten wurden:
¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,84 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,50 (m, 3 H), 3,65 (m, 1 H), 3,77 (d, d, 1 H), 4,03 (t, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 5,18 (t, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H); MS(ES) m/z 329 (M+H⁺), 351 (M+Na⁺).
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch aus 63 (1,27 g, 3,87 mmol) und Triethylamin (0,732 ml, 5,25 mmol) in CH₂Cl₂ (130 ml) unter Stickstoff wurde mit m-Nitrobenzolsulfonylchlorid (1,15 g, 5,19 mmol) behandelt und etwa 24 h bei Umgebungs temperatur gehalten. Es wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei 78 erhalten wurde, das in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet wurde.
Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt (78) der vorherigen Reaktion, Acetonitril (70 ml) und Isopropanol (70 ml) wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (70 ml, 29,9 % NH₃) behandelt und 2 h bei 40 °C, 18 h bei Umgebungstemperatur und 4 h bei 40–45 °C gehalten; es wurde auf etwa 50 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5 % MeOH-CHCl₃ ergab 0,58 g von 33:
MS(ES) m/z 328 (M+H⁺), 350 (M+Na⁺); ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,81 (m, 4 H), 3,01 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,30 (breites s), 3,49 (m, 2 H), 3,80 (d, d, 1 H), 4,01 (t, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,51 (m, 1 H).
Eine gerührte Suspension von 33 (3,7 g, 0,011 mol) und Triethylamin (3,5 ml, 0,025 mol) in THF (120 ml) wurde in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt, tropfenweise während 2 min mit einer Lösung von Ethyldithioacetat (1,47 ml, 0,0128 mol) in THF (2 ml) behandelt und 22 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Die gebildete Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, wobei 3,61 g von 34 erhalten wurden:
Fp 176–177 °C; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,42 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 3,18 (m, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,78 (d, d, 1 H), 3,89 (breites s, 2 H), 4,12 (t, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,49 (m, 1 H), 10,33 (s, 1 H); IR (DRIFT) 3186, 3102, 1741 cm^–1; MS(ES) m/z 386 (M+H⁺), 408 (M+Na⁺). Anal. ber. für C₁₆H₂₀FN3O₃S₂·0,5 H₂O: C, 48,71; H, 5,37; N, 10,65; S, 16,26; H₂O, 2,38. Gefunden: C, 48,75; H, 5,17; N, 10,72; S, 16,07; H₂O, 1,72.
Verwendung der Verbindungen
Die Toxizität der Verbindung von Beispiel 2 wurde bei Ratten bewertet, die oral mit 30, 60, 120 oder 200 mg/kg/Tag der Verbindung von Beispiel 2, Wasser oder Vehikel (das 80 Propylenglykol, 5 % Cremophor und 30 mg/ml Povidone enthielt) während 4 Wochen, wobei sie 2 Teildosen mit einem Abstand von 8 h erhielten, behandelt wurden. Die Reversibilität der arzneimittelinduzierten Veränderungen wurde 4 und 8 Wochen nach dem Entzug des Arzneimittels bestimmt. Die Pathogenese der Knochenveränderungen wurde in einer Untersuchung bei Ratten, die mit 200 mg/kg/Tag während 3 oder 7 Tagen behandelt wurden, bewertet. Die TGF-beta1-Proteinkonzentration in Knochenmarküberständen und Serum wurden unter Verwendung von ELISA am Ende der einzelnen Dosierungsperi- oden bestimmt. Die Toxizität wurde unter Verwendung von klinischen, hämatologischen, biochemischen und pathologi schen Endpunkten bewertet.
Alle Dosierungen mit Ausnahme von 200 mg/kg/Tag wurden klinisch gut toleriert. Neben Anorexie, Gewichtsabnahme, GI-Wirkungen, einer Hämatopoeseunterdrückung und Lymphabreicherung verursachte die Verabreichung der Verbindung von Beispiel 2 mit 120 und 200 mg/kg/Tag eine Zunahme der Knochenmasse und -dichte(Hyperostose) des trabekulären (schwammartigen) Knochen von Sternum, Femur/Tibia, Vertebrae und basalem Kranium. Eine endostale kortikale Knochenbildung erfolgte selten. Die Hyperostose, die am Tag 7 deutlich wurde, war durch eine Proliferation von Osteoblasten und Ablagerung von Osteoid in der Markhöhle in einer trabekulären Konfiguration und/oder als Abscheidungen von neuem Knochen über den vorhandenen Trabeculae gekennzeichnet. Am Tag 28 wurden Markhöhlen von in großem Maße vorhandenem normal aussehendem trabekulärem Knochen durchquert, der von einer gewissen peritrabekulären Osteoblastenproliferation und Osteoidabscheidung bekleidet war. Es gab keine signifikanten Knochenveränderungen am Tag 3 mit Ausnahme einer gewissen schwachen fokalen Proliferation/Aktivierung von Osteoblasten. Die neu gebildeten Knochenbälkchen, die nach 4 und 8 Wochen Entzug des Arzneimittels noch vorhanden waren, waren von dem zuvor vorhandenen Knochen qualitativ nicht unterscheidbar. In relativ schweren Fällen beeinträchtigten eine Osteoblastenproliferation und Osteoidansammlung am Tag 7 und neu gebildete trabekuläre Knochen am Tag 28 oder nach den Erholungsperioden die Markzwischenräume oder sie löschten diese aus. Das Knochenmark zeigte jedoch keine anderen Veränderungen als mit der Hämatopoeseunterdrückung in Verbindung stehende Hypozellularität. TGF-betal war in Marküberständen am Tag 3, jedoch nicht am Tag 7 oder 28, mäßig, jedoch signifikant erhöht. Serum-TGF-betal war am Tag 3 leicht, jedoch signifikant vermindert. Erhöhte Spiegel von TGF-betal in Marküberstand gingen einer Hyperostose voraus, was eine mögliche mechanistische Verwandtschaft nahelegt. Die Verbindung von Beispiel 2 erhöhte Knochenmasse und -dichte innerhalb einer kurzen Zeitspanne in systematischer Weise mit gut tolerierten Dosen. Neu gebildeter Knochen, der bis zu 8 Wochen nach dem Entzug des Arzneimittels bestand (die längste Periode, die bewertet wurde), war von normalen trabekularen Knochen morphologisch nicht unterscheidbar.

Claims

Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose, Knochenresorption oder einer anderen Knochenerkrankung bei einem Säugerwirbeltier,
worin:
bedeutet; R₁ a) H, b) NH₂, c) NH-C_1-4-Alkyl, d) C_1-4-Alkyl, e) -O-C_1-4-Alkyl, f) -S-C_1-4-Alkyl, g) C_1-4-Alkyl, das mit 1-3 F, 1-2 Cl, CN oder -COO-C_1-4-Alkyl substituiert ist, h) C_3-6-Cycloalkyl, i) N(C_1-4-Alkyl)₂ oder j) N(CH₂)_2-5 bedeutet;
d) eine 5-gliedrige Heteroaromateneinheit, die ein bis drei aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählte Atome aufweist, wobei die 5-gliedrige Heteroaromateneinheit über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei die 5-gliedrige Heteroaromateneinheit ferner einen ankondensierten Benzol- oder Naphthylring aufweisen kann, wobei die Heteroaromateneinheit optional mit einem bis drei Resten R₄₈ substituiert ist, e) eine 6-gliedrige Heteroaromateneinheit, die mindestens ein Stickstoffatom aufweist, wobei die Heteroaromateneinheit über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei die 6-gliedrige Heteroaromateneinheit ferner einen ankondensierten Benzol- oder Naphthylring aufweisen kann, wobei die Heteroaromateneinheit optional mit einem bis drei Resten R₅₅ substituiert ist, f) ein β-Carbolin-3-yl oder Indolizinyl, das über den 6-gliedrigen Ring gebunden ist, das optional mit einem bis drei Resten R₅₅ substituiert ist,
bedeutet; wobei R₂ a) H, b) F, c) Cl, d) Br, e) C_1-3-Alkyl, f) NO₂ bedeutet oder g) R₂ und R₃ zusammengenommen -O-(CH₂)_h-O- bedeuten; R₃ a) -S(=O)_iR₄, b) -S(=O)₂-N=S(O)_jR₅R₆, c) -SC(=O)R₇, d) -C(=O)R₈, e) -C(=O)R₉, f) -C(=O)NR₁₀R₁₁, g) -C(=NR₁₂)R₈, h) -C(R₈)(R₁₁)-OR₁₃, i) -C(R₉)(R₁₁)-OR₁₃, j) -C(R₈)(R₁₁)-OC(=O)R₁₃, k) -C(R₉)(R₁₁)-OC(=O)R₁₃, l) -NR₁₀R₁₁, m) -N(R₁₀)-C(=O)R₇, n) -N(R₁₀)-S(=O)_iR₇, o) -C(OR₁₄)(OR₁₅)R₈, p) -C(R₈)(R₁₆)-NR₁₀R₁₁ oder q) C_1-8-Alkyl, das mit einem oder mehreren Resten =O mit Ausnahme an der α-Position, -S(=O)_iR₁₇, -NR₁₀R₁₁, C_2-5-Alkenyl oder C_2-5-Alkinyl substituiert ist, bedeutet; R₄ a) C_1-4-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen, OH, CN, NR₁₀R₁₁ oder -CO₂R₁₃ substituiert ist, b) C_2-4-Alkenyl, c) -NR₁₆R₁₈, d) -N₃, e) -NHC(=O)R₇, f) -NR₂₀C(=O)R₇, g) -N(R₁₉)₂, h) -NR₁₆R₁₉ oder i) -NR₁₉R₂₀ bedeutet, wobei R₅ und R₆ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) C_1-2-Alkyl bedeuten oder b) R₅ und R₆ zusammengenommen –(CH₂)_k- bedeuten; R₇ C_1-4-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Ha logenen substituiert ist, bedeutet; R₈ a) H oder b) C_1-8-Alkyl, das optional substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen, oder C_3-8-Cycloalkyl, bedeutet; R₉ C_1-4-Alkyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Resten von a) -S(=O)R₁₇, b) -OR₁₃, c) -OC(=O)R₁₃, d) -NR₁₀R₁₁ oder e) C_1-6-Alkenyl, das optional mit CHO substituiert ist, bedeutet; R₁₀ und R₁₁ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_1-4-Alkyl oder c) C_3-8-Cycloalkyl bedeuten; R₁₂ a) -NR₁₀R₁₁ b) -OR₁₀ oder c) -NHC(=O) R₁₀ bedeutet; R₁₃ a) H oder b) C_1-4-Alkyl bedeutet; R₁₄ und R₁₅ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) C_1-4-Alkyl bedeuten, oder b) R₁₄ und R₁₅ zusammengenommen –(CH)₁- bedeuten; R₁₆ a) H, b) C_1-4-Alkyl oder c) C_3-8-Cycloalkyl bedeutet; R₁₇ a) C_1-4-Alkyl oder b) C_3-8-Cycloalkyl bedeutet; R₁₈ a) H, b) C_1-4-Alkyl, c) C_1-4-Alkylyl, d) C_3-4-Cycloalkyl, e) -O₁₃ oder f) -NR₂₁R₂₂ bedeutet; R₁₉ a) Cl, b) Br oder c) I bedeutet; R₂₀ ein physiologisch akzeptables Kation ist; R₂₁ und R₂₂ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_1-4-Alkyl bedeuten oder c) -NR₂₁R₂₂ zusammengenommen –(CH₂)_m- bedeuten; wobei R₂₃ und R₂₄ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) F, c) Cl, d) C_1-2-Alkyl, e) CN, f) OH, g) C_1-2-Alkoxy, h) Nitro oder i) Amino bedeuten;
Q

m) eine Diazinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist, n) eine Triazinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist, o) eine Chinolinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist, p) eine Chinoxalinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist, q) eine Naphthyridinylgruppe, die optional mit X und Y substituiert ist,

bedeutet oder Q und R₂₄ zusammengenommen
bedeuten, wobei Z¹ a) -CH₂-, b) -CH(R¹⁰⁴)-CH₂-, c) -C(O)- oder d) -CH₂CH₂CH₂- bedeutet; wobei Z² a) -O₂S-, b) -O-, c) -N(R¹⁰⁷)- d) -OS- oder e) -S- bedeutet; wobei Z³ a) -O₂S-, b) -O-, c) -OS- oder d) -S- bedeutet; wobei A¹ a) H- oder b) CH₃ bedeutet; wobei A² a) H-, b) HO-, c) CH₃-, d) CH₃O-, e) R¹⁰²O-CH₂-C(O)-NH-, f) R¹⁰³O-C(O)-NH-, g) (C₁-C₂)Alkyl-O-C(O)-, h) HO-CH₂-, i) CH₃O-NH-, j) (C₁-C₃)Alkyl-O₂C-, k) CH₃-C(O)-, l) CH₃-C(O)-CH₂-,
bedeutet, A¹ und A² zusammengenommen
b) O= oder
bedeuten; wobei R¹⁰² a) H-, b) CH₃-, c) Phenyl-CH₂- oder d) CH₃C(O)– bedeutet; wobei R¹⁰³ a) (C₁-C₃)Alkyl- oder b) Phenyl- bedeutet; wobei R¹⁰⁴ a) H- oder b) HO- bedeutet; wobei R¹⁰⁵ a) H-, b) (C₁-C₃)Alkyl-, c) CH₂=CH-CH₂- oder d) CH₃-O-(CH₂)₂- bedeutet; wobei R¹⁰⁶ a) CH₃-C(O)-, b) H-C(O)-, c) Cl₂CH-C(O)-, d) HOCH₂-C(O)-, e) CH₃SO₂-,
g) F₂CHC(O)-,
i) H₃C-C(O)-O-CH₂-C(O)-, j) H-C(O)-O-CH₂-C(O)-,
l) HC≡C-CH₂O-CH₂-C(O) – oder m) Phenyl-CH₂-O-CH₂-C(O)- bedeutet; wobei R¹⁰⁷, a) R¹⁰²O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(O)-, b) R¹⁰³O-C(O)– c) R¹⁰⁸-C(O)–
f) H₃C-C(O)–(CH₂)₂-C(O)-, g) R¹⁰⁹0-SO₂-,
i) HO-CH₂-C(O)-, j) R¹¹⁶-(CH₂)₂-, k) R¹¹³-C(O)-O-CH₂-C(O)-, l) (CH₃)₂N-CH₂-C(O)-NH-, m) NC-CH₂-, n) F₂-CH-CH₂- oder o) R¹⁵⁰R¹⁵¹NSO₂ bedeutet; wobei R¹⁰⁸ a) H-, b) (C₁-C₄)Alkyl, c ) Aryl-(CH₂)_p, d) ClH₂C-, e) Cl₂HC-, f) FH₂C-, g ) F₂HC-, h) (C₃-C₆) Cycloalkyl oder i) CNCH₂- bedeutet; wobei R¹⁰⁹ a) Alkyl-C₁-C₄, b) -CH₂Cl, c) -CH₂CH=CH₂, d) Aryl oder e) -CH₂CN bedeutet; wobei R¹¹⁰ und R¹¹¹ unabhängig voneinander a) H- oder b) CH₃- bedeuten; oder wobei R¹¹² a) H-, b) CH₃O-CH₂O-CH₂- oder c) HOCH₂- bedeutet; wobei R¹¹³ a) CH₃-, b) HOCH₂-, c) (CH₃)₂N-Phenyl oder d) (CH₃)₂N-CH₂- bedeutet; wobei R¹¹⁴ a) HO-, b) CH₃O-, c) H₂N-, d) CH₃o-C(O)-O-, e) CH₃-C(O)-O-CH₂-C(O)-O-, f) Phenyl-CH₂-O-CH₂-C(O)-O-, g) HO-(CH₂)₂-O-, h) CH₃O-CH₂-O-(CH₂)₂-O- oder i) CH₃o-CH₂-O- bedeutet; wobei R¹¹⁵ a) H- oder b) Cl- bedeutet; wobei R¹¹⁶ a) HO-, b) CH₃o- oder c) F bedeutet; wobei R¹⁵⁰ und R¹⁵¹ jeweils H oder Alkyl-C₁-C₄ bedeuten oder R¹⁵⁰ und R¹⁵¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das jeder Rest gebunden ist, einen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden; B eine ungesättigte Verbindungsgruppe mit 4 Atomen mit einem Stickstoff und 3 Kohlenstoffen ist; M a) H, b) C_1-8-Alkyl, c) C_3-8-Cycloalkyl, d) –(CH₂)_mOR₁₃ oder e) –(CH₂)_hNR₂₁R₂₂ bedeutet; Z a) O, b) S oder c) NM bedeutet; W a) CH, b) N oder c) S oder O bedeutet, wenn Z gleich NM ist; Y a) H, b) F, c) Cl, d) Br, e) C_1-3-Alkyl oder f) NO₂ bedeutet; X a) H, b) -CN, c) OR₂₇, d) Halogen, e) NO₂, f) Tetrazoyl, g) -SH, h) -S(=O)_iR₄, i) -S(=O)₂-N=S(O)_jR₅R₆, j) -SC(=O)R₇, k) -C(=O)R₂₅, l) -C(=O)NR₂₇R₂₈, m) -C(=NR₂₉)R₂₅, n) -C(R₂₅)(R₂₈)-OR₁₃, o) -C(R₂₅)(R₂₈)-OC(=O)R₁₃, p) -C(R₂₈)(OR₁₃)-(CH₂)_h-NR₂₇R₂₈ q) -NR₂₇R₂₈, r) -N(R₂₇)C(=O)R₇, s) -N(R₂₇)-S(=O)_iR₇, t) -C(OR₁₄)(OR₁₅)R₂₈ u) -C(R₂₅)(R₁₆)-NR₂₇R₂₆ oder v) C_1-8-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen, OH, =O mit Ausnahme an der α-Position, -S(=O)_iR₁₇, -NR₂₇R₂₈, C_2-5-Alkenyl, C_2-5-Alkinyl oder C_3-8-Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet; R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ und R₁₇ wie im vorhergehenden definiert sind; R₂₅ a) H, b) C_1-8-Alkyl, das optional substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Resten von -S (=O)_iR₁₇, -OR₁₃ oder OC(=O)R₁₃, NR₂₇R₂₈, oder c) C_2-5-Alkenyl, das optional mit CHO oder CO₂R₁₃ substituiert ist, bedeutet; R₂₆ a) R₂₈ oder b) NR₂₇N₂₈ bedeutet; R₂₇ und R₂₈ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_1-8-Alkyl, c) C_3-8-Cycloalkyl, d) –(CH₂)_mOR₁₃ e) –(CH₂)_h-NR₂₁R₂₂ bedeuten oder f) R₂₇ und R₂₈ zusammengenommen –(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -C(CH₂)_hCH(COR₇)– oder –(CH₂)₂N(CH₂)₂(R₇) bedeuten; R₂₉ a) -NR₂₇R₂₈, b) -OR₂₇ oder c) -NHC(=O)R₂₈ bedeutet; wobei R₃₀ a) H, b) C_1-8-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, oder c) C_1-8-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren OH oder C_1-6-Alkoxy substituiert ist, bedeutet; wobei E a) NR₃₉, b) -S(=O)_i oder c) O bedeutet; R₃₈ a) H, b) C_1-6-Alkyl, c) –(CH₂)_q-Aryl oder d) Halogen bedeutet; R₃₉ a) H, b) C_1-6-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren OH, Halogen oder -CN substituiert ist, c) –(CH₂)_q-Aryl, d) -CO₂R₄₀, e) -COR₄₁, f) -C(=O)–(CH₂)_q-C(=O)R₄₀, g) -S(=O)₂-C_1-6-Alkyl, h) -S(=O)₂-(CH₂)_q-Aryl oder i) -(C=O)_j-Het bedeutet; R₄₀ a) H, b) C_1-6-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren OH, Halogen oder -CN substituiert ist, c) –(CH₂)_q-Aryl oder d) –(CH₂)_q-OR₄₂ bedeutet; R₄₁ a) C_1-6-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren OH, Halogen oder -CN substituiert ist, b) -(CH₂)_q-Aryl oder c) –(CH₂)_q-OR₄₂ bedeutet; R₄₂ a) H, b) C_1-6-Alkyl, c) –(CH₂)_q-Aryl oder d) -C(=O)-C_1-6-Alkyl bedeutet; Aryl a) Phenyl, b) Pyridyl oder c) Naphthyl bedeutet; wobei a bis c optional mit einem oder mehreren Resten Halogen, -CN, OH, SH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio substituiert sind; wobei R₄₃ a) H, b) C_1-2-Alkyl, c) F oder d) OH bedeutet; R₄₄ a) H, b) CF₃, c) C_1-3-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, d) Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, bedeutet, e) R₄₉ und R₄₅ zusammengenommen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring der Formel
bedeuten, oder f) R₄₄ und R₄₅ zusammengenommen –(CH₂)_k- bedeuten, wenn R₄₆ eine elektronenziehende Gruppe ist; R₄₅ und R₄₆ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) eine elektronenziehende Gruppe, b) H, c) CF₃, d) C_1-3-Alkyl, das optional mit einem Halogen substituiert ist, e) Phenyl, wobei mindestens einer der Reste R₄₅ oder R₄₆ eine elektronenziehende Gruppe ist, bedeuten, oder f) R₄₅ und R₄₆ zusammengenommen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring der Formel
bedeuten; U a) CH₂, b) O, c) S oder d) NR₄₇ bedeutet; R₄₇ a) H oder b) C_1-5-Alkyl bedeutet; wobei R₄₈ a) Carboxyl, b) Halogen, c) -CN, d) Mercapto, e) Formyl, f) CF₃, g) -NO₂, h) C_1-6-Alkoxy, i) C_1-6-Alkoxycarbonyl, j) C_1-6-Alkylthio, k) C_1-6-Acyl, l) -NR₄₉R₅₀, m) C_1-6-Alkyl, das optional mit OH, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl oder -NR₄₉R₅₀ substituiert ist, n) C_2-8-Alkenylphenyl, das optional mit 1 oder 2 Resten R₅₁ substituiert ist, o) Phenyl, das optional mit 1 oder 2 Resten R₅₁ substituiert ist, p) eine 5- oder 6-gliedrige (un)gesättigte heterocyclische Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die optional mit 1 oder 2 Resten R₅₁ substituiert ist, oder
bedeutet; R₄₉ und R₅₀ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_1-4-Alkyl, c) C_5-6-Cycloalykl bedeuten, oder d) R₄₉ und R₅₀ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom eine 5-, 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit, die optional ein weiteres Heteroatom aufweist, das aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt ist und wiederum optional mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Acyl einschließlich am weiteren Stickstoffatom substituiert sein kann, bedeuten; R₅₁ a) Carboxyl, b) Halogen, c) -CN, d) Mercapto, e) Formyl, f) CF₃, g) -NO₂, h) C_1-6-Alkoxy, i) C_1-6-Alkoxycarbonyl, j) C_1-6-Alkylthio, k) C_1-6-Acyl, l) C_1-6-Alkyl, das optional mit OH, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl oder -NR₄₉R₅₀ substituiert ist, m) Phenyl, n) -C(=O)NR₅₂R₅₃, o) -NR₄₉R₅₀, p) -N(R₅₂)(-SO₂R₅₄) q) -SO₂-NR₅₂R₅₃ oder r) -S(=O)_iR₅₄ bedeutet; R₅₂ und R₅₃ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_1-6-Alkyl oder c) Phenyl bedeuten; R₅₄ a) C_1-4-Alkyl oder b) Phenyl, das optional mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet; wobei R₅₅ a) Carboxyl, b) Halogen, c) -CN, d) Mercapto, e) Formyl, f) CF₃, g) -NO₂, h) C_1-6-Alkoxy, i) C_1-6-Alkoxycarbonyl, j) C_1-6-Alkylthio, k) C_1-6-Acyl, l) -NR₅₆R₅₇, m) C_1-6-Alkyl, das optional mit OH, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl oder -NR₅₆R₅₇ substituiert ist, n) C_2-8-Alkenylphenyl, das optional mit einem oder zwei Resten R₅₈ substituiert ist, o) Phenyl, das optional mit einem oder zwei Resten R₅₈ substituiert ist, p) eine 5- oder 6-gliedrige (un)gesättigte heterocyclische Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die optional mit einem oder zwei Resten R₅₈ substituiert ist, oder
bedeutet; R₅₆ und R₅₇ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) Formyl, c) C_1-4-Alkyl , d) C_1-4-Acyl, e) Phenyl, f) C_3-6-Cycloalkyl bedeuten, oder g) R₅₆ und R₅₇ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom eine 5-, 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit, die optional ein weiteres Heteroatom, das aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt ist, aufweist und wiederum optional einschließlich am weiteren Stickstoffatom mit Phenyl, Pyrimidyl, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Acyl substituiert sein kann, bedeuten; R₅₈ a) Carboxyl, b) Halogen, c) -CN, d) Mercapto, e) Formyl, f) CF₃, g) -NO₂, h) C_1-6-Alkoxy, i) C_1-6-Alkoxycarbonyl, j) C_1-6-Alkylthio, k) C_1-6-Acyl, l) Phenyl, m) C_1-6-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, Azido, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl, -NR₆₅R₆₆, -SR₆₇, -O-SO₂R₆₈ oder
n) -C(=O)NR₅₉R₆₀, o) -NR₅₆R₅₇, p) -N(R₅₉)(SO₂R₅₄), q) -SO₂-NR₅₉R₆₀, r) -S(=O)_iR₅₄, s) -CH=N-R₆₁ oder t) -CH(OH)-SO₃R₆₄ bedeutet; R₅₄ wie im vorhergehenden definiert ist; R₅₉ und R₆₀ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_1-6-Alkyl, c) Phenyl oder d) Tolyl bedeuten; R₆₁ a) OH, b) Benzyloxy, c) -NH-C(=O)-NH₂, d) -NH-C(=S)-NH₂ oder e) -NH-C(=NH)-NR₆₂R₆₃ bedeutet; R₆₂ und R₆₃ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H oder b) C_1-4-Alkyl, das optional mit Phenyl oder Pyridyl substituiert ist, bedeuten; R₆₄ a) H oder b) ein Natriumion bedeutet; R₆₅ Und R₆₆ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) Formyl, c) C_1-4-Alkyl, d) C_1-4-Acyl, e) Phenyl, f) C_3-6-Cycloalkyl bedeuten, g) R₆₅ und R₆₆ zusammengenommen eine 5-, 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die optional einschließlich am Stickstoffatom mit Phenyl, Pyrimidyl, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Acyl substituiert ist, bedeuten, h) -P(O)(OR₇₀)(OR₇₁) oder i) -SO₂-R₇₂ bedeuten; R₆₇
bedeutet; R₆₈ C_1-3-Alkyl ist; R₆₉ a) C_1-6-Alkoxycarbonyl oder b) Carboxyl bedeutet; R₇₀ und R₇₁ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H oder b) C_1-3-Alkyl bedeuten; R₇₂ a) Methyl, b) Phenyl oder c) Tolyl bedeutet; wobei K a) O oder b) S bedeutet; R₇₃, R₇₄, R₇₅, R₇₆ und R₇₇ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) Carboxyl, c) Halogen, d) -CN, e) Mercapto, f) Formyl, g) CF₃, h) -NO₂, i) C_1-6-Alkoxy, j) C_1-6-Alkoxycarbonyl, k) C_1-6-Alkylthio, l) C_1-6-Acyl, m) -NR₇₈R₇₉, n) C_1-6-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, C_1-5-Alkoxy, C_1-5-Acyl, -NR₇₈R₇₉, -N(Phenyl)(CH₂-CH₂-OH), -O-CH(CH₃)(OCH₂CH₃) oder -O-Phenyl- [para-NHC (=O)CH₃], o) C_2-8-Alkenylphenyl, das optional mit R51 substituiert ist, p) Phenyl, das optional mit R51 substituiert ist, oder q) eine 5- oder 6-gliedrige (un)gesättigte heterocyclische Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die optional mit R₅₁ substituiert ist, bedeuten; R₅₁ wie im vorhergehenden definiert ist; R₇₈ und R₇₉ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_1-4-Alkyl, c) Phenyl bedeuten, oder d) R₇₈ und R₇₉ zusammengenommen mit dem Stickstoff eine 5-, 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Einheit, die optional ein weiteres Heteratom, das aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt ist, aufweist und wiederum optional einschließlich am weiteren Stickstoffatom mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Acyl substituiert sein kann, bedeuten; wobei T a) O, b) S oder c) SO₂ bedeutet; R₇₅, R₇₆ und R₇₇ wie im vorhergehenden definiert sind; R₈₀ a) H, b) Formyl, c) Carboxyl, d) C_1-6-Alkoxycarbonyl, e) C_1-8-Alkyl, f) C_2-8-Alkenyl, wobei die Substituenten (e) und (f) optional mit OH, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxycarbonyl oder einem mit Halogen optional substituierten Phenyl substituiert sein können, g) eine aromatische Einheit mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die optional mit Carboxyl, Halogen, -CN, Formyl, CF₃, -NO₂, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert ist, h) -NR₈₁R₈₂, i) -OR₉₀, j) -S(=O)_i-R₉₁ k) -SO₂-N(R₉₂)(R₉₃) oder l) einen Rest der im folgenden angegebenen Formeln bedeutet; R₈₁ und R₈₂ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_3-6-Cycloalkyl, c) Phenyl, d) C_1-6-Acyl, e) C_1-8-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, C_1-6-Alkoxy, das mit OH substituiert sein kann, einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Einheit mit 1 bis 3 Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, Phenyl, das optional substituiert ist mit OH, CF₃, Halogen, -NO₂, C_1-4-Alkoxy, -NR₈₃R₈₄ oder
bedeuten; V a) O, b) CH₂ oder c) NR₈₇ bedeutet; R₈₃ und R₈₄ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H oder b) C_1-4-Alkyl bedeuten; R₈₅ a) OH, b) C_1-4-Alkoxy oder c) -NR₈₈R₈₉ bedeutet; R₈₆ a) H oder b) C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit Indolyl, OH, Mercaptyl, Imidazolyl, Methylthio, Amino, Phenyl, das optional substituiert ist mit OH, -C(=O)-NH₂, -CO₂H oder -C(=NH)-NH₂, bedeutet; R₈₇ a) H, b) Phenyl oder c) C_1-6-Alkyl, das optional mit OH substituiert ist, bedeutet; R₈₈ und R₈₉ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) C_1-5-Alkyl, c) C_3-6-Cycloalkyl oder d) Phenyl bedeuten; R₉₀ a) C_1-8-Alkyl, das optional substituiert ist mit C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Hydroxy, C_3-6-Cycloalkyl, einer 6-gliedrigen aromatischen optional benzokondensierten heterocyclischen Einheit mit einem bis drei Stickstoffatomen, die wiederum mit einem oder zwei -NO₂, CF₃, Halogen, -CN, OH, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder C_1-5-Acyl substituiert sein kann,
c) Phenyl oder d) Pyridyl bedeutet; R₉₁ a) C_1-16-Alkyl, b) C_2-16-Alkenyl, wobei die Substituenten (a) und (b) optional mit C_1-6-Alkoxycarbonyl oder einer 5-, 6-, 7-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Einheit mit einem bis drei Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein können, c) eine aromatische Einheit mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder d) eine 5-, 6-, 7-gliedrige aromatische heterocyclische Einheit mit einem bis drei Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei die Substituenten (c) und (d) optional mit Carboxyl, Halogen, -CN, Formyl, CF₃, -NO₂, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, bedeutet; R₉₂ und R₉₃ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) Phenyl, c) C_1-6-Alkyl oder d) Benzyl bedeuten; R₉₄ und R₉₅ bei jedem Vorhandensein gleich oder verschieden sind und a) H, b) OH, c) C_1-6-Alkyl, das optional mit -NR₈₃R₈₄ substituiert ist, bedeuten oder d) R₉₄ und R₉₅ zusammengenommen =O bedeuten; R₉₆ a) eine aromatische Einheit mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, b) eine 5- oder 6-gliedrige aromatische optional benzokondensierte heterocyclische Einheit mit einem bis drei Atomen, die aus der aus S, N und O bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei die Substituenten (a) und (b) wiederum mit einem oder drei Resten -NO₂, CF₃, Halogen, -CN, OH, Phenyl, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy oder C_1-5-Acyl substituiert sein können, c) Morpholinyl, d) OH, e) C_1-6-Alkoxy, f) -NR₈₃R₈₄ g) -C(=O)-R₉₇ oder h)
bedeutet; R₉₇ a) Morpholinyl, b) OH oder c) C_1-6-Alkoxy bedeutet; h 1, 2 oder 3 bedeutet; i 0, 1 oder 2 bedeutet; j 0 oder 1 bedeutet; k 3, 4 oder 5 bedeutet; 1 2 oder 3 bedeutet; m 4 oder 5 bedeutet; n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; wobei n und p zusammen 1, 2, 3, 4 oder 5 sind; q 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; r 2, 3 oder 4 bedeutet; t 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet; u 1 oder 2 bedeutet; w 0, 1, 2 oder 3 bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Säugers/Tag verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oral, nasal, parenteral, topisch, transdermal oder rektal verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe von: (S)-trans-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff und (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid-thiomorpholin-S-oxid und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Säuger nicht an einer antibakteriellen Infektion leidet.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose, Knochenresorption oder einer anderen Knochenerkrankung bei einem Säugerwirbeltier,
worin Z₂-O₂S-, -O-, -N(R¹⁰⁷)-, -OS- oder -S- bedeutet; w 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und H oder F sein können; und R¹ H, NH₂, NH-Alkyl-C₁-C₄, N(Alkyl-C₁-C₄)₂, Alkyl-C₁-C₄, O-Alkyl-C₁-C₄, S-Alkyl-C₁-C₄, Alkyl-C₁-C₄, das substituiert ist mit 1–3 F, 1–2 Cl, CN oder -COO-Alkyl-C₁-C₄, oder Cycloalkyl-C₃-C₆, wobei bei jedem Vorhandensein der Alkylgruppe diese gerade oder verzweigt sein kann, bedeutet; und R¹⁰⁷ a) R¹⁰²O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(O)-, b) R¹⁰³O-C(O)-, c) R¹⁰⁸-C(O)-, d) R¹⁰⁹-SO₂-, e) NC-CH₂-, f) F₂CHCH₂- oder g) R¹⁵⁰R¹⁵¹NSO₂- bedeutet; wobei R¹⁰² H, CH₃-, Phenyl-CH₂- oder CH₃C(O) bedeutet; jeder Rest von R¹¹⁰ und R¹¹¹ aus H oder CH₃ ausgewählt ist; R¹⁰³ Alkyl-C₁-C₃ oder Phenyl bedeutet; R¹⁰⁸ H, Alkyl-C₁-C₄, Aryl (CH₂)_0-5, CNCH₂-, ClCH₂-, Cl₂HC-, FH₂C-, F₂HC- oder Cycloalkyl-C₃-C₆ bedeutet; R¹⁵⁰ und R¹⁵¹ gleich oder verschieden sind und aus H, Alkyl-C₁-C₄ ausgewählt sind oder R¹⁵⁰ und R¹⁵¹ zusammen mit dem Stickstoff, an den jeder Rest gebunden ist, einen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Säugers/Tag verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung oral, nasal, parenteral, topisch, transdermal oder rektal verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung aus der Gruppe von: (S)-trans-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff und (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid-thiomorpholin-S-oxid und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Säuger nicht an einer antibakteriellen Infektion leidet.