CN116745289A - 游离脂肪酸受体1的激动剂及其在与所述受体相关的疾病中的用途 - Google Patents

游离脂肪酸受体1的激动剂及其在与所述受体相关的疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的游离脂肪酸受体(FFAR)激动剂，特别是FFAR1的激动剂，并且涉及所述FFAR激动剂作为药物的用途，特别是用于治疗和/或预防顺从于增强FFAR1活性的病症或疾病，例如涉及血液葡萄糖水平控制受损的病症或疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常、肾病、纤维化和硬化疾病以及肝和胆疾病。R1‑S‑CH2‑OXA‑R2(I)。

Description

游离脂肪酸受体1的激动剂及其在与所述受体相关的疾病中 的用途
技术领域
本发明涉及新的游离脂肪酸受体(FFAR)激动剂、特别是FFAR1的激动剂，并且涉及所述FFAR激动剂作为药物的用途，特别是用于治疗和/或预防顺从于增强FFAR1活性的病症或疾病，例如涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常、肾病、纤维化和硬化疾病以及肝和胆疾病。
背景技术
游离脂肪酸受体是结合游离脂肪酸的G蛋白偶联受体[1]。游离脂肪酸受体具有广泛的组织分布，例如，它们在口腔中表达(用于感测脂肪味道的可能)，在消化系统中表达(作为能量传感器和进食传感器)，在胰腺β细胞中表达(用于感测进食)，甚至在CNS中表达(功能未知)。存在至少四种不同的FFAR，每种由单独的基因(FFAR1、FFAR2、FFAR3、FFAR4)编码。初步发现表明FFAR2和FFAR3可以相互作用形成FFAR2-FFAR3受体异聚体。[2]游离脂肪酸受体(FFA，NC-IUPHAR小组委员会对游离脂肪酸受体商定的命名[3，4])被游离脂肪酸激活。长链饱和以及不饱和脂肪酸(C14.0(肉豆蔻酸)、C16:0(棕榈酸)、C18:1(油酸)、C18:2(亚油酸)、C18:3(α-亚麻酸)、C20:4(花生四烯酸)、C20:5，n-3(EPA)和C22:6，n-3(二十二碳六烯酸))激活FFAR1[5，6，7]和FFAR4受体[8，9，10]。而短链脂肪酸(C2(乙酸)、C3(丙酸)、C4(丁酸)和C5(戊酸))激活FFAR2[11，12，13]和FFAR3[11，12]受体。激动剂结合的FFAR1的晶体结构已经在[14]中描述。
FFAR1也称为GPR40，FFAR4称为GPR120。
几种已知的FFAR1(GPR40)激动剂作为2型糖尿病药物正在开发中。一个示例是Fasiglifam(TAK-875)，其是高效的GPR40激动剂(对人GPR40具有低纳摩尔EC50)，相对于其他FFA家族受体(即，GPR120)具有显著的选择性。其独立于血糖水平刺激胰岛素分泌，这导致预期与其他抗糖尿病药物相比，TAK-875不会诱导低血糖，同时还引起较小的体重增加[15]。尽管TAK-875非常有前景，但由于III期临床试验中的(肝)毒性问题，TAK-875的开发在2013年终止。另外，其他FFAR1(GPR40)激动剂，诸如LY2881835[16]和AMG837[17]的临床开发由于毒性问题而停止。
FFAR4(GPR120)的几种激动剂正在进行初步研发。在化合物结合和活化FFAR4(GPR120)的研究中：例如，最初鉴定为GPR40激动剂的GW9508被显示也适度激活GPR120[17]。然而，GW9508对GPR40和GPR120的双重特异性代表了在使用GW9508的研究结果的解释中作为GPR40的脱靶效应的结果的混杂变量。进一步的研究鉴定了几种其他潜在的GPR120激动剂，包括作为部分选择性GPR120激动剂的植物衍生的化合物灰叶酸[18]和NCG21[19]以及GSK-137647A[20]，据报道它们对GPR120具有选择性。最近，TUG891已作为GPR120激动剂市售。据报道，TUG891对GPR120是有效的和选择性的，证明对GPR120的选择性和效力大于对GPR40的选择性和效力[21]。
FFAR的广泛组织分布及其在体内明显不同的生理功能已经导致研究几种类型疾病的目标类别。FFAR家族广泛的组织分布和涉及多种生理过程也意味着FFAR家族内的靶选择性是在治疗性分子开发的背景下考虑的主要问题。FFAR1/GPR40已经作为治疗(T2DM)的靶标出现。T2DM是一种血糖稳态被胰岛素不适当地调节的疾病。胰岛素响应于升高的血浆葡萄糖从胰腺b细胞分泌，几种另外类型的信号组合以改变其从胰腺b细胞的胰岛素分泌速率。这些信号中的一个来自血流中循环的游离脂肪酸，其通常伴随着进食后血糖升高。在2003年，证明了[6]FFAR1/GPR40在胰腺β细胞的表面上大量表达并作为长链FFA的受体起作用，并且这些FFA放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌。证明FFAR1/GPR40在胰腺β细胞中的激动作用在数小时的时间段内放大胰岛素分泌，并且甚至受体的完全激动作用似乎并不导致足以驱动低血糖症的胰岛素水平的分泌。低血糖症是指低血糖，当血糖水平变得很低以致患者不能维持正常活动时，会发生严重的低血糖症，并且可导致意识丧失和危及生命(由于脑中的缺氧，其功能关键取决于适当的葡萄糖供应)。关键地，用于治疗T2DM的可用胰岛素刺激药物通常具有导致不适当的高胰岛素分泌和触发严重低血糖症的潜力。由于严重低血糖症不能由激动GPR40触发，因此GPR40激动剂具有治疗T2DM的高潜力。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供FFAR的激动剂，特别是FFAR1的激动剂。
上述技术问题由根据权利要求书、说明书和附图所表征的本发明的实施方案提供。
特别地，本发明提供了通式(I)的化合物
R1-S-CH2-OXA-R2(I)
包括该化合物的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的共晶或盐、前药和复合物；
其中，
OXA选自由1，3-噁唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基，优选1，3-噁唑基组成的组；
当OXA为1，3-噁唑基时，基团R1-S-CH2与1，3-噁唑基的C2结合且基团R2与1，3-噁唑基的C4结合；
当OXA为1，2，4-噁二唑基时，基团R1-S-CH2与1，2，4-噁二唑基的C5结合且基团R2与1，2，4-噁二唑基的C3结合；
当OXA为1，3，4-噁二唑基时，基团R1-S-CH2与1，3，4-噁二唑基的C5结合且基团R2与1，3，4-噁二唑基的C2结合；
R1是选自由1，3，5-三嗪基和嘧啶基组成的组的6元杂芳基，其独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、氨基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、N-单取代的C1-C3-烷基氨基或N，N-二取代的C1-C3-烷基氨基、非芳族5至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基，所述取代基可以是未取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：卤素、氰基和C1-C6-烷基，其中，6元芳基和5至6元杂芳基可以分别与1，3，5-三嗪基或嘧啶基稠合，且
R2是未被取代或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、氰基、氨基、C1-C6-烷基、可选地被一个或多个卤素取代的C3-C6-环烷基、可选地被一个或多个卤素取代的C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、磺酰基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基-N-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-N-单取代的C1-C6-烷基或氨基甲酰基-N，N-二取代的C1-C6-烷基；
条件是排除以下化合物：
本发明优选的卤素取代基选自Cl、Br和F。
在本发明的上下文中，“C1-C6烷基(基团)”是指例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。优选C1-C5-烷基，更优选前面提到的那些。还应理解，“C1-C6烷基”的以上示例和优选实施方案还涉及存在此类“C1-C6烷基”的取代基。本文提及的具有多于2个碳的任何烷基可以是直链或支链。
在本发明的上下文中，“C1-C4-烷氧基(基团)”是指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。优选C1-C3-烷氧基，更优选前面提到的那些。本文提及的任何具有多于2个碳的烷氧基可以是直链或支链。
在本发明的上下文中，“N-单取代的C1-C3-烷基氨基(基团)”是指例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等。
在本发明的上下文中，“N，N-二取代的C1-C3-烷基氨基(基团)”是指例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基等。应当理解，N，N-二-C1-C3-烷基氨基(基团)的C1-C3-烷基也可以彼此不同。
在本发明的上下文中，“C3-C6-环烷基(基团)”是指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。优选C3-C5-环烷基，更优选前面提到的那些。
在本发明的上下文中，通式(I)的R2定义中的1，2，4-三嗪或嘧啶的6元芳基取代基表示苯基。
在本发明的上下文中，“5或6元杂芳基(基团)”的示例是指除了碳原子之外还含有1至4个选自氧原子、硫原子(可选地被氧化)和氮原子(可选地被氧化)的杂原子作为环构成原子的5或6元单环芳族杂环基团。其示例包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)等。
在本发明的上下文中，“非芳族5至6元杂环基”是指除了碳原子之外还含有1至4个选自氧原子、硫原子(可选地被氧化)和氮原子(可选地被氧化)的杂原子作为环构成原子的5-或6元单环非芳族杂环基。其示例包括氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶代、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉代)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基)、噁唑烷基(例如，噁唑烷-2-基)、四氢噻唑基(例如，四氢噻唑-2-基)、二氢噻喃基(例如，二氢噻喃-3-基、二氢噻喃-4-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧环戊基(dioxolyl)(例如，1，3-二氧环戊-4-基)、二氧戊环基(dioxolanyl)(例如，1，3-二氧戊环-4-基)、二氢噁二唑(例如，4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、1-氧化四氢硫吡喃基(例如1-氧化四氢硫吡喃基-4-基)、1，1-二氧化四氢硫吡喃基(例如，1，1-二氧化四氢硫吡喃基-4-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、氧杂环丁基(例如，氧杂环丁-2-基、氧杂环丁-3-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2，3-二氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)、四氢三唑烷基(例如，2，3，4，5-四氢-1H-1-2，3-三唑-1-基)、二氢吡啶基(例如，二氢吡啶-1-基、二氢吡啶-2-基、二氢吡啶-3-基、二氢吡啶-4-基)、四氢吡啶基(例如，1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、1，2，3，4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基)等。
在本发明的优选实施方案中，R1为如上通式(I)中定义的取代的1，3，5-三嗪基。进一步优选的是，如果1，3，5-三嗪基被多于一个取代基取代，则取代基是不同的。根据进一步优选的实施方案，1，3，5三嗪基独立地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：氨基、甲基、乙基、异丙基和叔丁基，所述取代基又可被一个或多个卤素取代，优选Cl、F和/或Br。
根据本发明的特别优选的化合物，R1选自由以下组成的组：
在本发明的其他优选实施方案中，R1是如上述通式(I)中定义的取代的嘧啶基。进一步优选的是，如果嘧啶基被多于一个取代基取代，则取代基是不同的。根据进一步优选的实施方案，嘧啶基独立地被选自由以下组成的组的一个或多个选自取代基取代：氨基(优选被甲基单取代或二取代，更优选被甲基氨基)、甲基和乙基，其中，后两个基团被一个或多个如上所定义的卤素取代。
根据本发明化合物的特别优选的实施方案，R1选自由以下组成的组：
根据本发明的进一步优选的实施方案是通式(I)的化合物，其中，R2独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：Cl、Br、F、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基。此外，优选R2在至少一个间位和/或至少一个邻位被取代。
根据本发明的特别优选的实施方案，R2选自由以下组成的组：
根据本发明的GPR40的高活性激动剂是其中，R2在对位未被取代的化合物。
特别优选的R2基团选自由以下组成的组：
本发明高度优选的化合物是图1所示的化合物。图2显示了特别优选用作药物的其他化合物，特别是用于如下文进一步描述的本发明的用途。
本发明特别优选的化合物示于下表1中。
表1：
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进一步特别优选的本发明化合物示于下表2中：
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进一步特别优选的本发明化合物示于下表3中：
表3：
进一步特别优选的本发明化合物示于下表4中：
表4：
进一步特别优选的本发明化合物示于下表5中：
表5：
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进一步特别优选的本发明化合物示于下表6中：
表6：
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根据本发明，本文公开的化合物应理解为还包括其各自的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的共晶体或盐、前药和复合物。
药学上可接受的盐通常是本领域中通常已知为药学上可接受的有机或无机酸的盐，优选P.H.Stahl and C.G.Wermuth,editors,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中公开的那些。本发明优选的盐是本文公开的化合物的盐酸盐。
本文定义的化合物特别可用作GPR40的激动剂，其中，根据优选的实施方案，所述化合物对GPR40显示出比对GPR120更高的选择性。
更优选地，如本文所定义的化合物显示GPR40的活化％比GPR120的活化％高至少3倍，其中，活化％是所述化合物分别对GPR40或GPR120的活化与AMG837分别对GPR40或GPR120的活化的百倍比率。AMG 837是GPR40的已知有效激动剂[22]。
本发明的化合物是有效的选择性激动剂，优选作为FFAR1(GPR40)的激动剂提供。特别地，本文公开的化合物是FFAR1比FFAR4更具选择性和效力的激动剂。在本发明的优选实施方案中，与FFAR4(GPR120)的活化％相比，如本文公开的化合物显示至少3倍％、更优选3至5倍％的FFAR1活化，其中，活化％始终是如本文公开的化合物对相应受体的活化与AMG837对相应受体的活化的100倍比率。根据本发明的备选实施方案，本文所用的活化％也可参考TAK-875的活化来表示。
本文公开的化合物可用作药物，优选用于预防、改善症状，抑制进展或治疗哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)受试者中的病症或疾病，如下文进一步概述。
对于医学用途，本公开的化合物可以原样使用或作为包含至少一种通式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的活性成分使用。
有用的药学上可接受的载体是各种通常用作药学领域的制备材料的有机或无机的载体物质。这些可以作为固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和舒缓剂等掺入本发明的药物组合物中。其他成分优选地选自制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等，其可根据需要加入。
赋形剂的优选实施例包括但不限于：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、糊化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
润滑剂的优选示例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态二氧化硅。
优选的粘合剂包括但不限于：糊化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
优选的崩解剂包括但不限于：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
有用溶剂的优选示例包括但不限于：注射用水、生理盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乳酸林格氏液(Ringer lactate)、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
优选的增溶剂包括但不限于：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
本发明中使用的优选的悬浮剂包括但不限于：表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨酯；以及聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选示例是氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇和葡萄糖。
优选的缓冲物质包括缓冲剂，如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
本发明上下文中优选的舒缓剂是苯甲醇。
药物组合物中使用的防腐剂的优选示例包括但不限于：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
用于本发明的优选抗氧化剂包括但不限于：亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
优选的着色剂包括例如水性水溶性食品焦油色素(例如食品色素，如食品色素红2和3号、食品色素黄4和5号、食品色素蓝1和2号等食品色素)，水不溶性色淀染料(waterinsoluble lake dyes)(例如上述水溶性食品焦油色素的铝盐)和天然染料(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。
优选的甜味剂是例如糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜(aspartame)和甜菊糖。
药物组合物的优选剂型包括：口服制剂，例如片剂(包括糖包衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂)、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂)等；以及肠胃外制剂，例如注射剂(例如，皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、滴注)、外用制剂(例如，皮肤制剂、软膏剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂。
本发明的药物组合物可以是控释制剂(例如缓释微胶囊)的形式，例如立即释放制剂、缓释制剂等。
药物组合物可以根据药物制剂领域常规使用的方法制备。
尽管本发明的化合物在药物组合物中的含量根据剂型、本发明的化合物的剂量或所公开的以及其他参数(如上述具体助剂)而变化，但其通常以约0.1重量％至约100重量％包含在药物组合物中。
本发明的口服药物组合物可以包含一种或多种包衣，其可以根据需要用于各种参数的目的，如味道掩蔽、肠溶性质或耐久性。
关于药物组合物的成分以及给药途径、剂量等的进一步具体指导可以在最新版的《雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)》(Mack Publishing Co.,Eastern,PA,USA)中找到。
本文公开的化合物用于预防、改善症状、抑制进展或治疗服从于较高GPR40(FFAR1)活性的病症或疾病。
应当理解，在整个本公开中，术语“治疗”意指治疗相应的病症或疾病，以及预防和/或改善症状和/或抑制此类病症或疾病的进展。这同样适用于术语“治疗用途”，其涉及在治疗相应病症或疾病中的用途，以及在预防和/或改善症状和/或抑制此类病症或疾病进展中的用途。
特别地，根据本发明的一个优选方面，所公开的化合物用于治疗涉及家用能量(energy household)和代谢的病症或疾病，优选涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病，更优选糖尿病，最优选T2DM，和糖尿病前期病症，如肥胖症和胰岛素抗性。因此，本发明还涉及用于预防、改善症状、抑制进展或治疗适用于较高GPR40(FFAR1)活性的疾病或病症，尤其涉及家用能量和代谢的病症或疾病的方法，优选涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病，更优选糖尿病，最优选T2DM和糖尿病前期病症(例如肥胖症和胰岛素抗性)，方法包含向有需要的个体、优选人类个体施用有效量的如本文所公开的化合物的步骤。
本发明还涉及所公开的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、改善症状，抑制进展或治疗适于较高GPR40(FFAR1)活性的疾病或病症，特别是涉及能量利用和代谢的病症或疾病，优选涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病，更优选糖尿病，最优选T2DM，以及糖尿病前期病症，如肥胖症和胰岛素抗性。
可应用本发明化合物的其他优选的家用能量和/或代谢疾病包括代谢综合征和血脂异常。
可施用本发明化合物的涉及GPR40(FFAR1)的其他优选疾病和/或病症包括：肾病，例如优选慢性肾病(CKD)和糖尿病肾病(糖尿病肾病)；纤维化和硬化疾病或病症，例如优选特发性肺纤维化(IPF)、肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化和全身性硬化；以及肝和胆疾病，例如优选肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。
本文公开的化合物的施用优选是全身性的，特别优选口服施用。
本文公开的化合物的“有效量”根据施用对象、施用途径对象的目标疾病、症状、性别等而变化。例如，当口服施用于成人患者(体重60kg)时，其剂量通常为约0.01至约100mg/kg体重/剂量，优选约0.05至约30mg/kg体重/剂量，更优选约0.1至约10mg/kg体重/剂量。这样的示例性或优选的有效量优选以每天1至3剂给药。
当本文公开的式(I)化合物应用于如上概述的病症或疾病时，其可分别与通常用于所述病症或疾病的药物或治疗方法适当组合使用，由此本发明化合物(或可用于本发明的化合物)可与第二、第三或更多种药物同时或非同时施用。
根据本发明，用于治疗涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病(更优选糖尿病，最优选T2DM)的优选组合疗法采用至少一种式(1)化合物以及一种或多种可用于治疗涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病(更优选糖尿病，最优选T2DM)的另外的活性剂，例如优选选自以下的一种或多种活性剂：双胍类药物，例如优选二甲双胍；SGTL2抑制剂(gliflozins)，例如优选选自达格列净(dapagliflohin)、licogliflozin、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净乙酸酯(remogliflozin etabonate)、索格列净(sotagliflozin)和托格列净(tofogliflozin)的一种或多种；DPP-4抑制剂，例如优选选自西他列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)和利格列汀(Linagliptin)的一种或多种；α-葡糖苷酶抑制剂，例如优选选自阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)和伏格列波糖(Voglibose)的一种或多种；磺酰脲化合物，例如优选选自醋磺己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列环脲(glycyclamide)、美他己脲(metahexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列波脲(glibornuride)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyramide)和格列美脲(glimepiride)的一种或多种；格列奈类药物，例如优选瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和米格列奈(mitiglinide)的一种或多种；GPR40和/或GPR120的其他激动剂，例如优选TAK-875、LY2881835、AMG6837、GW9608、灰叶酸、NCG21、GSK-137677A和TUG391的一种或多种；GLP-1受体激动剂，例如优选选自阿必鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、缓释艾塞那肽、利拉鲁肽(liraglutide)、利司那肽(lixisenatide)和索马鲁肽(semaglutide)的一种或多种；葡糖激酶调节剂，例如优选多格列艾汀(dorzagliatin)；噻唑烷二酮类，例如优选选自罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)的一种或多种；肠促胰素模拟物，例如优选选自利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、索马鲁肽(semaglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)和利司那肽(lixisenatide)的一种或多种；胰岛素和胰岛素衍生物，例如优选选自谷赖胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、诺和灵R(Novolin R)、优泌林R(Humulin R)、NPH胰岛素、地特胰岛素(Insulin detemir)、胰岛素U-100和甘精胰岛素U-300的一种或多种；以及用于T2DM疗法的其他化合物，例如优选普兰林肽(Pramlintide)。
应当理解，本发明还涉及含有至少一种式(1)化合物和一种或多种另外的活性组分的药物组合物，例如优选一种或多种上述活性剂，其可用于治疗涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病(更优选糖尿病，最优选T2DM)以及糖尿病前期病症(优选胰岛素抗性)。
根据本发明用于治疗代谢综合征和/或肥胖症和/或血脂异常的优选联合疗法使用至少一种式(1)化合物和一种或多种可用于治疗代谢综合征和/或肥胖症和/或血脂异常的另外的活性剂，例如优选选自以下的一种或多种活性剂：他汀类药物，例如优选选自阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)和辛伐他汀(simvastatin)的一种或多种；胆汁酸螯合剂，例如优选选自消胆胺(cholestyramine)、考来维仑(colesevelam)、考来替泊(colestipol)的一种或多种；其他PPARα激动剂，例如优选选自苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)和氯烟贝特(ronifibrate)的一种或多种；PCSK9抑制剂，例如优选选自阿利西尤单抗(alirocumab)、伯考赛珠单抗(bococizumab)和依洛尤单抗(evolocumab)的一种或多种；脂肪酶抑制剂，例如优选奥利司他(orlistat)；5-HT2C受体激动剂，例如优选氯卡色林(lorcaserin)；苯丙胺类药物和/或苯乙胺类药物，例如优选选自苄甲苯丙胺(benzphetamine)、右旋安非他命、芬特明(phentermine)和MDMA的一种或多种；抗惊厥药，例如优选托吡酯(topiramate)；阿片物质受体拮抗剂，例如优选纳曲酮(naltrexone)；去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，例如优选安非他酮(bupropion)；以及用于治疗代谢综合征和/或肥胖症和/或血脂异常的其他化合物，例如优选依替米贝(ezetimibe)和烟酸(niacin)。
应当理解，本发明还涉及药物组合物，其含有至少一种式(1)的化合物和一种或多种用于治疗代谢综合征和/或肥胖症和/或血脂异常的其他活性成分，例如优选一种或多种如上所述的活性剂。
根据本发明，用于治疗肾病(例如优选慢性肾病(CKD))和糖尿病肾脏疾病(糖尿病肾脏疾病)的优选组合疗法使用至少一种式(1)化合物以及一种或多种可用于治疗肾病的另外的活性剂，例如优选一种或多种选自以下的活性剂：血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，例如优选选自贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、群哚普利(trandolapril)和佐芬普利(zofenopril)的一种或多种；血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如优选选自氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、非马沙坦(fimasartan)和阿齐沙坦(azilsartan)的一种或多种；噻嗪类利尿剂，例如优选选自氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)和吲达帕胺(azilsartan)的一种或多种；钙通道阻断剂，例如优选选自氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、芬地林(fendiline)、维拉帕米(verapamil)和地尔硫卓(diltiazem)的一种或多种；抗氧化剂，例如优选N-乙酰半胱氨酸；蛋白激酶C抑制剂，例如优选鲁伯斯塔(ruboxistaurin)；TNF-α阻断剂，例如优选己酮可可碱(pentoxifylline)；噻唑烷二酮类，例如优选吡格列酮(pioglitazone)；DPP-4抑制剂，例如优选维格列汀(vildagliptin)；SGTL2抑制剂(gliflozins)，例如优选选自达格列净、licogliflozin、鲁格列净、瑞格列净乙酸酯、索格列净和托格列净的一种或多种；肠促胰素模拟物，例如优选选自利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽和利司那肽的一种或多种；盐皮质激素受体拮抗剂，例如优选艾沙利酮(esaxerenone)(CS-3150)；以及可用于预防和/或治疗肾病(优选肾病(CKD))和糖尿病肾病(糖尿病肾病)的其他化合物，例如优选舒洛地特(sulodexide)。
应当理解，本发明还涉及含有至少一种式(1)化合物和一种或多种其他活性成分的药物组合物，例如优选一种或多种如上所述的上述活性剂，所述活性成分可用于治疗肾病(例如优选慢性肾病(CKD))和糖尿病肾病(糖尿病肾病)。
用于治疗纤维化和硬化疾病或病症例如优选特发性肺纤维化(IPF)、肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化和系统性硬化症的优选组合疗法，根据本发明，使用至少一种式(1)化合物和一种或多种可用于治疗纤维化和硬化疾病或病症，例如优选特发性肺纤维化(IPF)、肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化和系统性硬化症的另外的活性剂，例如优选一种或多种选自以下的活性剂：组织生长因子(TGF)抑制剂，例如优选选自F-351、P-144、GC-1008和潘瑞鲁单抗(pamrevlumab)的一种或多种；酪氨酸激酶抑制剂，例如优选选自尼达尼布(nintedanib)或TAS-115、索拉非尼(sorafenib)的一种或多种；伊马替尼(imatinib)、BOT-191、尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)和索拉非尼(sorafenib)，整合素抑制剂，例如优选选自IDL-2965、CWHM-12、BG00011、STX-100和薯蓣皂苷(dioscin)的一种或多种；ALK5抑制剂，例如优选SB-431542；骨形态发生蛋白-7激动剂，例如优选THR-184；CTGF抑制剂，例如优选选自PF-06473871、RXI-109和FG-3019的一种或多种；TNF抑制剂，例如优选选自沙利度胺(thalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、依那西普(etanercept)和贝利尤单抗(belimumab)的一种或多种；HGF模拟物，例如优选refanalin；白介素抑制剂，例如优选选自德屈库单抗(dectrekumab)、曲罗芦单抗(tralokinumab)、阿那白滞素(anakinra)、利纳西普(rilonacept)、来瑞组单抗(lebrikizumab)和SAR156597的一种或多种；CC趋化因子抑制剂，例如优选选自卡芦单抗(carlumab)、宾达利(bindarit)、马拉维若(maraviroc)和RS-504393的一种或多种；干扰素，例如优选actimmune和干扰素α；MMP/TIMP抑制剂，例如优选巴马司他(batimastat)和马立马司他(marimastat)；内皮素受体拮抗剂，例如优选选自马西替坦(macitentan)、波生坦(bosentan)、安立生坦(ambrisentan)、司帕生坦(sparsentan)和阿曲生坦(atrasentan)的一种或多种；血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如优选选自氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、非马沙坦(fimasartan)和阿齐沙坦(azilsartan)的一种或多种；LPAR拮抗剂，例如优选BMS-986020；CB1受体拮抗剂，例如优选姜黄素(curcumin)和水飞蓟素(silymarin)；CB2受体拮抗剂，例如优选β-石竹烯；前列环素受体激动剂，例如优选选自贝前列素(beraprost)、伊洛前列素(iloprost)和曲前列尼(treprostinil)的一种或多种；VIP受体激动剂，例如优选阿肽地尔(aviptadil)；白细胞弹性蛋白酶抑制剂，优选西韦来司他(sivelestat)；TAFI抑制剂，例如优选UK-396082；松弛素受体兴奋剂，诸如优选地serelaxin，重组五聚体蛋白和/或其类似物，诸如优选地PRM-151；TGM抑制剂，例如优选NTU281；自分泌运动因子抑制剂(autotaxin)，例如优选BBT-877和/或GLPG1690，GPR84抑制剂，例如优选GLPG1205；GPR40激动剂，例如优选PBI-4050；连接型半乳糖凝集素抑制剂，例如优选TD139；Rho相关激酶抑制剂，例如优选KD025；c-Jun激酶抑制剂，例如优选CC-90001；生长抑素类似物，例如优选octreitude；亲环蛋白抑制剂，例如优选CRV431；以及用于治疗纤维化和硬化病症或疾病的其他化合物，优选上述那些，例如优选一种或多种选自吡非尼酮(pirfenidone)、Tripelukast和甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl)的化合物。
应当理解，本发明还涉及含有至少一种式(1)化合物和一种或多种其他活性成分的药物组合物，例如一种或多种如上概述的上述活性剂，所述活性成分可用于治疗纤维化和硬化疾病或病症，例如优选特发性肺纤维化(IPF)、肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化和系统性硬化症。
用于治疗肝胆疾病，优选肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)的优选联合疗法，根据本发明，使用至少一种式(1)化合物以及一种或多种可用于治疗肝胆疾病(优选肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))的另外的活性剂，例如优选选自以下的一种或多种：雄激素受体激动剂，例如优选LPCN1144；脂肪酸/胆汁酸缀合物(FABAC)，例如优选aramchol；胆汁酸，例如优选熊去氧胆酸(UDCA)和/或去甲熊去氧胆酸；FXR配体，例如优选选自奥贝胆酸(obeticholic acid)、GS9674、托吡酯(tropifexor)、AKN-083、EYP001和TERN-101的一种或多种；FGF-19模拟物，例如优选NGM282；TGR5激动剂，例如优选INT-767和/或INT-777；PPAR激动剂，例如优选选自苯扎贝特(banzfibrate)、MBX-8025、elafibranor、拉尼兰诺(lanifibranor)、沙罗格列扎(saroglitazar)以及司拉德帕(seladelpar)的一种或多种；ASBT抑制剂，例如优选选自A4250、马昔巴特(maralixibat)和GSK2330672的一种或多种；免疫调节剂，例如FFP-104和/或福雷芦单抗(foralumab)；CCR2/CCR5受体抑制剂，例如cenicriviroc；半胱天冬酶抑制剂，例如优选选自恩利卡生(emricasan)、GS-9450和VX-166的一种或多种；GLP-1受体激动剂，例如优选选自阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、缓释艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和索马鲁肽的一种或多种；噻唑烷二酮类，例如优选一种或多种选自罗格列酮、曲格列酮、MSDC-0602K和吡格列酮；甲状腺激素受体β激动剂，例如优选地瑞司美替罗(resmetirom)和/或MGL-3196；ASK1抑制剂，例如优选司隆色替(selonsertib)；SSAO/VAP-1抑制剂，例如优选BI1467335；人成纤维细胞生长因子模拟物，例如优选BMS-986036；P2RY13蛋白激动剂，例如优选CER-209；环孢素A类似物，例如优选CRV-431；半乳糖凝集素抑制剂，例如优选GR-MD-02；乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，例如优选GS-0976和/或PF-05221304；脂质调节剂，例如优选HTD1801；抗CD3抗体，例如优选福雷芦单抗(foralumab)；FGFR1c/KLB激动剂如优选NGM313；二酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂，例如优选PF-06865571；己酮糖激酶(KHK)抑制剂，例如优选PF-06835919；整合素抑制剂，例如优选PLN-1474；线粒体丙酮酸载体抑制剂，例如优选PXL-065；以及用于纤维化和/或硬化疾病或病症的其他化合物，优选上述那些，例如优选维生素E。
应当理解，本发明还涉及药物组合物，该药物组合物含有至少一种式(1)的化合物和一种或多种可用于治疗肝胆疾病(优选肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))的其他活性成分，例如一种或多种上述活性剂。
应当理解，关于根据本发明的所有用途和治疗方法，“如本文公开的化合物”是指如上定义的通式(I)的化合物，也表示为包括以下化合物
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通式(I)中的OXA是1，3-噁唑基的本公开化合物的优选实施例优选根据以下一般合成方案之一制备：
方案1
其中，R如通式(I)的R2中定义的苯基上的取代基所定义，R‘是H或C1-C3-烷基，且R“是选自羟基、氨基、C1-C5-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷氧基、N-单取代的C1-C3-烷基氨基或N，N-二取代的C1-C3-烷基氨基、非芳族5至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基的取代基，任选所述取代基被一个或多个选自卤素、氰基和C1至C6-烷基的基团取代。
方案2
其中，R如通式(I)的R2中定义的苯基上的取代基所定义，R‘是选自羟基、氨基、C1-C5-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷氧基、N-单取代的C1-C3-烷基氨基或N，N-二取代的C1-C3-烷基氨基、非芳族5至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基的取代基，所述取代基任选地被一个或多个选自卤素、氰基和C1至C6-烷基的基团取代。
方案3
其中，R如通式(I)的R2中定义的苯基上的取代基所定义，R‘是选自羟基、氨基、C1-C5-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷氧基、N-单取代的C1-C3-烷基氨基或N，N-二取代的C1-C3-烷基氨基、非芳族5至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基的取代基，所述取代基任选地被一个或多个选自卤素、氰基和C1至C6-烷基的基团取代。
附图说明
图1示出了本发明优选的化合物。显示了与AMG 837相比的nM EC50、p(EC50，M)和活化％。
图2示出了用作GRP40激动剂和用作药物、优选用于治疗和/或预防T2DM的其他化合物。显示了与TAK-875相比的nMEC50值、p(EC50，M)值和活化％。
图3示出了根据实施例87的实验的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间的葡萄糖水平的图示。数值以5只试验动物的平均值表示。对于葡萄糖耐量试验(GTT)，在禁食6小时后，用2g/kg剂量的葡萄糖以10ml/kg的剂量体积以口服的方式施用于小鼠。在化合物处理前即刻(～60min)、在～30min、0min(施用葡萄糖前)，然后在施用葡萄糖后15min、30min、60min、90min和120min进行葡萄糖测量。
具体实施方式
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明：
A.中间体化合物的合成：
实施例1：2-氨基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐
向无水乙腈(100mL)中的2-溴-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(10.76g，40.832mmol)的搅拌溶液中加入二甲酰胺钠(5.432g，57.165mmol)。将混合物在环境温度搅拌14h。滤出无机物，真空浓缩滤液。将5N盐酸(100mL)加入到深色油状残余物中，并将所得混合物加热回流3h。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至环境温度。过滤形成的沉淀，依次用5N盐酸和乙醚洗涤，得到2-氨基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(5.193g，100％纯度，54％收率)，为黄色晶体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(br s，3H)，8.07(s，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，4.55(m，2H)，3.98(s，3H)。MS(CI):m/z＝200[M+H]+。
实施例2：N-(2-氧代-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(5.193g，21.995mmol)和碳酸氢钠(4.065g，48.389mmol)在乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)的混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(1.92mL，24.194mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时30分钟。反应完成后，分离乙酸乙酯层并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)氯乙酰胺(2.65g，100％纯度，44％收率)，为粉红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，4.72(d，J＝4.3Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.99(s，3H)。MS(CI):m/z＝276[M+H]+。
实施例3：5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
将在磷酰氯(11.7mL，125.55mmol)中的N-(2-氧代-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)氯乙酰胺(2.568g，9.3mmol)的搅拌浆液在回流下加热2h。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(200g)中。过滤沉淀，用水洗涤，得到5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(1.984g，100％纯度，83％产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.93(s，3H)。MS(CI):m/z＝258[M+H]+。
实施例4：N-(2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(3-三氟甲基苯基)乙酮盐酸盐(2.55g，10.641mmol)和碳酸氢钠(1.967g，23.41mmol)在乙酸乙酯(75mL)/水(25mL)混合物中的冰浴搅拌淤浆中滴加氯乙酰氯(0.93mL，11.705mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时30分钟。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)乙基)氯乙酰胺(2.691g，95％纯度，90％产率)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.61(br s，1H)，4.84(d，J＝3.6Hz，2H)，4.17(s，2H)。MS(CI):m/z＝280[M+H]+。
实施例5：2-(氯甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑
将N-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基苯基)乙基)氯乙酰胺(2.654g，9.49mmol)在磷酰氯(11.94mL，128.115mmol)中的搅拌浆液加热回流2h。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(200g)中。将沉淀物过滤并用水洗涤，得到2-(氯甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑(2.308g，100％纯度，93％产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66–7.51(m，2H)，7.39(s，1H)，4.67(d，J＝2.6Hz，2H)。MS(CI):m/z＝262[M+H]+。
实施例6：N-(2-氧代-2-(2，3-二氯苯基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(2，3-二氯苯基)乙酮盐酸盐(4.68g，19.458mmol)和碳酸氢钠(3.596g，42.808mmol)在乙酸乙酯(225mL)/水(75mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(1.70mL，21.404mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时30分钟。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(2，3-二氯苯基)乙基)氯乙酰胺(5.0g，98％纯度，92％收率)，为无色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，4.70(d，J＝4.9Hz，2H)，4.13(s，2H)。MS(CI):m/z＝280[M+H]+。
实施例7：2-(氯甲基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，3-噁唑
将N-(2-氧代-2-(2，3-二氯苯基)乙基)氯乙酰胺(4.943g，17.62mmol)在磷酰氯(25mL，268.176mmol)中的搅拌浆液加热回流2h。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(250g)中。将沉淀物过滤并用水洗涤，得到2-(氯甲基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，3-噁唑(4.052g，99％纯度，88％收率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，4.67(d，J＝1.3Hz，2H)。MS(CI):m/z＝262[M+H]+。
实施例8：2-氨基-1-(2，5-二氯苯基)乙酮盐酸盐
向2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮(9.045g，33.758mmol)在无水乙腈(100mL)中的搅拌溶液中加入二甲酰基氨基钠(8.02g，84.395mmol)。将混合物在环境温度搅拌40h。滤出无机物，真空浓缩滤液。将5N盐酸(100mL)加入到深色油状残余物中，并将所得混合物加热回流3h。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至环境温度。过滤形成的沉淀，依次用5N盐酸和二乙醚洗涤，得到2-氨基-1-(2，5-二氯苯基)乙酮盐酸盐(2.973g，100％纯度，37％收率)，为无色晶体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(br s，3H)，8.05(t，J＝2.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52(s，2H)。MS(CI):m/z＝204[M]+。
实施例9：N-(2-氧代-2-(2，5-二氯苯基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(2，5-二氯苯基)乙酮盐酸盐(2.976g，12.373mmol)和碳酸氢钠(2.287g，27.221mmol)在乙酸乙酯(150mL)/水(50mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(1.08mL，13.61mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时30分钟。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(2，5-二氯苯基)乙基)氯乙酰胺(2.9g，100％纯度，84％收率)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(t，J＝2.3Hz，1H)，7.44(m，3H)，4.74(d，J＝4.8，2H)，4.14(s，2H)。MS(CI):m/z＝280[M+H]+。
实施例10：2-(氯甲基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑
将N-(2-氧代-2-(2，5-二氯苯基)乙基)氯乙酰胺(2.675g，9.535mmol)在磷酰氯(20mL，214.537mmol)中的搅拌浆液加热回流2h。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(200g)中。将沉淀物过滤并用水洗涤，得到2-(氯甲基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑(2.288g，100％纯度，91％收率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.83–7.76(m，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26–7.20(m，1H)，4.67(s，2H)。MS(CI):m/z＝262[M+H]+。
实施例11：2-氨基-1-(4-乙基苯基)乙酮盐酸盐
向2-溴-1-(4-乙基苯基)乙酮(7.95g，35.07mmol)在无水乙腈(100mL)中的搅拌溶液中加入二甲酰基氨基钠(8.317g，87.517mmol)。将混合物在环境温度搅拌15h。滤出无机物，真空浓缩滤液。将5N盐酸(70mL)加入到深色油状残余物中，并将所得混合物加热回流2.5小时。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至环境温度。将反应混合物真空浓缩，并将残余物从5N盐酸中结晶，得到2-氨基-1-(4-乙基苯基)乙酮盐酸盐(2.848g，100％纯度，41％产率)，为黄色晶体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(br s，3H)，7.94(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，4.54(m，2H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(CI):m/z＝164[M]+。
实施例12：N-(2-氧代-2-(4-乙基苯基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(4-乙基苯基)乙酮盐酸盐(2.848g，14.262mmol)和碳酸氢钠(2.636g，31.376mmol)在乙酸乙酯(150mL)/水(50mL)混合物中的冰冷搅拌浆料中逐滴加入氯乙酰氯(1.25mL，15.688mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌2h。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(4-乙基苯基)乙基)氯乙酰胺(3.091g，100％纯度，90％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.2，2H)，7.67(br s，1H)，7.34(d，J＝8.2，2H)，4.77(d，J＝3.9Hz，2H)，4.14(s，2H)，2.74(q，J＝7.7，2H)，1.28(t，J＝7.6，3H)。MS(CI):m/z＝240[M+H]+。
实施例13：5-(4-乙基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
将N-(2-氧代-2-(4-乙基苯基)乙基)氯乙酰胺(3.062g，12.774mmol)在磷酰氯(22mL，236.064mmol)中的搅拌浆液加热回流2h。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(300g)中。将沉淀物过滤并用水洗涤，得到5-(4-乙基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(2.513g，100％纯度，89％产率)，为棕色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36–7.07(m，3H)，4.65(s，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(CI):m/z＝222[M+H]+。
实施例14：N-(2-氧代-2-(3-乙氧基苯基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(3-乙氧基苯基)乙酮盐酸盐(2.563g，11.883mmol)和碳酸氢钠(2.196g，26.143mmol)在乙酸乙酯(150mL)/水(50mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(1.04mL，13.071mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌2h。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(3-乙氧基苯基)乙基)氯乙酰胺(2.79g，100％纯度，92％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(br s，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝2.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.75(d，J＝4.4Hz，2H)，4.11(s，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(CI):m/z＝256[M+H]+。
实施例15：5-(3-乙氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
将N-(2-氧代-2-(3-乙氧基苯基)乙基)氯乙酰胺(2.737g，10.704mmol)在磷酰氯(15mL，160.56mmol)中的搅拌浆液加热回流2小时。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(200g)中。加入氯仿(150mL)，并将所得混合物搅拌0.25小时。分离有机层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到5-(3-乙氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(2.418g，100％纯度，95％产率)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25–7.18(m，2H)，7.15(t，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(CI):m/z＝238[M+H]+。
实施例16：2-氨基-1-联苯-3-基乙酮盐酸盐
向在无水乙腈(100mL)中的1-联苯-3-基-2-溴乙酮(15.287g，38.89mmol)的搅拌溶液中加入二甲酰基氨基钠(10.163g，106.948mmol)。将混合物在室温下搅拌72小时。滤出无机物，真空浓缩滤液。将5N盐酸(100mL)加入到深色油状残余物中，并将所得混合物加热回流5小时。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至室温。过滤形成的沉淀，依次用5N盐酸和乙醚洗涤，得到2-氨基-1-联苯基-3-基乙酮盐酸盐(6.35g，100％纯度，66％产率)，为棕色晶体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(br s，3H)，8.25(s，1H)，8.07–7.96(m，2H)，7.78(d，J＝7.0Hz，2H)，7.69(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.3Hz，2H)，7.44(t，J＝7.1Hz，1H)，4.74–4.65(m，2H)。MS(CI):m/z＝212[M]+。
实施例17：N-(2-氧代-2-联苯-3-基乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-联苯基-3-基乙酮盐酸盐(6.349g，25.63mmol)和碳酸氢钠(4.737g，56.386mmol)在乙酸乙酯(150mL)/水(50mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(2.31mL，28.193mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌2小时15分钟。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-联苯-3-基乙基)氯乙酰胺(6.858g，100％纯度，93％收率)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.62(m，3H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.42(t，J＝7.3Hz，1H)，4.86(d，J＝4.4Hz，2H)，4.16(s，2H)。MS(CI):m/z＝288[M+H]+。
实施例18：5-联苯-3-基-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
将在磷酰氯(30mL，321.746mmol)中的N-(2-氧代-2-联苯-3-基乙基)氯乙酰胺(6.858g，23.833mmol)的搅拌浆液加热回流2小时。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(300g)中。将沉淀物过滤并用水洗涤，得到5-联苯-3-基-2-(氯甲基)-1，3-噁唑，为棕色固体(6.092g，100％纯度，95％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.68–7.62(m，3H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56–7.46(m，3H)，7.45–7.35(m，2H)，4.71(s，2H)。MS(CI):m/z＝270[M+H]+。
实施例19：2-氨基-1-(3-二氯-4-氟苯基)乙酮盐酸盐
向2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(15.215g，27.83mmol)在无水乙腈(100mL)中的搅拌溶液中加入二甲酰基氨基钠(8.701g，91.561mmol)。将混合物在环境温度搅拌72h。滤出无机物，真空浓缩滤液。将5N盐酸(100mL)加入到深色油状残余物中，并将所得混合物加热回流5小时。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至环境温度。将反应混合物真空浓缩，并将残余物从5N盐酸中结晶，得到2-氨基-1-(3-二氯-4-氟苯基)乙酮盐酸盐(1.683g，100％纯度，27％产率)，为无色晶体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(br s，3H)，8.31–8.20(m，1H)，8.06(ddt，J＝8.8，4.8，2.3Hz，1H)，7.66(t，J＝8.8Hz，1H)，4.61(s，2H)。MS(CI):m/z＝188[M]+。
实施例20：N-(2-氧代-2-(3-氯-4-氟苯基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮盐酸盐(1.71g，7.632mmol)和碳酸氢钠(1.411g，16.79mmol)在乙酸乙酯(150mL)/水(50mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(0.67mL，8.395mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时30分钟。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(3-氯-4-氟苯基)乙基)氯乙酰胺(1.95g，100％纯度，97％收率)，为无色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12–8.06(m，1H)，7.91(m，1H)，7.58(br s，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，1H)，4.76(d，J＝4.2Hz，2H)，4.16(s，2H)。MS(CI):m/z＝264[M+H]+。
实施例21：5-(3-氯-4-氟苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
将N-(2-氧代-2-(3-氯-4-氟苯基)乙基)氯乙酰胺(1.946g，7.369mmol)在磷酰氯(16mL，171.698mmol)中的搅拌浆液加热回流1.5h。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(200g)中。将沉淀物过滤并用水洗涤，得到5-(3-氯-4-氟苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(1.449g，100％纯度，80％产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝6.9，2.2Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.7，4.5，2.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19(t，J＝8.6Hz，1H)，4.64(s，2H)。MS(CI):m/z＝246[M+H]+。
实施例22：N-(2-氧代-2-(1-萘基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(1-萘基)乙酮盐酸盐(7.4g，33.38mmol)和碳酸氢钠(6.169g，73.436mmol)在乙酸乙酯(300mL)/水(100mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(2.92mL，36.718mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时30分钟。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(1-萘基)乙基)氯乙酰胺(7.17g，100％纯度，82％产率)，为棕色固体。m＝7.17g(产率82％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.67(m，1H)，7.63–7.53(m，2H)，4.87(d，J＝4.6Hz，2H)，4.19(s，2H)。MS(CI):m/z＝262[M+H]+。
实施例23：2-(氯甲基)-5-(1-萘基)-1，3-噁唑
将N-(2-氧代-2-(1-萘基)乙基)氯乙酰胺(6.744g，25.769mmol)在磷酰氯(35mL，375.454mmol)中的搅拌浆液加热回流2h。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(300g)中。加入氯仿(300mL)，并将所得混合物搅拌0.5小时。分离有机层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到2-(氯甲基)-5-(1-萘基)-1，3-噁唑(6.045g，100％纯度，96％产率)，为黑色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.74(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.61–7.49(m，3H)，7.40(s，1H)，4.73(s，2H)。MS(CI):m/z＝244[M+H]+。
实施例24：N-(2-氧代-2-(2-萘基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(2-萘基)乙酮盐酸盐(2.57g，11.593mmol)和碳酸氢钠(2.143g，25.505mmol)在乙酸乙酯(150mL)/水(50mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(1.02mL，12.752mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时30分钟。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到粗N-(2-氧代-2-(2-萘基)乙基)氯乙酰胺(2.131g，96％纯度，67％产率)，为棕色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.04(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，4.95(d，J＝4.3Hz，2H)，4.19(s，2H)。MS(CI):m/z＝262[M+H]+。
实施例25：2-(氯甲基)-5-(2-萘基)-1，3-噁唑
将在磷酰氯(15mL，160.93mmol)中的N-(2-氧代-2-(2-萘基)乙基)氯乙酰胺(2.082g，7.955mmol)的搅拌浆液加热回流3h。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(200g)中。使混合物升温至环境温度，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到粗2-(氯甲基)-5-(2-萘基)-1，3-噁唑，为棕色油状物。在硅胶(0.040-0.060)(乙酸乙酯/己烷)上对其进行柱层析法，得到2-(氯甲基)-5-(2-萘基)-1，3-噁唑(1.281g，97％纯度，66％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.87(m，2H)，7.85–7.79(m，1H)，7.70(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.50(tt，J＝7.3，3.6Hz，2H)，7.41(d，J＝1.3Hz，1H)，4.70(d，J＝1.3Hz，2H)。MS(CI):m/z＝244[M+H]+。
实施例26：2-氨基-1-(3-三氟甲氧基苯基)乙酮盐酸盐
向在无水乙酸乙酯(100mL)中的2-溴-1-(3-三氟甲氧基苯基)乙酮(11.45g，34.384mmol)的搅拌溶液中加入二甲酰基氨基钠(8.169g，85.96mmol)。将混合物在环境温度搅拌96小时。滤出无机物，真空浓缩滤液。将5N盐酸(100mL)加入到深色油状残余物中，并将所得混合物加热回流4小时。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至0℃。过滤形成的沉淀，依次用10N盐酸和乙醚洗涤，得到2-氨基-1-(3-三氟甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(2.785g，100％纯度，32％产率)，为无色晶体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，3H)，8.06(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.75(m，2H)，4.62(s，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-57.34.MS(CI):m/z＝220[M]+。
实施例27：N-(2-氧代-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)氯乙酰胺
向2-氨基-1-(3-三氟甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(2.785g，10.895mmol)和碳酸氢钠(2.014g，23.969mmol)在乙酸乙酯(150mL)/水(50mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加氯乙酰氯(0.95mL，11.985mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5小时。分离乙酸乙酯层并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到N-(2-氧代-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)氯乙酰胺(3.139g，94％纯度，92％产率)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.96–7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.60(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81(d，J＝4.4Hz，2H)，4.16(s，2H)。19F NMR(470MHz，CDCl3)δ-57.94.MS(CI):m/z＝296[M+H]+。
实施例28：2-(氯甲基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1，3-噁唑
将在磷酰氯(22mL，236.027mmol)中的N-(2-氧代-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)氯乙酰胺(3.139g，9.998mmol)的搅拌浆液在回流下加热2小时。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(300g)中。使混合物升温至环境温度并用氯仿(2×75mL)萃取。二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到棕色油状物。m＝2.68g。在硅胶(0.040-0.060)(乙酸乙酯/己烷)上对其进行柱层析，得到2-(氯甲基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1，3-噁唑(1.973g，100％纯度，71％收率)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-58.27.MS(CI):m/z＝278[M+H]+。
实施例29：2-氨基-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐
/>
向在无水乙腈(70mL)中的2-溴-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-酮(3.31g，12.57mmol)的搅拌溶液中一次性加入二甲酰胺钠(2.99g，31.42mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌60小时。滤出沉淀，真空浓缩滤液。然后，将5N盐酸(50mL)添加至深色油状残余物中，并将所得混合物在回流下加热3.5小时。将热溶液与深色粘性油分离并使其冷却至0℃。过滤形成的沉淀，用乙醚洗涤，得到2-氨基-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐(1.25g，100％纯度，42％产率)，为无色晶体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(br.s，3H)，7.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.46(d，J＝3.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.83(s，3H)。MS(CI):m/z＝200[M+H]+。
实施例30：2-氯-N-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺
向冰2-氨基-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐(1.21g，5.11mmol)和碳酸氢钠(945.1mg，11.25mmol)在乙酸乙酯(75mL)/水(25mL)的混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加2-氯乙酰氯(635.32mg，5.63mmol，450.0μl)。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5小时。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到2-氯-N-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺(1.2g，100％纯度，85％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝3.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，4.77(d，J＝4.8Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.84(s，3H)。MS(CI):m/z＝276[M+H]+。
实施例31：5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
将在三氯氧磷(24.63g，160.6mmol，14.97ml)中的2-氯-N-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺(1.17g，4.24mmol)的搅拌浆料在回流下加热2显示。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(250g)中。过滤沉淀，用水洗涤，得到5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(980.0mg，100％纯度，90％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(d，J＝3.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.88(s，3H)。MS(CI):m/z＝258[M+H]+。
实施例32：2-氨基-1-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐
向在无水乙腈(56mL)中的2-溴-1-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-酮(2.89g，10.96mmol)的搅拌溶液中一次性加入二甲酰胺钠(4.01g，42.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌66小时。滤出沉淀，真空浓缩滤液。向深色油状残余物中加入5N盐酸(45mL)，将所得混合物加热回流2.5小时。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至0℃。过滤形成的沉淀，用乙醚洗涤，得到2-氨基-1-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐(1.01g，100％纯度，39％产率)，为无色晶体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(br.s，3H)，7.62(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，4.60(s，2H)，3.86(s，3H)。MS(CI):m/z＝200[M+H]+。
实施例33：2-氯-N-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺
向2-氨基-1-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐(998.71mg，4.23mmol)和碳酸氢钠(781.79mg，9.31mmol)在乙酸乙酯(60mL)/水(20mL)的混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加2-氯乙酰氯(525.47mg，4.65mmol，370.0μl)。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5小时。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到2-氯-N-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺(1.05g，100％纯度，90％产率)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.58(br.s，1H)，7.54(s，1H)，7.39(s，1H)，7.17(s，1H)，4.76(d，J＝4.2Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.88(s，3H)。MS(CI):m/z＝276[M+H]+。
实施例34：5-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
将在三氯氧磷(19.74g，128.74mmol，12.0ml)中的2-氯-N-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺(986.36mg，3.57mmol)的搅拌浆液在回流下加热2.5小时。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(250g)中。过滤沉淀，用水洗涤，得到5-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(890.0mg，99％纯度，97％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.22(s，1H)，7.04(s，1H)，6.86(s，1H)，4.65(s，2H)，3.83(s，3H)。MS(CI):m/z＝258[M+H]+。
实施例35：2-氨基-1-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐
向在无水乙腈(70mL)中的2-溴-1-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-酮(6.39g，24.25mmol)的搅拌溶液中一次性加入二甲酰胺钠(5.18g，54.56mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时。滤出沉淀，真空浓缩滤液。向深色油状残余物中加入5N盐酸(50mL)，将所得混合物加热回流4小时。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至0℃。过滤形成的沉淀，依次用10N盐酸和乙醚洗涤，得到2-氨基-1-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐(1.82g，100％纯度，32％产率)，为黄色晶体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，3H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45–7.37(m，2H)，4.45(q，J＝5.5Hz，2H)，3.90(s，3H)。MS(CI):m/z＝200[M+H]+。
实施例36：2-氯-N-[2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺
向2-氨基-1-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐(1.82g，7.7mmol)和碳酸氢钠(1.42g，16.95mmol)在乙酸乙酯(100mL)/水(30mL)混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加2-氯乙酰氯(957.03mg，8.47mmol，670.0μl)。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5小时。分离乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到2-氯-N-[2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺(1.77g，98％纯度，81％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(br s，1H)，7.35(td，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.20–7.14(m，1H)，7.10(dt，J＝8.3，1.9Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.14(s，2H)，3.95(s，3H)。MS(CI):m/z＝276[M+H]+。
实施例37：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
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将2-氯-N-[2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺(1.77g，6.39mmol)在三氯氧磷(26.34g，171.76mmol，16.01ml)中的搅拌浆料在回流下加热2小时。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(300g)中。过滤沉淀，用水洗涤，得到5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(1.36g，100％纯度，83％产率)，为棕色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.95(s，3H)。MS(CI):m/z＝258[M+H]+。
实施例38：1-[3-氯-4-(3-磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮
向在无水DMF(75mL)中的3'-氯-4'-羟基苯乙酮(5.5g，32.24mmol)的搅拌溶液中依次加入1-溴-3-磺酰基丙氧基(7.78g，38.69mmol)和无水碳酸钾(8.91g，64.48mmol)。将反应混合物在70℃加热48小时。滤出无机物，真空浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)中并依次用水(2x200mL)，1％aq氢氧化钠(200mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到1-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮(9.31g，98％纯度，97％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，3.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.54(s，3H)，2.43(p，J＝6.2Hz，2H)。MS(CI):m/z＝291[M+H]+。
实施例39：2-溴-1-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮
向在无水THF(200mL)中的1-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮(9.3g，31.98mmol)的冰浴溶液中分批加入N，N，N-三甲基苯铵二溴溴化物(12.62g，33.58mmol)。然后，使反应混合物升温至环境温度并搅拌18小时。滤出沉淀，真空浓缩滤液，得到目标溴酮粗品，为深色固体。m＝16.3g。在硅胶(0.040-0.060)上对其进行柱层析，得到2-溴-1-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮(4.33g，85％纯度，31％产率)，为无色固体。其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06–7.98(m，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01–6.92(m，1H)，4.35(s，2H)，4.28(q，J＝5.9Hz，2H)，3.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.44(t，J＝7.3Hz，2H)。MS(CI):m/z＝369[M]+。
实施例40：2-氨基-1-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮盐酸盐
向在无水乙腈(110mL)中的2-溴-1-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮(4.33g，11.71mmol)的搅拌溶液中一次性加入二甲酰胺钠(2.84g，29.86mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72显示。滤出沉淀，真空浓缩滤液。将5N盐酸(70mL)加入到深色油状残余物中，并将所得混合物加热回流5小时。将热溶液与深色粘性油分离，并使其冷却至环境温度。过滤形成的沉淀，用乙醚洗涤，得到2-氨基-1-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮盐酸盐(2.92g，90％纯度，77％产率)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(brs，3H)，8.08(d，J＝2.3Hz，1H)，8.00(dq，J＝7.3，5.2，3.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.33(t，J＝6.3Hz，2H)，3.32–3.27(m，2H)，3.03(s，3H)，2.22(dq，J＝12.9，6.5Hz，2H)。MS(CI):m/z＝306[M+H]+。
实施例41：2-氯-N-2-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-氧代乙酰胺
向2-氨基-1-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]乙-1-酮盐酸盐(2.9g，8.47mmol)和碳酸氢钠(1.57g，18.64mmol)在乙酸乙酯(120mL)/水(40mL)的混合物中的冰浴搅拌浆液中滴加2-氯乙酰氯(1.05g，9.32mmol，740.0μl)。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5小时。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤，得到2-氯-N-2-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-氧代乙酰胺粗品(2.28g，83％纯度，58％产率)，为浅褐色固体。该产物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.28(s，1H)，8.12–7.93(m，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，4.64(d，J＝5.5Hz，2H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.27(m，2H)，3.03(s，3H)，2.23(d，J＝8.6Hz，2H)。MS(CI):m/z＝382[M+H]+。
实施例42：5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-(氯甲基)-1，3-噁唑
将在三氯氧磷(23.03g，150.2mmol，14.0ml)中的2-氯-N-2-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-氧代乙酰胺(2.28g，5.96mmol)的搅拌浆液加热回流1小时。观察到气体逸出。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰(250g)中。然后，加入氯仿(200mL)并将所得混合物搅拌30分钟。分离有机层并经硫酸钠干燥。将硫酸钠滤出并且将滤液在真空中浓缩，得到5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(1.64g，96％纯度，87％产率)，为棕色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.98(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，4.67(d，J＝1.8Hz，2H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.44(ddd，J＝13.1，9.5，5.7Hz，2H)。MS(CI):m/z＝364[M+H]+。
实施例43：4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-硫醇
将在无水乙醇(70mL)中的2-氯-N，6-二甲基嘧啶-4-胺(5.17g，32.804mmol)和硫脲(2.747g，36.084mmol)的搅拌混合物在回流下加热15小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物进行柱层析法，得到4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-硫醇(0.45g，92％纯度，9％产率)，为无色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，7.83–7.76(m，1H)，5.72(s，1H)，2.80(d，J＝3.2Hz，3H)，2.05(s，3H)。MS(CI):m/z＝156[M+H]+。
实施例44：(E)-N-[氨基([5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)亚甲基]盐酸胍
向在无水乙腈(4mL)中的2-(氯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑(420.0mg，1.88mmol)的搅拌溶液中加入1-(二氨基亚甲基)硫脲(221.73mg，1.88mmol)。将反应混合物在60℃加热4小时。将沉淀物过滤并且相继用乙腈(2×5mL)和丙酮(3×5mL)洗涤，得到(E)-N-[氨基([5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)亚甲基]盐酸胍(309.0mg，75％纯度，40％产率)，为棕色固体。其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，2H)，8.10–7.71(m，4H)，7.66(s，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.00–6.91(m，1H)，4.47(s，2H)，3.80(s，3H)。MS(CI):m/z＝306[M+H]+。
实施例45：N-[氨基([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)亚甲基]-盐酸胍
向在无水乙腈(100mL)中的2-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑(3.29g，14.43mmol)的搅拌溶液中加入1-(二氨基亚甲基)硫脲(1.7g，14.42mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌15小时。滤出沉淀，真空浓缩滤液，用丙酮(100mL)处理。将获得的沉淀物过滤并用丙酮(3×50mL)洗涤，得到N-[氨基([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)亚甲基]盐酸胍(1.93g，95％纯度，37％收率)，为棕色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，2H)，8.12–7.86(m，4H)，7.77(s，2H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，4.48(s，2H)。MS(CI):m/z＝310[M+H]+。
实施例46：1-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮
向在无水DMF(55mL)中的2-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑(2.11g，9.26mmol)的搅拌溶液中加入乙酰磺胺酸钾(1.16g，10.18mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌22小时。滤出无机物，真空浓缩滤液。将深色油状残余物溶于二氯甲烷(150mL)中并用水(200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，真空浓缩滤液，得到1-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(2.29g，100％纯度，92％产率)，为深色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63–7.58(m，1H)，7.51–7.47(m，1H)，7.35(td，J＝7.9，2.3Hz，1H)，7.32–7.29(m，1H)，7.29–7.25(m，1H)，4.32(s，2H)，2.44(s，3H)。MS(CI):m/z＝268[M+H]+。
实施例47：1-([5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮
向在无水DMF(20mL)中的5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(0.668g，2.588mmol)的搅拌溶液中加入乙酰磺胺酸钾(0.325g，2.847mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌40小时。滤出无机物，真空浓缩滤液。将深色油状残余物溶于二氯甲烷(50mL)中并用水(150mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠滤出并且将滤液在真空中浓缩，得到1-([5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(0.617g，97％纯度，80％产率)，深色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝3.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.89，3.0Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.83(s，3H)，2.40(s，3H)。MS(CI):m/z＝298[M+H]+。
实施例48：1-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮
向在无水DMF(40mL)中的2-(氯甲基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑(1.21g，4.609mmol)的搅拌溶液中加入乙酰磺胺酸钾(0.579g，5.07mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌40小时。滤出无机物，真空浓缩滤液。将深色油状残余物溶于二氯甲烷(100mL)中并用水(200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠滤出并且将滤液在真空中浓缩，得到1-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(1.234g，100％纯度，89％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.30(s，2H)，2.41(s，3H)。MS(CI):m/z＝302[M+H]+。
实施例49：2-(碘甲基)-6-甲基嘧啶-4(1H)-亚胺
将I2(19.0g，0.15mmol，1.5当量)和CCl4(2.0mL)加入到2，6-二甲基嘧啶-4-胺(24.6g，0.2mol，2.0当量)在20％H2SO4水溶液(75.0mL)中的溶液中。将所得混合物加热回流并滴加20mL的20％H2O2水溶液(11.3g，0.1mol，1.0当量)，监测到有机相为深红色。将所得混合物在回流下搅拌2小时(直至有机相变为黄色)。然后，将反应混合物冷却至室温，分离水层并用氢氧化钠水溶液稀释至pH 11。将形成的沉淀过滤，用H2O(5.0mL)洗涤并在70℃真空干燥，得到纯产物(10.9g，44.0％)：m/z＝249.99[M+H]+。
实施例50：4-((4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氨基-6-甲基嘧啶-2-硫醇(1.15g，8.16mmol，1.15当量)、氢氧化钠(340.4mg，8.51mmol，1.2当量)和乙醇(20mL)混合在一起。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，接着滴加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.20g，7.09mmol，1.0当量)在热乙醇(10mL)中的溶液。然后，将反应混合物在70℃搅拌3小时。在通过LCMS显示所有起始物料消耗之后，允许所得混合物冷却至室温并且在减压下去除挥发物。将所得残余物进行HPLC(Waters Sunfire 19*100C185mkm柱和H2O-CH3OH混合物作为流动相)，得到纯产物(1.05g，43.6％)：m/z＝325.16[M+H]+。
实施例51：6-甲基-2-(哌啶-4-基硫基)嘧啶-4-胺
将4-((4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.08mmol，1.0当量)溶解于Hcl的二噁烷溶液(4.0M，20.0mL)中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在通过LCMS监测到反应完成后，滤出形成的沉淀，用E2O(10.0mL)洗涤并风干，得到纯产物(822.97mg，90％，2HCl)：m/z＝225.11[M+H]+。
B.最终化合物的合成：
实施例52：4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-乙基-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3397119001)
向在无水DMF(5mL)中的2-(氯甲基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑(201.22mg，766.48μmol)的搅拌溶液中依次加入6-氨基-4-乙基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪-2-硫酮(119.73mg，766.48μmol)和N，N-二异丙基乙胺(118.72mg，918.58μmol，160.0μl)。将所得混合物在环境温度搅拌11小时。真空除去挥发物。将油状残余物用水(5×25mL)处理并将形成的沉淀物过滤，得到4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-乙基-1，3，5-三嗪-2-胺(260.0mg，97％纯度，86％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.57–7.40(m，3H)，4.59(s，2H)，3.29–3.14(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(CI):m/z＝382[M+H]+。
实施例53：2-([5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-N，6-二甲基嘧啶-4-胺(Z3375851526)
向在无水DMF(2mL)中的4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-硫醇(83.28mg，536.54μmol)的搅拌溶液中依次添加2-(氯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑(100.0mg，447.12μmol)和N，N-二异丙基乙胺(86.68mg，670.68μmol，120.0μl)。将所得混合物在环境温度搅拌18小时。将沉淀物滤出并且将滤液在真空中浓缩。将深色油状残余物通过HPLC(洗脱液MeCN/H2O 30％＝>40％)纯化，得到2-([5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-N，6-二甲基嘧啶-4-胺(66.0mg，96％纯度，41％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.40–7.29(m，2H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(t，J＝2.0Hz，1H)，6.95–6.89(m，1H)，6.03(s，1H)，4.52(s，2H)，3.79(s，3H)，2.76(d，J＝4.6Hz，3H)，2.13(s，3H)。MS(CI):m/z＝343[M+H]+。
实施例54：6-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-2-甲基嘧啶-4-胺(Z3402157929)
向在无水DMF(3mL)中的6-氨基-2-甲基嘧啶-4-硫醇(81.87mg，579.82μmol)的搅拌溶液中依次加入2-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑(115.0mg，504.22μmol)和N，N-二异丙基乙胺(97.75mg，756.29μmol，130.0μl)。将所得混合物在环境温度搅拌15小时。滤出沉淀，真空浓缩滤液。深色油状残余物通过HPLC纯化(洗脱液MeCN/H2O 45％＝>55％)，得到6-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-2-甲基嘧啶-4-胺(12.0mg，100％纯度，7％收率)，为灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77–7.73(m，2H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(br.s，2H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.63(s，2H)，2.33(s，3H)。MS(CI):m/z＝333[M+H]+。
实施例55：4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538332)
向在无水DMF(1mL)中的5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(100mg，275μmol)的搅拌溶液中依次加入6-氨基-4-甲基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪-2-硫酮(39mg，275μmol)和N，N-二异丙基乙胺(43mg，330μmol)。将所得混合物在环境温度搅拌12小时。真空除去挥发物。将油状残余物用水(5×10mL)处理，并将形成的沉淀过滤，得到4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(104mg，100％纯度，80％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.63–7.47(m，4H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，3.30–3.18(m，2H)，3.03(s，3H)，2.30–2.09(m，5H)。MS(CI):m/z＝470[M+H]+。
实施例56：4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-乙基-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538333)
向无水DMF(1mL)中的5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(100mg，275μmol)在的搅拌溶液中依次加入6-氨基-4-乙基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪-2-硫酮(43mg，275μmol)和N，N-二异丙基乙胺(43mg，330μmol)。将所得混合物在环境温度搅拌12小时。真空除去挥发物。将油状残余物用水(5×10mL)处理并将形成的沉淀过滤，得到4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-乙基-1，3，5-三嗪-2-胺(80mg，100％纯度，60％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.69–7.43(m，4H)，7.32–7.20(m，1H)，4.56(s，2H)，4.22(s，2H)，3.36–3.17(m，4H)，3.03(s，3H)，2.30–2.07(m，2H)，1.27–0.98(m，3H)。MS(CI):m/z＝484[M+H]+。
实施例57：2-[({5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}甲基)硫烷基]-6-甲基嘧啶-4-胺(Z3485538331)
向在无水DMF(1mL)中的5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(100mg，275μmol)的搅拌溶液中依次加入4-氨基-6-甲基嘧啶-2-硫醇(39mg，275μmol)和N，N-二异丙基乙胺(43mg，330μmol)。将所得混合物在环境温度搅拌12小时。真空除去挥发物。将油状残余物用水(5×10mL)处理并将形成的沉淀物过滤，得到2-[({5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}甲基)硫烷基]-6-甲基嘧啶-4-胺(102mg，100％纯度，79％产率)，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.65–7.45(m，2H)，7.24(s，1H)，7.00–6.76(m，2H)，6.02(s，1H)，4.52(s，2H)，4.22(s，2H)，3.26(m，2H)，3.03(s，3H)，2.34–1.89(m，5H)。MS(CI):m/z＝469[M+H]+。
实施例58：2-[({5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}甲基)硫烷基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(Z3485538334)
向在无水DMF(1mL)中的5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-2-(氯甲基)-1，3-噁唑(60mg，165μmol)的搅拌溶液中依次加入4-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-硫醇(32mg，165μmol)和N，N-二异丙基乙胺(26mg，198μmol，4μl)。将所得混合物在环境温度搅拌12小时。真空除去挥发物，将油状残余物进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到2-[({5-[3-氯-4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}甲基)硫烷基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(21mg，100％纯度，24％收率)，为固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.70-7.78(br.s 2H)，δ7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.60–7.55(m，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.54(s，2H)，4.23(t，J＝6.3Hz，2H)，3.31–3.27(m，2H)，3.03(s，3H)，2.19(t，J＝7.7Hz，2H)。MS(CI):m/z＝523[M+H]+。
实施例59：4-环丙基-6-([5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3399992230)
向在无水THF(1mL)中的(E)-N-[氨基([5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)亚甲基]盐酸胍(70.0mg，204.79μmol)的搅拌浆液中依次加入环丙烷羰基氯化物(29.98mg，286.76μmol，30.0μl)、三乙胺(51.82mg，512.08μmol，70.0μl)和硫酸钠(87.28mg，614.49μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌45分钟，然后在55℃加热5.5小时。滤出沉淀，真空浓缩滤液。通过HPLC(洗脱液MeCN/H2O30％＝>45％)纯化深色油状残余物，得到4-环丙基-6-([5-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-1，3，5-三嗪-2-胺(11.0mg，100％纯度，15％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(t，J＝2.1Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.47(s，2H)，3.82(s，3H)，1.84(tt，J＝8.4，4.6Hz，1H)，1.13(dt，J＝6.6，3.4Hz，2H)，0.97(dq，J＝7.3，3.8Hz，2H)。MS(CI):m/z＝356[M+H]+。
实施例60：4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(三氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3400108327)
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向在无水THF(1mL)中的N-[氨基([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)亚甲基]盐酸胍(83.0mg，239.72μmol)的搅拌浆液中依次加入三氟乙酰基2，2，2-三氟乙酸盐(51.38mg，244.63μmol，30.0μl)、三乙胺(92.22mg，911.37μmol，130.0μl)和硫酸钠(102.2mg，719.5μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌10分钟，然后在50℃加热6.5小时。滤出沉淀，真空浓缩滤液。深色油状残余物通过HPLC纯化(洗脱液MeCN/H2O 30％＝>40％)，得到4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(三氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(2.38mg，95％纯度，2％收率)，为灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.35(s，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，2H)，7.63(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45–7.38(m，1H)，4.63(s，2H)。MS(CI):m/z＝388[M+H]+。
实施例61：4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3481547512)
向氩气下搅拌的1-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(364mg，1360μmol)在DMSO(3mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(221mg，1360μmol)和氢氧化钾(114mg，2040μmol)在水(0.3mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌16小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱MeCN/H2O 40％＝>50％)，得到4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(21mg，100％纯度，4％产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，5.18(d，J＝46.5Hz，2H)，4.60(s，2H)。MS(CI):m/z＝352[M+H]+。
实施例62：4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3400108328)
/>
向氩气下搅拌的1-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(142.35mg，531.67μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(96.0mg，531.73μmol)和氢氧化钾(44.74mg，797.51μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌16小时。将沉淀物滤出并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O 40％＝>50％)，得到4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(21.7mg，100％纯度，11％产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78–7.72(m，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(t，J＝53.7Hz，1H)，4.62(s，2H)。MS(CI):m/z＝370[M+H]+。
实施例63：4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3400108321)
向氩气下搅拌的1-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(107.0mg，399.65μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(91.38mg，399.6μmol)和氢氧化钾(33.63mg，599.4μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O30％＝>50％)，得到4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(34.9mg，100％纯度，21％产率)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(br.s，2H)，4.46(s，2H)，3.75–3.58(m，4H)，2.32–2.14(m，4H)，2.12(s，3H)。MS(CI):m/z＝418[M+H]+。
实施例64：2-[4-氨基-6-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基乙-1-醇(Z3446839933)
/>
向氩气下搅拌的1-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(100.0mg，373.51μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入2-[(4-氨基-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]乙-1-醇(70.57mg，372.19μmol)和氢氧化钾(31.32mg，558.29μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O 30％＝>45％)，得到2-[4-氨基-6-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基乙-1-醇(18.4mg，100％纯度，13％产率)，为无色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24–7.04(m，1H)，6.93(s，1H)，6.75(s，1H)，4.67–4.57(m，1H)，4.55(s，1H)，4.51(s，1H)，3.51–3.39(m，2H)，3.30–3.21(m，2H)。MS(CI):m/z＝379[M+H]+。
实施例65：4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3400108313)
向氩气下搅拌的1-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(100.0mg，373.51μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(80.53mg，373.45μmol)和氢氧化钾(31.43mg，560.17μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O30％＝>50％)，得到4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(25.2mg，100％纯度，17％产率)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97(br s，2H)，4.47(s，2H)，3.63(s，4H)，3.57–3.39(m，4H)。MS(CI):m/z＝405[M+H]+。
实施例66：4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3400108307)
向氩气下搅拌的1-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(278.6mg，1.04mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钾(80.0mg，1.43mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1.5h。然后通过注射器加入4-氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-胺(173.0mg，1.08mmol)在DMSO(4mL)中的溶液。将所得混合物在环境温度下再搅拌12小时。滤出沉淀，用甲醇洗涤，真空浓缩滤液。将深色油状残余物进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O30％＝>45％)，得到4-([5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-胺(103.0mg，100％纯度，28％产率)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78–7.69(m，2H)，7.62(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.81(s，3H)。MS(CI):m/z＝350[M+H]+。
实施例67：6-({[5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫基)-N，N-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(Z3485538342)
向氩气下搅拌的1-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(100.0mg，331μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入6-氯-N2，N2-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(57mg，331μmol)和氢氧化钾(28mg，496μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出并且将滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到6-({[5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫基)-N，N-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(24mg，97％纯度，18％产率)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.90(br.s，2H)，4.48(s，2H)，3.15(s，3H)，3.07(s，3H)。MS(CI):m/z＝397[M+H]+。
实施例68：4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538340)
向氩气下搅拌的1-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(100.0mg，331μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(71mg，331μmol)和氢氧化钾(28mg，496μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(11mg，100％纯度，8％产率)，为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.43(s，2H)，3.76(s，4H)，3.64(s，4H)。MS(CI):m/z＝439[M+H]+。
实施例69：4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538341)
向氩气下搅拌的1-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(100.0mg，331μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(76mg，331μmol)和氢氧化钾(28mg，496μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(5mg，100％纯度，3％产率)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73–7.68(m，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.43(s，2H)，3.97–3.76(m，4H)，2.56–2.43(m，4H)，2.37(s，3H)。MS(CI):m/z＝452[M+H]+。
实施例70：4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538343)
向氩气下搅拌的1-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(100.0mg，331μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(57mg，331μmol)和氢氧化钾(28mg，496μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出并且将滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(17mg，95％纯度，13％产率)，为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.24(t，J＝54.3Hz，1H)，5.67(br s，2H)，4.54(s，2H)。MS(CI):m/z＝404[M+H]+。
实施例71：4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538344)
/>
向氩气下搅拌的1-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(100.0mg，331μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(54mg，331μmol)和氢氧化钾(28mg，496μmol)在水(0.1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到4-([5-(2，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(21mg，100％纯度，16％产率)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.00(br s，1H)，5.61(br s，1H)，5.20(d，J＝46.7Hz，2H)，4.53(s，2H)。MS(CI):m/z＝386[M+H]+。
实施例72：4-({[5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538337)
向氩气下搅拌的1-([5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(121.0mg，406μmol)在DMSO(1.2mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(66mg，406μmol)和氢氧化钾(34mg，609μmol)在水(0.12mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到4-({[5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)-6-(氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(27mg，100％纯度，17％产率)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.79(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，5.52(br s，2H)，5.19(d，J＝46.6Hz，2H)，4.54(s，2H)，3.82(s，3H)。MS(CI):m/z＝382[M+H]+。
实施例73：4-({[5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538338)
/>
向氩气下搅拌的1-([5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(242.0mg，812μmol)在DMSO(2.4mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(186mg，812μmol)和氢氧化钾(68mg，1218μmol)在水(0.25mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到4-({[5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(24mg，95％纯度，7％产率)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.65(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.44(s，2H)，3.81(s，3H)，3.46-3.59(m，4H)，2.35-2.31(m，4H)，2.27(s，3H)。MS(CI):m/z＝248[M+H]+。
实施例74：4-({[5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538336)
向氩气下搅拌的1-([5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(121.0mg，406μmol)在DMSO(1.2mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(88mg，406μmol)和氢氧化钾(34mg，609μmol)在水(0.12mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到4-({[5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)-6-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(30mg，100％纯度，17％产率)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.78(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.43(s，2H)，3.81(s，3H)，3.79–3.68(m，4H)，3.68–3.52(m，4H)。MS(CI):m/z＝435[M+H]+。
实施例75：4-({[5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3485538339)
向氩气下搅拌的1-([5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基硫烷基)乙-1-酮(121.0mg，406μmol)在DMSO(1.2mL)中的溶液中依次加入4-氯-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(73mg，406μmol)和氢氧化钾(34mg，609μmol)在水(0.12mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌12小时。将沉淀物滤出，并对滤液进行HPLC(洗脱液MeCN/H2O)，得到4-({[5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)-6-(二氟甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺(24mg，100％纯度，15％产率)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24–7.23(m，1H)，6.80(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.23(t，J＝54.1Hz，1H)，5.61(br s，2H)，4.56(s，2H)，3.81(s，3H)。MS(CI):m/z＝400[M+H]+。
实施例76：6-甲基-2-((2-(3-(对甲苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)硫基)嘧啶-4(1H)-亚胺(Z3214047394)
将4-亚氨基-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-2-硫醇(28.59mg，0.203mmol，1.15当量)、氢氧化钠(8.48mg，0.212mmol，1.2当量)和乙醇(5mL)混合在一起。将得到的混合物在室温搅拌10分钟，然后滴加5-(2-氯乙基)-3-(对甲苯基)-1，2，4-噁二唑(39.3mg，0.176mmol，1.0当量)在热乙醇(3mL)中的溶液。然后，将反应混合物在70℃搅拌3小时。在通过LCMS显示所有起始物料消耗之后，允许所得混合物冷却至室温并且在减压下去除挥发物。将所得残余物进行HPLC(Waters Sunfire 19*100 C18 5mkm柱和H2O-CH3OH混合物作为流动相)，得到纯产物(36.2mg，24.0％)：m/z＝290[M+H]+。
按照上述方法，得到所有系列化合物。在系列的每个反应中，试剂的摩尔比和反应条件保持相同。试剂的确切量和产物的产率在随附的Excel文件中。
实施例77：6-甲基-2-((3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(Z3214047395)
在圆底烧瓶中将DMF(3.0mL)、NaH(88.8mg，3.7mmol，1.05当量)和(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲醇(650.0mg，3.7mmol，1.05当量)混合在一起。在气体逸出完成之后，添加2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(500.0mg，3.5mmol，1.0当量)并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物用EtOAc(30.0mL)和H2O(50.0mL)的混合物稀释。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用HPLC(Waters Sunfire19*100C18 5mkm柱和H2O-CH3OH的混合物作为流动相)纯化残余物，得到纯产物(180.6mg，18.23％)：m/z＝284，20[M+H]+。
实施例78：2-(((3-(4-乙基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)硫基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-胺(Z3214047396)
将3-(4-乙基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-硫醇(466.7mg，2.26mmol，1.15当量)，NaOH(94mg，2.36mmol，1.2当量)和乙醇(20mL)混合在一起。将得到的混合物在室温搅拌10分钟，然后滴加2-(碘甲基)-6-甲基嘧啶-4(1H)-亚胺(492.3mg，1.97mmol，1.0当量)在热乙醇(10mL)中的溶液。然后，将反应混合物在70℃搅拌3小时。在通过LCMS显示所有起始物料消耗之后，允许所得混合物冷却至室温并且在减压下去除挥发物。将所得残余物进行HPLC(Waters Sunfire 19*100C18 5mkm柱和H2O-CH3OH混合物作为流动相)，得到纯产物(174.5mg，23.6％)：m/z＝328，20[M+H]
实施例79：2-((1-((3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)硫基)-6-甲基嘧啶-4-胺(Z3214047397)
将TEA(1.56g，15.4mmol，5.5当量)和3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑(667.4mg，2.8mmol，1.0当量)添加至26-甲基-2-(哌啶-4-基硫基)嘧啶-4-胺(831.9g，2.8mmol，1.0当量，2HCl)在DMF(10.0mL)中的溶液中。将所得混合物在40℃下搅拌16h。在LCMS显示原料完全转化后，将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(80.0mL)和H2O(100.0mL)的混合物稀释。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得固体进行HPLC(Waters Sunfire19*100C18 5mkm柱和H2O-CH3OH混合物作为流动相)，得到纯产物(174.5mg，14.62％)。m/z＝427，20[M+H]+。
平行合成：
实施例80：2-(((5-(3-氯-4-甲氧基苯基)噁唑-2-基)甲基)硫基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(Z3325085942)：
将5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)噁唑(72.61mg，0.282mmol，1.0当量)和2-巯基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(40.0mg，0.282mmol，1.0当量)在无水DMF(1.5mL)中混合在一起。将所得混合物搅拌5分钟，然后加入DIPEA(43.63mg，0.337mmol，2.0当量)。然后，将反应混合物在密封小瓶中在90℃加热12小时。在通过LCMS监测到反应完成后，减压除去挥发物。将残余物进行HPLC(Waters Sunfire19*100C18 5mkm柱和H2O-CH3OH混合物作为流动相)，得到纯产物(57.7mg，56.37％收率)：)：m/z＝364，00[M+H]+。
实施例81：4-(((5-(3-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)硫基)-6-(噻吩-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(Z3400108331)：
将DIPEA(51.70mg，04mmol，2.0当量)加入到N-[氨基({[5-(3-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]甲基}硫烷基)亚甲基]胍(69.25mg，0.2mmol，1.0当量，HCl)和噻吩-3-碳酰氯(29.3mg，0.2mmol，1.0当量)在无水THF(1.5mL)中的搅拌浆液中。将反应混合物在密封小瓶中在70℃加热12小时。在通过LCMS显示所有原料消耗后，真空除去溶剂。将获得的固体溶解在DMSO(1.0mL)中并滤出。对滤液进行HPLC(Waters Sunfire 19*100C18 5mkm柱和H2O-CH3OH混合物作为流动相)，得到纯产物(6.4mg，7.18％产率)：m/z＝402，00[M+H]+。
实施例82：2-((5-(对甲苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基)苯并[d]噁唑(Z642432840)
在8mL容器中将5-(对甲苯基)-1，3，4-噁二唑-2-硫醇(372.0mg，1.93mmol，1.0当量)、DMSO(0.5mL)和TEA(235.0mg，2.32mmol，1.2当量)混合在一起。将所得混合物搅拌20分钟，然后加入2-氯苯并[d]噁唑(297.0mg，1.93mmol，1.0当量)。将所得混合物在100℃下搅拌9小时。在通过LCMS监测到反应完成后，将所得混悬液滤出并对所得滤液进行HPLC(Waters Sunfire 19*100C18 5mkm柱和H2O-CH3OH的混合物作为流动相)，得到纯产物(34.0mg，6.80％)：m/z＝310，00[M+H]+。
实施例83：6-(((5-(4-甲氧基苯基)噁唑-2-基)甲基)硫基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(Z855788832)
将4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-硫醇(45.0mg，0.314mmol，1.0当量)、DMSO(0.5mL)和2-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑(70.3mg，0.314mmol，1.0当量)混合在一起并在室温下搅拌20分钟。然后，加入4.0M KOH溶液(91.7mg，1.63mmol，5.2当量)并将反应混合物在100℃搅拌8小时。将所得混合物置于高压釜中并吹入CO2。将所得混合物在高压釜中搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物滤出并对所得滤液进行HPLC(Waters Sunfire 19*100C185mkm柱和H2O-CH3OH的混合物作为流动相)，得到纯产物(17.1mg，17.1％)：m/z＝331，00[M+H]+。
实施例84：3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)甲基)-1，2，4-噁二唑(Z1029491270)
将DIPEA(61.7mg，0.477mmol，3.5当量)加入到1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇(22.4mg，0.136mmol，1.0当量)和3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑(39.1mg，0.163mmol，1.2当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。在通过LCMS监测到反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于DMSO(1.0mL)中并滤出。对滤液进行HPLC(Waters Sunfire19*100C18 5mkm柱和H2O-CH3OH混合物作为流动相)，得到纯产物(24.6mg，49.2％)：m/z＝367，00[M+H]+。
实施例85：4-(((5-(3-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)硫基)-6-乙基-1，3，5-三嗪-2-胺(Z1558775684)
将DIPEA(44.7mg，345.8mmol)加入到6-氨基-4-乙基-1，3，5-三嗪-2(1H)-硫酮(45.0mg，288.1mmol)的DMSO(0.5mL)溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，然后加入2-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)噁唑(69.5mg，304.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在100℃搅拌5小时。在通过LCMS显示所有起始物料消耗之后，将所得混合物滤出并且对滤液进行HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm柱和H2O-MeCN作为流动相，运行时间＝5min)，得到纯产物(22.3mg，22.3％)；LCMS:348(M+1)
实施例86：本发明化合物对GPR40的激动活性的测量
本申请所述化合物对GPR40的激动活性的测定在提供GPR40活化的读出的哺乳动物细胞中进行。HEK细胞的主要稳定细胞系，其通过BRET读数测量B-抑制蛋白募集至异源表达的GPR40。这涉及在一个细胞中共表达两种组分，即，用BRET测定的一个元件(荧光蛋白或荧光素酶)标记的B-抑制蛋白和用测定的另一个元件(荧光蛋白或荧光素酶)标记的GPR40。荧光蛋白(FP)与受体的C-末端融合，并在HEK293T细胞中与荧光素酶(Luc)共表达，荧光素酶(Luc)与G-蛋白亚基Gγ2(Gγ)的N-末端融合。此外，将荧光蛋白(FP)融合到受体的C-末端，并在HEK293T细胞中与融合到β-抑制蛋白-2的N-末端的荧光素酶(Luc)共表达。转染后48h，将细胞与增加剂量的GPR40参考配体AMG 837或本文公开的化合物一起孵育，并测量BRET的变化。
本发明优选的化合物的pEC50数据和活化％(活化％＝(本发明化合物对GPR40的活化/AMG-837对GPR40的活化)*100)数据在图1中示出，用于本发明的优选化合物的数据示于图2。
实施例87：C57Bl/6N雄性小鼠中的OGTT测试
1.材料
1.1.测试物
根据实施例85合成化合物Z1558775684。二甲双胍获自Teva PharmaceuticalIndustries Ltd.，Petach Tikwa，以色列，Lot 78133817 03 2020。
1.2.用于配制受试物的试剂
METHOCEL F4M羟丙甲纤维素(Dow Chemical Company，Midland，美国)。
1.4.其他试剂和材料
注射用注射器，1ml无针，Medicare S-3SI1，(Dopomoga-1Ltd，乌克兰)。不锈钢动物饲管20ga×38mm(Intech Solomon，美国)
D-(+)-葡萄糖一水合物(Sigma，16301-250G)。On Call Plus血糖仪(AconLaboratories,Inc.，美国)和特定试纸(REF G133-111)。无菌塑料管不同体积(Falcon，Eppendorf)。乙醇，96％(Ukrorgsynthesis Ltd，乌克兰)显微外科用不锈钢剪刀。
1.5.设备
天平Sartorius LE225D，d＝0.01mg。水净化系统NANOpure Diamond D11911(Thermo Scientific Barnstead，美国)。超声波浴(Daihan，韩国；WUC-A03H)。微量移液管0.5-5μL，2-20μL，20-200，100-1000μL(Eppendorf，汉堡，德国)
2.测试系统
2.1.动物：
物种/品系小鼠/C57BL/6N：所有雄性
到达年龄5月
研究中的动物数量25
动物护理：研究设计，动物选择，操作和处理均符合Bienta毒性研究方案和动物护理指南。
饲养者：动物来自乌克兰国家医学科学院药理学和毒理学研究所的动物机构(animal facility of the Institute of Pharmacology and Toxicology,NationalAcademy of Medical Sciences of Ukraine)。
卫生类。到达时常规。在研究期间将动物保持在良好的常规条件下。
2.2.动物种属和品系选择的原因
C57BL/6N是葡萄糖代谢研究中常用的小鼠品系。
2.3.动物标识
通过标记单独标识动物。用标签标记笼子，所述标签指示小鼠的ID号和标记、研究代码、性别和施用途径、实验期的开始和结束日期。
2.4.饲养条件
卫生水平：良好的常规
动物笼类型：带有不锈钢丝网盖的聚碳酸酯底部
笼尺寸：H×W×D：12.0×17.5×28.0cm
清洁：每周更换两次垫层
每笼动物数量：3-5
环境条件：
空气交换：15-20次/小时
温度22±3C
相对湿度40–60％
照明：12小时光照/黑暗循环。
饲料：使小鼠自由获得标准啮齿动物饮食。
饮水：小鼠自由接触酸化煮沸的自来水。
2.5.驯化阶段
在驯化阶段(7天)，将3-5只动物保持在每个笼子中。每天监测所有动物。研究中使用无任何疾病临床症状的动物。
2.6.随机化
在研究开始前7天，根据标准程序将动物随机分组。每个笼子含有来自同一实验组的动物。
3.研究设计
3.1.剂量水平、组划分和取样
每个实验组由5只雄性C57Bl/6N小鼠组成。动物经口给药一次20mg/kg的测试化合物Z1558775684。对照组按照相同的时间表给药媒介物。使用300mg/kg剂量的二甲双胍作为对照化合物。施用前观察所有小鼠的大体毒性临床体征。
3.2.组特性
小鼠为5月龄，到达时体重在24.0g至32.2g的范围内。所有实验组的平均体重为28.0g(SD＝2.12g，CV＝7.6％)。
4.化合物施用
4.1.药物制剂，施用途径和体积
将化合物Z1558775684以4mg/ml的浓度溶解/悬浮于DMSO–PEG400–生理盐水(20％:50％:30％)中。二甲双胍以60mg/ml的浓度溶解在相同的媒介物中。测试样品以对应于5ml/kg体重的体积经口施用。
4.2.应用频率和持续时间
在葡萄糖处理前60分钟于3pm施用单剂量的测试样品。
4.3.实验时间
适应7天，治疗1天，数据分析1天。
5.观察、检查
5.1.血糖水平测定
禁食6小时后，使用Call Plus血糖仪和特定测试条测量血糖水平。通过切开尾尖从尾静脉获得血液，每次测定使用5至6μl血液。
6.统计分析
使用独立样品的非参数统计分析(Wilcoxon-Mann-Whitney U的标准)计算显著性。根据Bienta标准操作程序/手册进行实验。
7.结果：
结果显示在图3中。与媒介物治疗组相比，在二甲双胍和Z1558775684治疗组中观察到葡萄糖水平的统计学显著降低。
参考文献
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Claims (250)

1.一种通式(I)的化合物
R1-S-CH2-OXA-R2(I)
包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的共晶或盐、前药和复合物；
其中：
OXA选自由1，3-噁唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基组成的组；
当OXA为1，3-噁唑基时，基团R1-S-CH2与1，3-噁唑基的C2结合且基团R2与1，3-噁唑基的C4结合；
当OXA为1，2，4-噁二唑基时，基团R1-S-CH2与1，2，4-噁二唑基的C5结合且基团R2与1，2，4-噁二唑基的C3结合；
当OXA为1，3，4-噁二唑基时，基团R1-S-CH2与1，3，4-噁二唑基的C5结合且基团R2与1，3，4-噁二唑基的C2结合；
R1是选自由1，3，5-三嗪基和嘧啶基组成的组的6元杂芳基，所述6元杂芳基独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、氨基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、N-单取代的C1-C3-烷基氨基或N，N-二取代的C1-C3-烷基氨基、非芳族5至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基，所述取代基是未取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：卤素、氰基和C1-C6-烷基，其中，所述6元芳基和所述5至6元杂芳基能够分别与所述1，3，5-三嗪基或嘧啶基稠合，且
R2是未被取代或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、氰基、氨基、C1-C6-烷基、可选地被一个或多个卤素取代的C3-C6-环烷基、可选地被一个或多个卤素取代的C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、磺酰基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基-N-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-N-单取代的C1-C6-烷基或氨基甲酰基-N，N-二取代的C1-C6-烷基；
条件是排除以下化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，卤素选自Cl、Br和F。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为如权利要求1定义的取代的1，3，5-三嗪基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，当所述1，3，5-三嗪基被多于一个取代基取代，所述取代基是不同的。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中，所述1，3，5-三嗪基独立地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：氨基、甲基、乙基、异丙基和叔丁基，所述一个或两个取代基可选地被一个或多个卤素取代。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1选自由以下组成的组：
7.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中，R1是如权利要求1中所定义的取代的嘧啶基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，当所述嘧啶基被多于一个取代基取代，所述取代基是不同的。
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中，所述嘧啶基独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：氨基、甲基和乙基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，所述氨基被甲基取代。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中，所述甲基或乙基被一个或多个如权利要求2中定义的卤素取代。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中，R1选自由以下组成的组：
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：Cl、Br、F、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2在至少一个间位和/或至少一个邻位被取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R2选自由以下组成的组：
16.根据权利要求13或14所述的化合物，其中，R2的对位未被取代。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，R2选自由以下组成的组：
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，OXA是1，3-噁唑基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，所述化合物选自由图1所示的化合物组成的组。
20.一种药物组合物，包含至少一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物和至少一种药物载体。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述组合物还包含至少一种选自由以下组成的组的另外的活性组分：GPR40和/或GPR120的一种或多种激动剂、一种或多种双胍类药物、一种或多种DPP-4抑制剂、一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂、一种或多种磺酰脲化合物、一种或多种格列奈类药物、一种或多种GLP-1受体激动剂、一种或多种葡糖激酶调节剂、一种或多种噻唑烷二酮类药物、一种或多种肠促胰素模拟物、胰岛素、一种或多种胰岛素衍生物和普兰林肽。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组的GPR40和/或GPR120的一种或多种激动剂：TAK-875、LY2881835、AMG6837、GW9608、灰叶酸、NCG21、GSK-137677A和TUG391。
23.根据权利要求21或22所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种双胍类药物：达格列净、licogliflozin、鲁格列净、瑞格列净乙酸酯、索格列净和托格列净。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种DPP-4抑制剂：西他列汀、维格列汀、沙格列汀和利格列汀。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种磺酰脲化合物：醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、美他己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲和格列美脲。
27.根据权利要求21至26中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种格列奈类药物：瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。
28.根据权利要求21至27中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种GLP-1受体激动剂：阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、缓释艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和索马鲁肽。
29.根据权利要求21至28中任一项所述的组合物，其中，所述葡萄糖激酶调节剂是多格列艾汀。
30.根据权利要求21至29中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种噻唑烷二酮类药物：罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮。
31.根据权利要求21至30中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种肠促胰素模拟物：利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽和利司那肽。
32.根据权利要求21至31中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有胰岛素和/或一种或多种胰岛素衍生物，所述一种或多种胰岛素衍生物优选地选自由以下组成的组：谷赖胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、诺和灵R、优泌林R、NPH胰岛素、地特胰岛素、胰岛素U-100和甘精胰岛素U-300。
33.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组的至少一种其他活性成分：一种或多种他汀类药物、一种或多种胆汁酸螯合剂、一种或多种贝特类药物和/或多种其他PPARα激动剂、一种或多种PCSK9抑制剂、一种或多种脂肪酶抑制剂、一种或多种5-HT2C受体激动剂、一种或多种苯丙胺类药物、一种或多种苯乙胺类药物、一种或多种抗惊厥药、一种或多种阿片受体拮抗剂、一种或多种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、依替米贝和烟酸。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种他汀类药物：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀钙和辛伐他汀。
35.根据权利要求33或34所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种胆汁酸螯合剂：消胆胺、考来维仑和考来替泊。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种贝特类药物：苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、吉非罗齐和氯烟贝特。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种PCSK9抑制剂：阿利西尤单抗、伯考赛珠单抗和依洛尤单抗。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的组合物，其中，所述脂肪酶抑制剂是奥利司他。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的组合物，其中，所述5-HT2C受体激动剂是氯卡色林。
40.根据权利要求33至39中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组的一种或多种苯丙胺类药物：苄甲苯丙胺、右旋安非他命、芬特明和MDMA。
41.根据权利要求33至40中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种苯乙胺类药物：安非拉酮、麻黄碱、伪麻黄碱和苯甲吗啉。
42.根据权利要求33至41中任一项所述的组合物，其中，所述抗惊厥药是托吡酯。
43.根据权利要求33至42中任一项所述的组合物，其中，所述阿片受体拮抗剂是纳曲酮。
44.根据权利要求33至43中任一项所述的组合物，其中，所述去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂为安非他酮。
45.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组的至少一种另外的活性组分：一种或多种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、一种或多种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、一种或多种噻嗪类利尿剂、一种或多种钙通道阻断剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种蛋白激酶C抑制剂、一种或多种TNF-α阻断剂、一种或多种SGTL2抑制剂、一种或多种肠促胰素模拟物、一种或多种盐皮质激素受体拮抗剂和舒洛地特。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种ACE抑制剂：贝那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、群哚普利和佐芬普利。
47.根据权利要求45或46所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种ARB：氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、非马沙坦和阿齐沙坦。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种噻嗪类利尿剂：氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪和吲达帕胺。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种钙通道阻断剂：氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、芬地林、维拉帕米和地尔硫卓。
50.根据权利要求45至49中任一项所述的组合物，其中，所述抗氧化剂是N-乙酰半胱氨酸。
51.根据权利要求45至50中任一项所述的组合物，其中，所述蛋白激酶C抑制剂是鲁伯斯塔。
52.根据权利要求45至51中任一项所述的组合物，其中，所述TNF-α阻断剂为己酮可可碱。
53.根据权利要求45至52中任一项所述的组合物，其中，所述噻唑烷二酮类药物是吡格列酮。
54.根据权利要求45至53中任一项所述的组合物，其中，所述DPP-4抑制剂是维格列汀。
55.根据权利要求45至54中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种SGTL2抑制剂：达格列净、licogliflozin、鲁格列净、瑞格列净乙酸酯、索格列净和托格列净。
56.根据权利要求45至55中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种肠促胰素模拟物：利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽和利司那肽。
57.根据权利要求45至56中任一项所述的组合物，其中，所述盐皮质激素受体拮抗剂是艾沙利酮。
58.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组的至少一种另外的活性组分：一种或多种组织生长因子(TGF)抑制剂、一种或多种酪氨酸激酶抑制剂、一种或多种整合素抑制剂、一种或多种ALK5抑制剂、一种或多种骨形态发生蛋白-7激动剂、一种或多种CTGF抑制剂、一种或多种TNF抑制剂、一种或多种HGF模拟物、一种或多种白介素抑制剂、一种或多种CC趋化因子抑制剂、一种或多种干扰素、一种或多种MMP/TIMP抑制剂、一种或多种内皮素受体拮抗剂、一种或多种LPAR拮抗剂、一种或多种CB1受体拮抗剂、一种或多种CB2受体拮抗剂、一种或多种前列环素受体激动剂、一种或多种VIP受体激动剂、一种或多种白细胞弹性蛋白酶抑制剂、一种或多种TAFI抑制剂、一种或多种松弛素受体兴奋剂、一种或多种重组五聚体蛋白或其模拟物、一种或多种TGM抑制剂、一种或多种自分泌运动因子抑制剂、一种或多种GPR84抑制剂、一种或多种GPR40激动剂、一种或多种连接性半乳糖凝集素抑制剂、一种或多种Rho-相关激酶抑制剂、一种或多种c-Jun激酶抑制剂、一种或多种生长抑素类似物、一种或多种亲环蛋白抑制剂、吡非尼酮、Tripelukast和甲基巴多索隆。
59.根据权利要求58所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种TGF抑制剂：F-351、P-144、GC-1008和潘瑞鲁单抗。
60.根据权利要求58或59所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种酪氨酸激酶抑制剂：尼达尼布、TAS-115、索拉非尼、伊马替尼、BOT-191、尼洛替尼、达沙替尼和索拉非尼。
61.根据权利要求58至61中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种整合素抑制剂：IDL-2965、CWHM-12、BG00011、STX-100和薯蓣皂苷。
62.根据权利要求58至61中任一项所述的组合物，其中，所述ALK5抑制剂是SB-431542。
63.根据权利要求58至62中任一项所述的组合物，其中，所述骨形态发生蛋白-7激动剂是THR-184。
64.根据权利要求58至63中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种CTGF抑制剂：PF-06473871、RXI-109和FG-3019。
65.根据权利要求58至64中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种TNF抑制剂：沙利度胺、泊马度胺、依那西普和贝利尤单抗。
66.根据权利要求58至65中任一项所述的组合物，其中，HGF模拟物是refanalin。
67.根据权利要求58至66中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种白介素抑制剂：德屈库单抗、曲罗芦单抗、阿那白滞素、利纳西普、来瑞组单抗和SAR156597。
68.根据权利要求58至67中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种CC趋化因子抑制剂：卡芦单抗、宾达利、马拉维若和RS-504393。
69.根据权利要求58至68中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由actimmune和干扰素α组成的组中的一种或多种干扰素。
70.根据权利要求58至69中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种MMP/TIMP抑制剂：巴马司他和马立马司他。
71.根据权利要求58至70中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种内皮素受体拮抗剂：马西替坦、波生坦、安立生坦、司帕生坦和阿曲生坦。
72.根据权利要求58至71中任一项所述的组合物，其中，所述LPAR拮抗剂是BMS-986020。
73.根据权利要求58至72中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由姜黄素和水飞蓟素组成的组中的一种或多种CB1受体拮抗剂。
74.根据权利要求58至73中任一项所述的组合物，其中，所述CB2受体拮抗剂是β-石竹烯。
75.根据权利要求58至74中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种前列环素受体激动剂：贝前列素、伊洛前列素和曲前列尼。
76.根据权利要求58至75中任一项所述的组合物，其中，所述VIP受体激动剂是阿肽地尔。
77.根据权利要求58至76中任一项所述的组合物，其中，所述白细胞弹性蛋白酶抑制剂为西韦来司他。
78.根据权利要求58至77中任一项所述的组合物，其中，所述TAFI抑制剂为UK-396082。
79.根据权利要求58至78中任一项所述的组合物，其中，所述松弛素受体兴奋剂是serelaxin。
80.根据权利要求58至79中任一项所述的组合物，其中，所述重组五聚体蛋白或其模拟物是PRM-151。
81.根据权利要求58至80中任一项所述的组合物，其中，所述TGM抑制剂是NTU281。
82.根据权利要求58至81中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由BBT-877和GLPG1690组成的组中的一种或多种自分泌运动因子抑制剂。
83.根据权利要求58至82中任一项所述的组合物，其中，所述GPR84抑制剂是GLPG1205。
84.根据权利要求58至83中任一项所述的组合物，其中，所述GPR40激动剂是PBI-4050。
85.根据权利要求58至84中任一项所述的组合物，其中，所述连接性半乳糖凝集素抑制剂是TD139。
86.根据权利要求58至85中任一项所述的组合物，其中，所述Rho-相关激酶抑制剂是KD025。
87.根据权利要求58至86中任一项所述的组合物，其中，所c-Jun激酶抑制剂是CC-90001。
88.根据权利要求58至87中任一项所述的组合物，其中，所述生长抑素类似物是octreitud。
89.根据权利要求58至88中任一项所述的组合物，其中，所述亲环蛋白抑制剂是CRV431。
90.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的至少一种另外的活性组分：一种或多种雄激素受体激动剂、一种或多种脂肪酸/胆汁酸缀合物(FABAC)、一种或多种胆汁酸、一种或多种FXR配体、一种或多种FGF-19模拟物、一种或多种TGR5激动剂、一种或多种PPAR激动剂、一种或多种ASBT抑制剂、一种或多种免疫调节剂、一种或多种CCR2/CCR5受体抑制剂、一种或多种半胱天冬酶抑制剂、一种或多种甲状腺激素受体β激动剂、一种或多种ASK1抑制剂、一种或多种SSAO/VAP-1抑制剂、一种或多种人成纤维细胞生长因子模拟物、一种或多种P2RY13蛋白激动剂、一种或多种环孢素A类似物、一种或多种半乳糖凝集素抑制剂、一种或多种乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、一种或多种脂质调节剂、一种或多种抗CD3抗体、一种或多种FGFR1c/KLB活化剂、一种或多种二酰甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂、一种或多种己酮糖激酶(KHK)抑制剂、一种或多种整合素抑制剂、一种或多种线粒体丙酮酸载体抑制剂和维生素E。
91.根据权利要求90所述的组合物，其中，所述雄激素受体激动剂是LPCN 1144。
92.根据权利要求90或91所述的组合物，其中，所述FABAC是aramchol。
93.根据权利要求90至92中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由熊去氧胆酸和去甲熊去氧胆酸组成的组中的一种或多种胆汁酸。
94.根据权利要求90至93中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种FXR配体：奥贝胆酸、GS9674、tropifexor、AKN-083、EYP001和TERN-101。
95.根据权利要求90至94中任一项所述的组合物，其中，所述FGF-19模拟物是NGM282。
96.根据权利要求90至95中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由INT-767和INT-777组成的组中的一种或多种TGR5激动剂。
97.根据权利要求90至96中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种PPAR激动剂：苯扎贝特、MBX-8025、elafibranor、拉尼兰诺、沙罗格列扎以及司拉德帕。
98.根据权利要求90至97中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由A4250、马昔巴特和GSK2330672组成的组中的一种或多种的ASBT抑制剂。
99.根据权利要求90至98中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种免疫调节剂：FFP-104和福雷芦单抗。
100.根据权利要求90至99中任一项所述的组合物，其中，所述CCR2/CCR5受体抑制剂是cenicriviroc。
101.根据权利要求90至100中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由以下组成的组中的一种或多种半胱天冬酶抑制剂恩利卡生、GS-9450和VX-166。
102.根据权利要求90至101中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由瑞司美替罗和MGL-3196组成的组中的一种或多种甲状腺激素受体β激动剂。
103.根据权利要求90至102中任一项所述的组合物，其中，所述ASK1抑制剂是司隆色替。
104.根据权利要求90至103中任一项所述的组合物，其中，所述SSAO/VAP-1抑制剂为BI1467335。
105.根据权利要求90至104中任一项所述的组合物，其中，所述人成纤维细胞生长因子模拟物是BMS-986036。
106.根据权利要求90至105中任一项所述的组合物，其中，所述P2RY13蛋白激动剂是CER-209。
107.根据权利要求90至106中任一项所述的组合物，其中，所述环孢素A类似物为CRV-431。
108.根据权利要求90至107中任一项所述的组合物，其中，所述半乳糖凝集素抑制剂是GR-MD-02。
109.根据权利要求90至108中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有选自由GS-0976和PF-05221304组成的组中的一种或多种乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂。
110.根据权利要求90至109中任一项所述的组合物，其中，所述脂质调节剂是HTD1801。
111.根据权利要求90至110中任一项所述的组合物，其中，所述抗-CD3抗体是福雷芦单抗。
112.根据权利要求90至111中任一项所述的组合物，其中，所述FGFR1c/KLB活化剂是NGM313。
113.根据权利要求90至112中任一项所述的组合物，其中，所述二酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂是PF-06865571。
114.根据权利要求90至113中任一项所述的组合物，其中，所述己酮糖激酶(KHK)抑制剂是PF-06835919。
115.根据权利要求90至114中任一项所述的组合物，其中，所述整合素抑制剂是PLN-1474。
116.根据权利要求90至115中任一项所述的组合物，其中，所述线粒体丙酮酸载体抑制剂是PXL-065。
117.一种用作药物的通式(I)的化合物
R1-S-CH2-OXA-R2(I)
包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的共晶或盐、前药和复合物；
其中，
OXA选自由1，3-噁唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基组成的组；
当OXA为1，3-噁唑基时，基团R1-S-CH2与1，3-噁唑基的C2结合且基团R2与1，3-噁唑基的C4结合；
当OXA为1，2，4-噁二唑基时，基团R1-S-CH2与1，2，4-噁二唑基的C5结合且基团R2与1，2，4-噁二唑基的C3结合；
当OXA为1，3，4-噁二唑基时，基团R1-S-CH2与1，3，4-噁二唑基的C5结合且基团R2与1，3，4-噁二唑基的C2结合；
R1是选自由1，3，5-三嗪基和嘧啶基组成的组的6元杂芳基，所述6元杂芳基独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、氨基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、N-单取代的C1-C3-烷基氨基或N，N-二取代的C1-C3-烷基氨基、非芳族5至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基，所述取代基可以是未取代的或被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：卤素、氰基和C1-C6-烷基，其中，所述6元芳基和5至6元杂芳基能够分别与所述1，3，5-三嗪基或嘧啶基稠合，且
R2是未被取代或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、氰基、氨基、C1-C6-烷基、可选地被一个或多个卤素取代的C3-C6-环烷基、可选地被一个或多个卤素取代的C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、磺酰基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基-N-C1-C6-烷基和氨基甲酰基-N-单取代的C1-C6-烷基或氨基甲酰基-N，N-二取代的C1-C6-烷基。
118.用作GPR40激动剂的如权利要求21中所限定的化合物。
119.用于根据权利要求22所述用途的化合物，其中，所述化合物对GPR40的选择性高于对GPR120的选择性。
120.用于根据权利要求23所述用途的化合物，其中，所述化合物显示GPR40的活化％比GPR120的活化％高至少3倍，其中，活化％是所述化合物分别对GPR40或GPR120的活化与AMG837分别对GPR40或GPR120的活化的百倍比率。
121.用于根据权利要求117至120中任一项所述用途的化合物，其中，所述化合物用于治疗和/或预防涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病。
122.用于根据权利要求121所述用途的化合物，其中，所述涉及葡萄糖血液水平控制受损的病症或疾病选自糖尿病和糖尿病前期病症。
123.用于根据权利要求122所述用途的化合物，其中，所述糖尿病是2型糖尿病。
124.用于根据权利要求123所述用途的化合物，其中，所述糖尿病前期病症选自肥胖症和胰岛素抗性。
125.用于根据权利要求121至124中任一项所述用途的化合物，其中，所述化合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂组合使用：GPR40和/或GPR120的一种或多种激动剂、一种或多种双胍类药物、一种或多种DPP-4抑制剂、一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂、一种或多种磺酰脲化合物、一种或多种格列奈类药物、一种或多种GLP-1受体激动剂、一种或多种葡糖激酶调节剂、一种或多种噻唑烷二酮类药物、一种或多种肠促胰素模拟物、胰岛素、一种或多种胰岛素衍生物和普兰林肽。
126.用于根据权利要求125所述用途的化合物，其中，所述GPR40和/或GPR120的激动剂选自由以下组成的组：TAK-875、LY2881835、AMG6837、GW9608、灰叶酸、NCG21、GSK-137677A和TUG391。
127.用于根据权利要求125或126所述用途的化合物，其中，所述一种或多种双胍类药物选自由以下组成的组：达格列净、licogliflozin、鲁格列净、瑞格列净乙酸酯、索格列净和托格列净。
128.用于根据权利要求125至127中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种DPP-4抑制剂选自由以下组成的组：西他列汀、维格列汀、沙格列汀和利格列汀。
129.用于根据权利要求125至128中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂选自由以下组成的组：阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
130.用于根据权利要求125至127中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种磺酰脲化合物选自由以下组成的组：醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、美他己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲和格列美脲。
131.用于根据权利要求125至130中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种格列奈类选自由以下组成的组：瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。
132.用于根据权利要求124至131任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种GLP-1受体激动剂选自由以下组成的组：阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、缓释艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和索马鲁肽。
133.用于根据权利要求125至132中任一项所述用途的化合物，其中，所述葡糖激酶调节剂是多格列艾汀。
134.用于根据权利要求125至133中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种噻唑烷二酮类药物选自由以下组成的组：罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮。
135.用于根据权利要求125至134中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种肠促胰素模拟物选自由以下组成的组：利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽和利司那肽。
136.用于根据权利要求125至135中任一项所述用途的化合物，其中，所述胰岛素衍生物选自由以下组成的组：谷赖胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、诺和灵R、优泌林R、NPH胰岛素、地特胰岛素、胰岛素U-100和甘精胰岛素U-300。
137.用于根据权利要求117至120中任一项所述用途的化合物，其中，所述化合物用于治疗和/或预防代谢综合征和/或肥胖症和/或血脂异常。
138.用于根据权利要求137所述用途的化合物，其中，所述化合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂组合使用：一种或多种他汀类药物、一种或多种胆汁酸螯合剂、一种或多种贝特类药物和/或多种其他PPARα激动剂、一种或多种PCSK9抑制剂、一种或多种脂肪酶抑制剂、一种或多种5-HT2C受体激动剂、一种或多种苯丙胺类药物、一种或多种苯乙胺类药物、一种或多种抗惊厥药、一种或多种阿片受体拮抗剂、一种或多种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、依替米贝和烟酸。
139.用于根据权利要求138所述用途的化合物，其中，所述一种或多种他汀类药物选自：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀钙和辛伐他汀。
140.用于根据权利要求138或139所述用途的化合物，其中，所述一种或多种胆汁酸螯合剂选自由以下组成的组：消胆胺、考来维仑和考来替泊。
141.用于根据权利要求138至140中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种贝特类药物选自由以下组成的组：苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、吉非罗齐和氯烟贝特。
142.用于根据权利要求138至141中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种PCSK9抑制剂选自由以下组成的组：阿利西尤单抗、伯考赛珠单抗和依洛尤单抗。
143.用于根据权利要求138至142中任一项所述用途的化合物，其中，所述脂肪酶抑制剂是奥利司他。
144.用于根据权利要求138至143中任一项所述用途的化合物，其中，5-HT2C受体激动剂是氯卡色林。
145.用于根据权利要求138至144中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种苯丙胺类药物选自由以下组成的组：苄甲苯丙胺、右旋安非他命、芬特明和MDMA。
146.用于根据权利要求138至144中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种苯乙胺类药物选自由以下组成的组：安非拉酮、麻黄碱、伪麻黄碱和苯甲吗啉。
147.用于根据权利要求138至146中任一项所述用途的化合物，其中，所述抗惊厥药是托吡酯。
148.用于根据权利要求138至147中任一项所述用途的化合物，其中，所述阿片受体拮抗剂是纳曲酮。
149.用于根据权利要求138至148中任一项所述用途的化合物，其中，所述去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂为安非他酮。
150.用于根据权利要求117至120中任一项所述用途的化合物，其中，所述化合物用于治疗肾病。
151.用于根据权利要求150所述用途的化合物，其中，所述肾病选自慢性肾病(CKD)和糖尿病性肾病(糖尿病肾脏疾病)。
152.用于根据权利要求150或151所述用途的化合物，其中，所述化合物与选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂组合使用：一种或多种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、一种或多种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、一种或多种噻嗪类利尿剂、一种或多种钙通道阻断剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种蛋白激酶C抑制剂、一种或多种TNF-α阻断剂、一种或多种噻唑烷二酮类类药物、一种或多种DP-4抑制剂、一种或多种SGTL2抑制剂、一种或多种肠促胰素模拟物、一种或多种盐皮质激素受体拮抗剂和舒洛地特。
153.用于根据权利要求152所述用途的化合物，其中，所述一种或多种ACE抑制剂选自由以下组成的组：贝那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、群哚普利和佐芬普利。
154.用于根据权利要求152或153所述用途的化合物，其中，所述一种或多种ARB选自由以下组成的组：氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、非马沙坦和阿齐沙坦。
155.用于根据权利要求152至154中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种噻嗪类利尿剂选自由以下组成的组：氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪和吲达帕胺。
156.用于根据权利要求152至155中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种钙通道阻断剂选自由以下组成的组：氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、芬地林、维拉帕米和地尔硫卓。
157.用于根据权利要求152至156中任一项所述用途的化合物，其中，所述抗氧化剂是N-乙酰半胱氨酸。
158.用于根据权利要求152至157中任一项所述用途的化合物，其中，所述蛋白激酶C抑制剂是鲁伯斯塔。
159.用于根据权利要求152至158任一项所述用途的化合物，其中，所述TNF-α阻断剂是己酮可可碱。
160.用于根据权利要求152至159中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种噻唑烷二酮类类药物选自由以下组成的组：罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮。
161.用于根据权利要求152至160中任一项所述用途的化合物，其中，所述DPP-4抑制剂为维格列汀。
162.用于根据权利要求152至161中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种SGTL2抑制剂选自由以下组成的组：达格列净、licogliflozin、鲁格列净、瑞格列净、索格列净和托格列净。
163.用于根据权利要求152至162中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种肠促胰素模拟物选自由以下组成的组：利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽和利司那肽。
164.用于根据权利要求152至162中任一项所述用途的化合物，其中，所述盐皮质激素受体拮抗剂是艾沙利酮。
165.用于根据权利要求117至120中任一项所述用途的化合物，其中，所述化合物用于治疗和/或预防纤维化和/或硬化疾病或病症。
166.用于根据权利要求165所述用途的化合物，其中，所述疾病或病症选自由以下组成的组：特发性肺纤维化(IPF)、肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化和全身性硬化症。
167.用于根据权利要求165或166所述用途的化合物，其中，所述化合物与至少一种选自由以下组成的组的另外的活性剂组合使用：一种或多种组织生长因子(TGF)抑制剂，一种或多种酪氨酸激酶抑制剂，一种或多种整合素抑制剂、一种或多种ALK5抑制剂、一种或多种骨形态发生蛋白-7激动剂、一种或多种CTGF抑制剂、一种或多种TNF抑制剂、一种或多种HGF模拟物、一种或多种白介素抑制剂、一种或多种CC趋化因子抑制剂、一种或多种干扰素、一种或多种MMP/TIMP抑制剂、一种或多种内皮素受体拮抗剂、一种或多种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、一种或多种LPAR拮抗剂、一种或多种CB1受体拮抗剂、一种或多种CB2受体拮抗剂、一种或多种前列环素受体激动剂、一种或多种VIP受体激动剂、一种或多种白细胞弹性蛋白酶抑制剂、一种或多种TAFI抑制剂、一种或多种松弛素受体兴奋剂、一种或多种重组五聚体蛋白或其模拟物、一种或多种TGM抑制剂、一种或多种自分泌运动因子抑制剂、一种或多种GPR84抑制剂、一种或多种GPR40激动剂、一种或多种连接性半乳糖凝集素抑制剂、一种或多种Rho-相关激酶抑制剂、一种或多种c-Jun激酶抑制剂、一种或多种生长抑素类似物、一种或多种亲环蛋白抑制剂、吡非尼酮、Tripelukast和甲基巴多索隆。
168.用于根据权利要求167所述用途的化合物，其中，所述一种或多种TGF抑制剂选自由以下组成的组：F-351、P-144、GC-1008和潘瑞鲁单抗。
169.用于根据权利要求167或168所述用途的化合物，其中，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：尼达尼布、TAS-115、索拉非尼、伊马替尼、BOT-191、尼洛替尼、达沙替尼和索拉非尼。
170.用于根据权利要求167至169中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种整合素抑制剂选自由以下组成的组：IDL-2965、CWHM-12、BG00011、STX-100和薯蓣皂苷。
171.用于根据权利要求167至170中任一项所述用途的化合物，其中，所述ALK5抑制剂为SB-431542。
172.用于根据权利要求167至171中任一项所述用途的化合物，其中，所述骨形态发生蛋白-7激动剂是THR-184。
173.用于根据权利要求167至172中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种CTGF抑制剂选自由以下组成的组：PF-06473871、RXI-109和FG-3019。
174.用于根据权利要求167至173中任一项所述用途的化合物，其中，一种或多种TNF抑制剂选自由以下组成的组：沙利度胺、泊马度胺、依那西普和贝利尤单抗。
175.用于根据权利要求167至174中任一项所述用途的化合物，其中，所述HGF模拟物是refanalin。
176.用于根据权利要求167至175中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种白介素抑制剂选自由以下组成的组：德屈库单抗、曲罗芦单抗、阿那白滞素、利纳西普、来瑞组单抗和SAR156597。
177.用于根据权利要求167至176中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种CC趋化因子抑制剂选自由以下组成的组：卡芦单抗、宾达利、马拉维若和RS-504393。
178.用于根据权利要求167至177中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种干扰素选自由以下组成的组：actimmune和干扰素α。
179.用于根据权利要求167至178任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种MMP/TIMP抑制剂选自由以下组成的组：巴马司他和马立马司他。
180.用于根据权利要求167至179中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种内皮素受体拮抗剂是选自由以下组成的组：马西替坦、波生坦、安立生坦、司帕生坦和阿曲生坦。
181.用于根据权利要求167至180中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种ARB选自由以下组成的组：氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、非马沙坦和阿齐沙坦。
182.用于根据权利要求167至181中任一项所述用途的化合物，其中，所述LPAR拮抗剂是BMS-986020。
183.用于根据权利要求167至182中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种CB1受体拮抗剂选自由姜黄素和水飞蓟素组成的组。
184.用于根据权利要求167至183中任一项所述用途的化合物，其中，所述CB2受体拮抗剂是β-石竹烯。
185.用于根据权利要求167至184中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种前列环素受体激动剂选自由贝前列素、伊洛前列素和曲前列尼组成的组。
186.用于根据权利要求167至185中任一项所述用途的化合物，其中，所述VIP受体激动剂是阿肽地尔。
187.用于根据权利要求167至186中任一项所述用途的化合物，其中，所述白细胞弹性蛋白酶抑制剂为西韦来司他。
188.用于根据权利要求167至187中任一项所述用途的化合物，其中，所述TAFI抑制剂是UK-396082。
189.用于根据权利要求167至188中任一项所述用途的化合物，其中，所述松弛素受体兴奋剂是serelaxin。
190.用于根据权利要求167至189中任一项所述用途的化合物，其中，所述重组五聚体蛋白或其模拟物是PRM-151。
191.用于根据权利要求167至190中任一项所述用途的化合物，其中，所述TGM抑制剂是NTU281。
192.用于根据权利要求167至191中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种自分泌运动因子抑制剂选自由BBT-877和GLPG1690组成的组。
193.用于根据权利要求167至192中任一项所述用途的化合物，其中，所述GPR84抑制剂是GLPG1205。
194.用于根据权利要求167至193中任一项所述用途的化合物，其中，所述GPR40激动剂为PBI-4050。
195.用于根据权利要求167至194中任一项所述用途的化合物，其中，所述连接性半乳糖凝集素抑制剂是TD139。
196.用于根据权利要求167至195中任一项所述用途的化合物，其中，所述Rho-相关激酶抑制剂是KD025。
197.用于根据权利要求167至196中任一项所述用途的化合物，其中，所述c-Jun激酶抑制剂是CC-90001。
198.用于根据权利要求167至197中任一项所述用途的化合物，其中，所述生长抑素类似物是octreitud。
199.用于根据权利要求165至198中任一项所述用途的化合物，其中，所述亲环蛋白抑制剂是CRV431。
200.用于根据权利要求117至120中任一项所述用途的化合物，其中，所述化合物用于治疗和/或预防肝脏疾病和/或胆道疾病。
201.用于根据权利要求200所述用途的化合物，其中，所述肝脏疾病选自由以下组成的组：肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
202.用于根据权利要求200所述用途的化合物，其中，所述胆道疾病选自由原发性胆汁性胆管(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)组成的组：。
203.用于根据权利要求200至202中任一项所述用途的化合物，其中，所述化合物与至少一种选自由以下各项组成的组的另外的活性剂组合使用：一种或多种雄激素受体激动剂、一种或多种脂肪酸/胆汁酸缀合物(FABAC)、一种或多种胆汁酸、一种或多种FXR配体、一种或多种FGF-19模拟物、一种或多种TGR5激动剂、一种或多种PPAR激动剂、一种或多种ASBT抑制剂、一种或多种免疫调节剂、一种或多种CCR2/CCR5受体抑制剂、一种或多种半胱天冬酶抑制剂、一种或多种GLP-1受体激动剂、一种或多种甲状腺激素受体β激动剂、一种或多种ASK1抑制剂、一种或多种SSAO/VAP-1抑制剂、一种或多种人成纤维细胞生长因子模拟物、一种或多种P2RY13蛋白激动剂、一种或多种环孢素A类似物、一种或多种半乳糖凝集素抑制剂、一种或多种乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、一种或多种脂质调节剂、一种或多种抗CD3抗体、一种或多种FGFR1c/KLB活化剂、一种或多种二酰甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂、一种或多种己酮糖激酶(KHK)抑制剂、一种或多种整合素抑制剂、一种或多种线粒体丙酮酸载体抑制剂和维生素E。
204.用于根据权利要求203所述用途的化合物，其中，所述雄激素受体激动剂是LPCN1144。
205.用于根据权利要求203或204所述用途的化合物，其中，所述FABAC是aramchol。
206.用于根据权利要求203至205中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种胆汁酸选自由熊去氧胆酸和去甲熊去氧胆酸组成的组。
207.用于根据权利要求203至206中任一项所述用途的化合物，其中，所述一个或多个FXR配体选自由以下组成的组：奥贝胆酸、GS9674、tropifexor、AKN-083、EYP001和TERN-101。
208.用于根据权利要求203至207中任一项所述用途的化合物，其中，所述FGF-19模拟物是NGM282。
209.用于根据权利要求203至208中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种TGR5激动剂选自由INT-767和INT-777组成的组。
210.用于根据权利要求203至209中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种PPAR激动剂是选自由以下组成的组：苯扎贝特、MBX-8025、elafibranor、拉尼兰诺、沙罗格列扎以及司拉德帕。
211.用于根据权利要求203至210中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种ASBT抑制剂选自由A4250、马昔巴特和GSK2330672组成的组。
212.用于根据权利要求203至211中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种免疫调节剂选自由FFP-104和福雷芦单抗组成的组。
213.用于根据权利要求203至212中任一项所述用途的化合物，其中，所述CCR2/CCR5受体抑制剂为cenicriviroc。
214.用于根据权利要求203至213中任一项所述的化合物，其中，所述一种或多种半胱天冬酶抑制剂选自由以下组成的组：恩利卡生、GS-9450和VX-166。
215.用于根据权利要求203至214中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种GLP-1受体激动剂选自由以下组成的组：阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、缓释艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和索马鲁肽。
216.用于根据权利要求203至215中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种甲状腺激素受体β激动剂选自由瑞司美替罗和MGL-3196组成的组。
217.用于根据权利要求203至216中任一项所述用途的化合物，其中，所述ASK1抑制剂是司隆色替。
218.用于根据权利要求203至217中任一项所述用途的化合物，其中，所述SSAO/VAP-1抑制剂是BI 1467335。
219.用于根据权利要求203至218中任一项所述用途的化合物，其中，所述人成纤维细胞生长因子模拟物是BMS-986036。
220.用于根据权利要求203至219中任一项所述用途的化合物，其中，所述P2RY13蛋白激动剂是CER-209。
221.用于根据权利要求203至220中任一项所述用途的化合物，其中，所述环孢素A类似物是CRV-431。
222.用于根据权利要求203至221中任一项所述用途的化合物，其中，所述半乳糖凝集素抑制剂是GR-MD-02。
223.用于根据权利要求203至222中任一项所述用途的化合物，其中，所述一种或多种乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂选自由以下组成的组：GS-0976和PF-05221304。
224.用于根据权利要求203至223中任一项所述用途的化合物，其中，所述脂质调节剂是HTD1801。
225.用于根据权利要求203至224中任一项所述用途的化合物，其中，所述抗CD3抗体是福雷芦单抗。
226.用于根据权利要求203至225中任一项所述用途的化合物，其中，所述FGFR1c/KLB活化剂是NGM313。
227.用于根据权利要求203至226中任一项所述用途的化合物，其中，所述二酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂是PF-06865571。
228.用于根据权利要求203至227中任一项所述用途的化合物，其中，所述己酮糖激酶(KHK)抑制剂是PF-06835919。
229.用于根据权利要求203至228中任一项所述用途的化合物，其中，所述整合素抑制剂是PLN-1474。
230.用于根据权利要求203至229中任一项所述用途的化合物，其中，所述线粒体丙酮酸载体抑制剂是PXL-065。
231.用于根据权利要求117至230中任一项所述用途的化合物，其中，所述卤素选自Cl、Br和F。
232.用于根据权利要求117至231中任一项所述用途的化合物，其中，R1是根据权利要求117限定的取代的1，3，5-三嗪基。
233.用于根据权利要求232所述用途的化合物，其中，当所述1，3，5-三嗪基被多于一个取代基取代，所述取代基是相同的或不同的，优选不同的。
234.用于根据权利要求232或233所述用途的化合物，其中，所述1，3，5-三嗪基独立地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：氨基、甲基、乙基、异丙基和叔丁基，所述取代基可选地被一个或多个卤素取代。
235.用于根据权利要求232所述用途的化合物，其中，R1选自由以下组成的组：
/>
236.用于根据权利要求17至235中任一项所述用途的化合物，其中，R1是如权利要求117中所限定的取代的嘧啶基。
237.用于根据权利要求236所述用途的化合物，其中，当所述嘧啶基被多于一个的取代基取代，所述取代基是相同的或不同的，优选不同的。
238.用于根据权利要求236或237所述用途的化合物，其中，所述嘧啶基独立地被选自由氨基、甲基和乙基组成的组中的一个或多个取代基取代。
239.用于根据权利要求238所述用途的化合物，其中，所述氨基被甲基取代。
240.用于根据权利要求238或239所述用途的化合物，其中，所述甲基或乙基被一个或多个如权利要求231中所限定的卤素取代。
241.用于根据权利要求236所述用途的化合物，其中，R1选自由以下组成的组：
242.用于根据权利要求117至241中任一项所述用途的化合物，其中，R2独立地被选自由Cl、Br、F、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基组成的组中的一个或多个取代基取代。
243.用于根据权利要求117至242中任一项所述用途的化合物，其中，R2在至少一个间位和/或至少一个邻位被取代。
244.用于根据权利要求2434所述用途的化合物，其中，R2选自由以下组成的组：
245.用于根据权利要求244或245所述用途的化合物，其中，R2的对位未被取代。
246.用于根据权利要求2456所述用途的化合物，其中，R2选自由以下组成的组：
247.用于根据权利要求117至242中任一项所述用途的化合物，其中，R2中仅对位被取代。
248.用于根据权利要求247所述用途的化合物，其中，所述取代基选自由甲基、乙基、甲氧基、Cl和F组成的组。
249.用于根据权利要求117至248中任一项所述用途的化合物，其中，OXA是1，3-噁唑基。
250.用于根据权利要求249所述用途的化合物，其中，所述化合物选自由图1和图2中示出的化合物组成的组。
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