JP2003531167A - 骨吸収および骨粗鬆症治療用のチオアミドオキサゾリジノンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 骨吸収および骨粗鬆症の処置のためのチオアミドオキサゾリジノンの使用が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、公知化合物の新しい使用に指向される。より詳細には、本発明は、
骨吸収、骨粗鬆症または他の骨疾患の処置のためのチオアミドオキサゾリジノン
の使用に関する。

【０００２】 技術的記載 骨は、静止組織（static tissue）ではない。それは、新しい骨を生成する骨
芽細胞および骨を壊す破骨細胞により媒介される複雑なプロセスにおいて一定の
破壊および再合成に付される。これらの細胞の活性は、多数のサイトカインおよ
び成長因子によって調節され、それらの多くは、今や同定およびクローニングさ
れている。Ｍｕｎｄｙは、これらの因子に関連する現在の知見を記載している（
Mundy, G. R. Clin Orthop ３２４：２４−２８,１９９６；Mundy、G. R. J Bon
e Miner Res ８：Ｓ５０５−１０,１９９３）。

【０００３】 骨の破壊および吸収に影響する因子に有用な多数の情報が存在するが、新しい
骨の形成を刺激する増殖因子に関する情報はより限定されている。研究者らは、
かかる活性の源につき探究し、骨組織自体が、骨細胞を刺激する能力を有する因
子についての宝庫（storehouse）であることを見出した。かくして、屠殺場から
入手したウシの骨組織の抽出物は、骨の構造完全性を維持するのを担う構造蛋白
質だけではなく、骨細胞を刺激して増殖できる生物学的に活性な骨成長因子も含
有する。これらの後者の因子には、トランスフォーミング増殖因子ベータ、ヘパ
リン結合増殖因子（例えば、酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子）、インス
リン様増殖因子（例えば、インスリン様増殖因子Ｉおよびインスリン様増殖因子
ＩＩ）、および骨形成蛋白質（ＢＭＰ）と呼ばれる最近記載されたファミリーの
蛋白質がある。これら全ての増殖因子は、他のタイプの細胞ならびに骨細胞に影
響する。

【０００４】 ＢＭＰは、拡張されたトランスフォーミング増殖因子ベータのスーパーファミ
リーにおける新規な因子である。それらは、脱塩された骨の抽出物中の生物学的
活性を特徴付ける早期の記載（Urist M. Science（１９６５）１５０：８９３−
９９）に続いて、遺伝子クローニング技術を用いて、Wozney J.ら Science（１
９８８）２４２：１５２８−３４により最初に同定された。組換えＢＭＰ２およ
びＢＭＰ４は、それらがラットの腹腔組織に局所注入される場合に、新しい骨形
成を誘導できる（Wozney J. Molec Reprod Dev（１９９２）３２：１６０−６７
）。これらの因子は、それらが分化すると正常な骨芽細胞により発現され、ｉｎ
ｖｉｔｒｏでの骨芽細胞の分化およびボーン・ノジュール（bone nodule）形成
ならびにｉｎ ｖｉｖｏでの骨形成を刺激することが示されている（Harris S.ら
J. Bone Miner Res（１９９４）９：８５５−６３）。この後者の特性は、骨喪
失を生じる疾患における治療剤として潜在的な有用性を示す。

【０００５】 骨系形成を担う細胞は、骨芽細胞である。骨芽細胞が、前駆体から成熟骨形成
細胞に分化すると、それらは１型コラーゲン、オステオカルシン、オステオポン
チンおよびアルカリ・ホスファターゼを含めた該骨マトリックスの多数の酵素お
よび構造蛋白質を発現および分泌する（Stein G. et al Curr Opin Cell Biol（
１９９０）２：１０１８−２７；Harris S.ら（１９９４）、前記）。また、そ
れらは、骨マトリックス中に貯蔵され、正常な骨形成をおそらく担う多数の増殖
調節ペプチドを合成する。これらの増殖調節ペプチドには、該ＢＭＰが含まれる
（Harris S.ら（１９９４）、前記）。胎仔ラット頭蓋骨芽細胞の初代培養の試
験において、ＢＭＰ１、２、３、４および６は、脱塩されたボーン・ノジュール
形成に先立ち培養細胞により発現される（Harris S.ら（１９９４）、前記）。
アルカリ・ホスファターゼ、オステオカルシンおよびオステオポンチンのように
、該ＢＭＰは、それらが増殖および分化すると培養された骨芽細胞により発現さ
れる。

【０００６】 該ＢＭＰはｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの骨形成の強力な刺激物質
であるが、骨修復を増強するための治療剤としてのそれらの使用は不利である。
該骨形成蛋白質の受容体は、多数の組織中で同定され、該ＢＭＰ自体は、特定の
時間的および空間的なパターンで非常に様々な組織中で発現される。これは、Ｂ
ＭＰが、全身投与される場合、骨に加えて多数の組織に影響し、治療剤としての
それらの有用性を潜在的に限定し得る。さらに、それらはペプチドであるので、
それらは注射によって投与されなければないであろう。これらの不利は、治療剤
としてのＢＭＰの開発に厳しい制限を課す。

【０００７】 骨形成を増強する必要性により特徴付けられる疾患は有り過ぎるほど存在する
。おそらく、最も明らかなのは骨折の治療であり、それは骨増殖を刺激し、骨修
復を早め完了することが望ましいであろう。また、骨形成を増強する薬剤は、頭
頸部再建手法（facial reconstruction）に有用であろう。他の骨欠損疾患には
、軟骨欠損または損傷の治癒または再生のごとく、結合組織修復が有利であろう
骨の部分的欠損、歯周病、転移性骨疾患、骨溶解性の骨疾患および状態が含まれ
る。また、非常に重要なのは、加齢に伴う骨粗鬆症および閉経後ホルモン状態と
関連する骨粗鬆症を含めた骨粗鬆症の慢性疾患である。骨成長についての必要性
により特徴付けられる他の疾患には、原発性および二次性の副甲状腺機能亢進症
、廃用性（disuse）骨粗鬆症、糖尿病関連骨粗鬆症およびグルココルチコイド関
連骨粗鬆症が含まれる。

【０００８】 現在、これらの疾患のいずれの処理も満足する薬学的アプローチは存在しない
。骨折は、依然として、ギブス、装具、定着具（anchoring device）および他の
完全な機械手段を用いて専ら処置される。さらに、閉経後骨粗鬆症と関連する骨
の老化は、公知の副作用を有するエストロゲンまたはビスホスホネートで処置さ
れている。

【０００９】 米国特許第５,２８０,０４０号は、骨粗鬆症の治療に有用と記載された化合物
を開示する。これらの化合物は、骨吸収を防止することによりこの結果を推定上
達成する。

【００１０】 Wang、G. J.ら, J Formos Med Assoc（１９９５）９４：５８９−５９２は、
ロバスタチンおよびベザフィブラートにより例示されるある種の脂質除去剤（li
pid clearing agent）がウサギにおけるステロイド投与から生じる骨吸収を阻害
できたことを報告している。ステロイド処置の不存在下ではこれらの２つの化合
物により骨形成に対する効果はない。ステロイドの存在下で観察された骨吸収に
おける阻害の機構（および骨自体に対するステロイドの効果の機構）は、不明で
あると言われている。その著者らは、ステロイド誘導骨喪失が、骨芽細胞活性に
対するコルチコステロイドの阻害効果および直接的な破骨刺激のための骨吸収に
おける増加および副甲状線ホルモン産生における二次的増加での腸のカルシウム
吸収の間接的阻害に帰せられる骨形成における低下に関連すると述べている。言
及された他の機構には、循環系機能障害、肋軟骨下血管の閉塞、骨細胞壊死およ
び骨粗鬆症に導く脂質異常および高脂血症に帰すことができるものが含まれる。
ロバスタチンおよびベザフィブラートの公知の活性に徴して、その著者らは、骨
損失に対する効果が、脂質レベルを低下させるおよび骨頭内の循環に対する障害
を克服するそれらの能力に帰している。ロバスタチンが骨形成を直接的に増強す
ることは、Wangらに示唆されていない。

【００１１】 Cui, Q.らによる「Lovastatin Prevents Steroid−Induced Adipogenesis and
Osteoporosis」と題する要約は、ASBMR １８th Annual Meeting（September １
９９６）J. Bone Mineral Res.（１９９６）１１（Sl）：S５１０の報告に記載
されている。その要約は、ロバスタチンが、ニワトリの骨髄ストロマからクロー
ニングされた骨原始細胞が、培養においてデキサメタゾンで処理される場合、蓄
積されるトリグリセリドビヒクルを減少させることを報告している。ロバスタチ
ンは、デキサメタゾン処置後に、ある種のｍＲＮＡの発現を減少させ、細胞が、
骨形成表現型を維持するのを可能とすると報告している。さらに、デキサメタゾ
ン処理の結果として、骨頭における骨喪失を被ったニワトリは、ロバスタチンで
の処置により改善した。再度、ロバスタチンは、ステロイド処置の不存在下にて
骨形成を直接的に増強できることは示唆していない。

【００１２】 いずれの事象においても、これらのデータは、デキサメタゾンおよびＢＭＰの
ごとき他の誘導物質が、骨芽細胞の分化を誘導し、オステオカルシンｍＲＮＡを
刺激するという報告に反する（Bellows、C. G.ら, Develop Biol（１９９０）１
４０：１３２−３８；Rickard、D. J.ら, Develop Biol（１９９４）１６１：２
１８−２８）。加えて、Ducy、P.ら、Nature（１９９６）３８２：４４８−５２
は、最近、骨吸収の障害なくして、オステオカルシン欠損マウスが骨形成および
機能的な質の改善の増加により著しい表現型を示すことを報告している。Ducyら
は、それらのデータが、オステオカルシン・アンタゴニストが、（骨粗鬆症の予
防または治療用の）エストロゲン代償療法と組み合せて治療上使用できることを
示唆すると述べている。

【００１３】 かかる処置についての様々な化合物の使用を示唆し得る他の参考文献には、以
下のもの：ＵＳ ５,７７３,４２８；ＷＯ９７／１５５６１；ＷＯ９８／０８８
４０；ＷＯ９６／２４３５０およびＤＥ ４３３８９４４が含まれる。

【００１４】 該オキサゾリジノンは、グラム陽性細菌感染を治療するのに有用な新しいクラ
スの抗菌剤である。このクラスの代表例は、Pharmacia & Upjohnによって開発さ
れたリネゾリド（linezolid）として知られている化合物である。チオカルボニ
ル機能性を有するオキサゾリジノンは、ＷＯ９８／５４１６１およびＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９８／２５３０８に記載されている。しかしながら、骨粗鬆症、骨吸収または
他の骨疾患の治療についてのこれらの化合物の使用は、開示も示唆もされていて
いない。

【００１５】 前記の教示にも拘らず、骨欠損疾患についての現在知られている処置と関連す
る不利益なく、骨形成を刺激するのに有用な化合物についての当該技術分野にお
ける要求が依然として存在する。

【００１６】 発明の簡単な概要 本発明により、骨欠損疾患についての現在知られている処置と関連する不利益
のない骨粗鬆症、骨吸収または他の骨疾患を治療する新規な方法が提供される。
より詳細には、本発明方法は、それを必要とする患者へのチオカルボニル機能性
を有するオキサゾリジノンの投与を含む。

【００１７】 １つの具体例において、本発明は、脊椎哺乳動物における骨粗鬆症、骨吸収も
しくは他の骨疾患を治療または予防する方法であって、かかる処置を必要とする
哺乳動物に、有効量の式Ｉ：

【００１８】

【化２９】

【００１９】 ［式中、Ｇは、

【００２０】

【化３０】

【００２１】 Ｒ_１は、 ａ） Ｈ、 ｂ） ＮＨ_２、 ｃ） ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、 ｄ） Ｃ_１−４アルキル、 ｅ） −ＯＣ_１−４アルキル、 ｆ） −ＳＣ_１−４アルキル、 ｇ） １〜３個のＦ、１〜２個のＣｌ、ＣＮもしくは−ＣＯＯＣ_１−４アル
キルで置換されたＣ_１−４アルキル、 ｈ） Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ） Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、または ｊ） Ｎ（ＣＨ_２）_２−５； Ａは、

【００２２】

【化３１】

【００２３】 ｄ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有す
る５員のヘテロ芳香族基、 ここに、該５員のヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して結合し、 該５員のヘテロ芳香族基は、さらに、縮合したベンゼン環またはナフ
チル環を有してもよく、 該ヘテロ芳香族基は、所望により、１ないし３個のＲ_４８で置換され
ていてもよく、 ｅ） 少なくとも１つの窒素原子を有する６員のヘテロ芳香族基、 ここに、該ヘテロ芳香族基は炭素原子を介して結合し、 該６員のヘテロ芳香族基は、さらに、縮合したベンゼン環またはナフチ
ル環を有してもよく、 該ヘテロ芳香族基は、所望により、１ないし３個のＲ_５５で置換されて
いてもよく、 ｆ） 所望により、１ないし３個のＲ_５５で置換されていてもよい、６−員
環を介して結合したβ−カルボリン−３−イルもしくはインドリジニル、

【００２４】

【化３２】

【００２５】 Ｒ_２は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｆ、 ｃ） Ｃｌ、 ｄ） Ｂｒ、 ｅ） Ｃ_１−３アルキル、 ｆ） ＮＯ_２であるか、または ｇ） Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｈ−Ｏ−； Ｒ_３は、 ａ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_４、 ｂ） −Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）_ｊＲ_５Ｒ_６、 ｃ） −ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｄ） −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、 ｅ） −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、 ｆ） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、 ｇ） −Ｃ（＝ＮＲ_１２）Ｒ_８、 ｈ） −Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１１）−ＯＲ_１３、 ｉ） −Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１１）−ＯＲ_１３、 ｊ） −Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１１）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、 ｋ） −Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１１）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、 ｌ） −ＮＲ_１０Ｒ_１１、 ｍ） −Ｎ（Ｒ_１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｎ） −Ｎ（Ｒ_１０）−Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_７、 ｏ） −Ｃ（ＯＲ_１４）（ＯＲ_１５）Ｒ_８、 ｐ） −Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１６）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、または ｑ） １以上の＝Ｏ（アルファ位以外にて）、−Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_１７、−Ｎ
Ｒ_１０Ｒ_１１、Ｃ_２−５アルケニルもしくはＣ_２−５アルキニルで置換されたＣ_１−８ アルキ； Ｒ_４は、 ａ） 所望により、１以上のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_１０Ｒ_１１または−Ｃ
Ｏ_２Ｒ_１３で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、 ｂ） Ｃ_２−４アルケニル、 ｃ） −ＮＲ_１６Ｒ_１８、 ｄ） −Ｎ_３、 ｅ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｆ） −ＮＲ_２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｇ） −Ｎ（Ｒ_１９）_２、 ｈ） −ＮＲ_１６Ｒ_１９、または ｉ） −ＮＲ_１９Ｒ_２０、 Ｒ_５およびＲ_６は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｃ_１−２アルキル、または ｂ） Ｒ_５およびＲ_６は一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｋ−； Ｒ_７は、所望により、１以上のハロで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；
Ｒ_８は、 ａ） Ｈ、または ｂ） 所望により、１以上のハロまたはＣ_３−８シクロアルキルで置換され
ていてもよいＣ_１−８アルキル； Ｒ_９は、１以上の以下のもの： ａ） −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１７、 ｂ） −ＯＲ_１３、 ｃ） −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、 ｄ） −ＮＲ_１０Ｒ_１１、または ｅ） 所望により、ＣＨＯで置換されていてもよいＣ_１−５アルケニル で置換されたＣ_１−４アルキル； Ｒ_１０およびＲ_１１は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、または ｃ） Ｃ_３−８シクロアルキル； Ｒ_１２は、 ａ） −ＮＲ_１０Ｒ_１１、 ｂ） −ＯＲ_１０；または ｃ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_１０； Ｒ_１３は、 ａ） Ｈ、または ｂ） Ｃ_１−４アルキル； Ｒ_１４およびＲ_１５は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｃ_１−４アルキル、または ｂ） Ｒ_１４およびＲ_１５は一緒になって、−（ＣＨ）_ｌ−； Ｒ_１６は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、または ｃ） Ｃ_３−８シクロアルキル； Ｒ_１７は、 ａ） Ｃ_１−４アルキル、または ｂ） Ｃ_３−８シクロアルキル； Ｒ_１８は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、 ｃ） Ｃ_２−４アルケニル、 ｄ） Ｃ_３−４シクロアルキル、 ｅ） −ＯＲ_１３、または ｆ） −ＮＲ_２１Ｒ_２２； Ｒ_１９は、 ａ） Ｃｌ、 ｂ） Ｂｒ、または ｃ） Ｉ； Ｒ_２０は、生理学的に許容されるカチオン； Ｒ_２１およびＲ_２２は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、または ｃ） −ＮＲ_２１Ｒ_２２は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｍ−； Ｒ_２３およびＲ_２４は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｆ、 ｃ） Ｃｌ、 ｄ） Ｃ_１−２アルキル、 ｅ） ＣＮ ｆ） ＯＨ、 ｇ） Ｃ_１−２アルコキシ、 ｈ） ニトロ、または ｉ） アミノ； Ｑは、

【００２６】

【化３３】

【００２７】

【化３４】

【００２８】 ｍ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいジアジニル基、 ｎ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいトリアジニル基、 ｏ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいキノリニル基、 ｐ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいキノキサリニル基、 ｑ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいナフチリジニル基、

【００２９】

【化３５】

【００３０】

【化３６】

【００３１】 ＱおよびＲ_２４は一緒になって、

【００３２】

【化３７】

【００３３】 Ｚ^１は、 ａ） −ＣＨ_２−、 ｂ） −ＣＨ（Ｒ^１０４）−ＣＨ_２−、 ｃ） −Ｃ（Ｏ）−、または ｄ） −ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−； Ｚ^２は、 ａ） −Ｏ_２Ｓ−、 ｂ） −Ｏ−、 ｃ） −Ｎ（Ｒ^１０７）−、 ｄ） −ＯＳ−、または ｅ） −Ｓ−； Ｚ^３は、 ａ） −Ｏ_２Ｓ−、 ｂ） −Ｏ−、 ｃ） −ＯＳ−、または ｄ） −Ｓ−； Ａ^１は、 ａ） Ｈ−、または ｂ） ＣＨ_３； Ａ^２は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） ＨＯ−、 ｃ） ＣＨ_３−、 ｄ） ＣＨ_３Ｏ−、 ｅ） Ｒ^１０２Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｆ） Ｒ^１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｇ） （Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｈ） ＨＯ−ＣＨ_２−、 ｉ） ＣＨ_３Ｏ−ＮＨ−、 ｊ） （Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｏ_２Ｃ− ｋ） ＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−、 ｌ） ＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、

【００３４】

【化３８】

【００３５】 Ａ^１およびＡ^２は、一緒になって：

【００３６】

【化３９】

【００３７】 Ｒ^１０２は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） ＣＨ_３−、 ｃ） フェニル−ＣＨ_２−、または ｄ） ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−； Ｒ^１０３は、 ａ） （Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、または ｂ） フェニル−； Ｒ^１０４は、 ａ） Ｈ−、または ｂ） ＨＯ−； Ｒ^１０５は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） （Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、 ｃ） ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２−、または ｄ） ＣＨ_３−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−； Ｒ^１０６は、 ａ） ＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ） Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ） Ｃｌ_２ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、 ｄ） ＨＯＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｅ） ＣＨ_３ＳＯ_２−、

【００３８】

【化４０】

【００３９】 ｇ） Ｆ_２ＣＨＣ（Ｏ）−、

【００４０】

【化４１】

【００４１】 ｉ） Ｈ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｊ） Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、

【００４２】

【化４２】

【００４３】 ｌ） ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、または ｍ） フェニル−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−； Ｒ^１０７は、 ａ） Ｒ^１０２Ｏ−Ｃ（Ｒ^１１０）（Ｒ^１１１）−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ） Ｒ^１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ） Ｒ^１０８−Ｃ（Ｏ）−、

【００４４】

【化４３】

【００４５】 ｆ） Ｈ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｇ） Ｒ^１０９−ＳＯ_２−、

【００４６】

【化４４】

【００４７】 ｉ） ＨＯ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｊ） Ｒ^１１６−（ＣＨ_２）_２−、 ｋ） Ｒ^１１３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｌ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｍ） ＮＣ−ＣＨ_２−、 ｎ） Ｆ_２−ＣＨ−ＣＨ_２−、または ｏ） Ｒ^１５０Ｒ^１５１ＮＳＯ_２ Ｒ^１０８は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） （Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、 ｃ） アリール−（ＣＨ_２）_ｐ、 ｄ） ＣｌＨ_２Ｃ−、 ｅ） Ｃｌ_２ＨＣ−、 ｆ） ＦＨ_２Ｃ−、 ｇ） Ｆ_２ＨＣ−、 ｈ） （Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または ｉ） ＣＮＣＨ_２−、 Ｒ^１０９は、 ａ） アルキルＣ_１−Ｃ_４、 ｂ） −ＣＨ_２Ｃｌ ｃ） −ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、 ｄ） アリール、または ｅ） −ＣＨ_２ＣＮ； Ｒ^１１０およびＲ^１１１は、独立して ａ） Ｈ−、 ｂ） ＣＨ_３−；または Ｒ^１１２は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） ＣＨ_３Ｏ−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−、または ｃ） ＨＯＣＨ_２−； Ｒ^１１３は、 ａ） ＣＨ_３−、 ｂ） ＨＯＣＨ_２−、 ｃ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−フェニル、または ｄ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−ＣＨ_２−； Ｒ^１１４は、 ａ） ＨＯ−、 ｂ） ＣＨ_３Ｏ−、 ｃ） Ｈ_２Ｎ−、 ｄ） ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｅ） ＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｆ） フェニル−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｇ） ＨＯ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、 ｈ） ＣＨ_３Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、または ｉ） ＣＨ_３Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−；Ｒ^１１３は、 ａ） ＣＨ_３−、 ｂ） ＨＯＣＨ_２−、 ｃ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−フェニル、または ｄ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−ＣＨ_２−； Ｒ^１１５は、 ａ） Ｈ−、または ｂ） Ｃｌ−； Ｒ^１１６は、 ａ） ＨＯ− ｂ） ＣＨ_３Ｏ−、または ｃ） Ｆ； Ｒ^１５０およびＲ^１５１は、各々、ＨまたはアルキルＣ_１−Ｃ_４であるか、ある
いはＲ^１５０およびＲ^１５１は、各々が結合している窒素原子と一緒になって、
３ないし６個の炭素原子を有する単環系複素環を形成し； Ｂは、１個の窒素および３個の炭素を有する不飽和４−原子リンカー； Ｍは、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−８アルキル、 ｃ） Ｃ_３−８シクロアルキル、 ｄ） −（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_１３、または ｅ） −（ＣＨ_２）_ｈ−ＮＲ_２１Ｒ_２２； Ｚは、 ａ） Ｏ、 ｂ） Ｓ、または ｃ） ＮＭ； Ｗは、 ａ） ＣＨ、 ｂ） Ｎ、または ｃ） ＺがＮＭである場合、ＳもしくはＯ； Ｙは、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｆ、 ｃ） Ｃｌ、 ｄ） Ｂｒ、 ｅ） Ｃ_１−３アルキル、または ｆ） ＮＯ_２； Ｘは、 ａ） Ｈ、 ｂ） −ＣＮ、 ｃ） ＯＲ_２７、 ｄ） ハロ、 ｅ） ＮＯ_２、 ｆ） テトラゾイル、 ｇ） −ＳＨ、 ｈ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_４、 ｉ） −Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）_ｊＲ_５Ｒ_６、 ｊ） −ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｋ） −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２５、 ｌ） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、 ｍ） −Ｃ（＝ＮＲ_２９）Ｒ_２５、 ｎ） −Ｃ（Ｒ_２５）（Ｒ_２８）−ＯＲ_１３、 ｏ） −Ｃ（Ｒ_２５）（Ｒ_２８）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、 ｐ） −Ｃ（Ｒ_２８）（ＯＲ_１３）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＮＲ_２７Ｒ_２８、 ｑ） −ＮＲ_２７Ｒ_２８、 ｒ） −Ｎ（Ｒ_２７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｓ） −Ｎ（Ｒ_２７）−Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_７、 ｔ） −Ｃ（ＯＲ_１４）（ＯＲ_１５）Ｒ_２８、 ｕ） −Ｃ（Ｒ_２５）（Ｒ_１６）−ＮＲ_２７Ｒ_２６、または ｖ） １以上のハロ、ＯＨ、＝Ｏ（アルファ位以外にて）、−Ｓ（＝Ｏ）_ｉ Ｒ_１７、−ＮＲ_２７Ｒ_２８、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_２−５アルキニルもしくは
Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキル； Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７は、前
記定義に同じ； Ｒ_２５は、 ａ） Ｈ、 ｂ） 所望により、１以上のハロ、Ｃ_３−８シクロアルキル、１以上の−Ｓ
（＝Ｏ）_ｉＲ_１７、−ＯＲ_１３もしくはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_２７Ｒ_２８で
置換されたＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、または ｃ） 所望により、ＣＨＯもしくはＣＯ_２Ｒ_１３で置換されていてもよいＣ_２−５ アルケニル； Ｒ_２６は、 ａ） Ｒ_２８、または ｂ） ＮＲ_２７Ｎ_２８； Ｒ_２７およびＲ_２８は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−８アルキル、 ｃ） Ｃ_３−８シクロアルキル、 ｄ） −（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_１３、 ｅ） −（ＣＨ_２）_ｈ−ＮＲ_２１Ｒ_２２であるか、または ｆ） Ｒ_２７およびＲ_２８は一緒になって、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ −、−（ＣＨ_２）_ｈＣＨ（ＣＯＲ_７）−または−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２）_２（
Ｒ_７）； Ｒ_２９は、 ａ） −ＮＲ_２７Ｒ_２８、 ｂ） −ＯＲ_２７、または ｃ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_２８； Ｒ_３０は、 ａ） Ｈ、 ｂ） 所望により、１以上のハロで置換されていてもよいＣ_１−８アルキル
、または ｃ） 所望により、１以上のＯＨもしくはＣ_１−６アルコキシで置換されて
いてもよいＣ_１−８アルキル； Ｅは、 ａ） ＮＲ_３９、 ｂ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉ、または ｃ） Ｏ； Ｒ_３８は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−６アルキル、 ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｄ） ハロ； Ｒ_３９は、 ａ） Ｈ、 ｂ） 所望により、１以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで置換されていてもよ
いＣ_１−６アルキル、 ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、 ｄ） −ＣＯ_２Ｒ_４０、 ｅ） −ＣＯＲ_４１、 ｆ） −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_４０、 ｇ） −Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、 ｈ） −Ｓ（＝Ｏ）_２−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｉ） −（Ｃ＝Ｏ）_ｊ−Ｈｅｔ； Ｒ_４０は、 ａ） Ｈ、 ｂ） 所望により、１以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで置換されていてもよ
いＣ_１−６アルキル、 ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｄ） −（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ_４２； Ｒ_４１は、 ａ） 所望により、１以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで置換されていてもよ
いＣ_１−６アルキル、 ｂ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ_４２； Ｒ_４２は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−６アルキル、 ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｄ） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル； アリールは、 ａ） フェニル、 ｂ） ピリジル、または ｃ） ナフチル； ａないしｃは、所望により、１以上のハロ、−ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルチオで置換されていても
よく； Ｒ_４３は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−２アルキル、 ｃ） Ｆ、または ｄ） ＯＨ； Ｒ_４４は、 ａ） Ｈ、 ｂ） ＣＦ_３、 ｃ） 所望により、１以上のハロで置換されていてもよいＣ_１−３アルキル
、 ｄ） 所望により、１以上のハロで置換されていてもよいフェニル、 ｅ） Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって、該式：

【００４８】

【化４５】

【００４９】 で表される５−、６−または７−員環となるか、または ｆ） Ｒ_４６が電子求引性基である場合、Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になっ
て−（ＣＨ_２）_ｋ−となり； Ｒ_４５およびＲ_４６は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） 電子求引性基、 ｂ） Ｈ、 ｃ） ＣＦ_３、 ｄ） 所望により、１個のハロで置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、 ｅ） フェニル、但し、Ｒ_４５またはＲ_４６の少なくとも１つは電子求引性
基であり、または ｆ） Ｒ_４５およびＲ_４６は一緒になって、式：

【００５０】

【化４６】

【００５１】 で表される５−、６−、７−員環となり； Ｕは、 ａ） ＣＨ_２、 ｂ） Ｏ、 ｃ） Ｓ、または ｄ） ＮＲ_４７； Ｒ_４７は、 ａ） Ｈ、または ｂ） Ｃ_１−５アルキル； Ｒ_４８は、 ａ） カルボキシル、 ｂ） ハロ、 ｃ） −ＣＮ、 ｄ） メルカプト、 ｅ） ホルミル、 ｆ） ＣＦ_３、 ｇ） −ＮＯ_２、 ｈ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｊ） Ｃ_１−６アルキチオ、 ｋ） Ｃ_１−６アシル、 ｌ） −ＮＲ_４９Ｒ_５０、 ｍ） 所望により、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシルまたは−Ｎ
Ｒ_４９Ｒ_５０で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｎ） 所望により、１または２個のＲ_５１で置換されていてもよいＣ_２−８ アルケニルフェニル、 ｏ） 所望により、１または２個のＲ_５１で置換されていてもよいフェニル
、 ｐ） 所望により、１または２個のＲ_５１で置換されていてもよい、Ｓ、Ｎ
およびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有する５−または６−
員の（不）飽和複素環基、または

【００５２】

【化４７】

【００５３】 Ｒ_４９およびＲ_５０は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、 ｃ） Ｃ_５−６シクロアルキルであるか、または ｄ） Ｒ_４９およびＲ_６０が窒素原子と一緒になって、所望により、Ｓ、Ｎ
およびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子をさらに有し、今度は、さらなる
該窒素原子上を含めて、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アシルで置換されてい
てもよい５−、６−員の飽和複素環基となり； Ｒ_５１は、 ａ） カルボキシル、 ｂ） ハロ、 ｃ） −ＣＮ、 ｄ） メルカプト、 ｅ） ホルミル、 ｆ） ＣＦ_３、 ｇ） −ＮＯ_２、 ｈ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｊ） Ｃ_１−６アルキチオ、 ｋ） Ｃ_１−６アシル、 ｌ） 所望により、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシルまたは−Ｎ
Ｒ_４９Ｒ_５０で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｍ） フェニル、 ｎ） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５２Ｒ_５３、 ｏ） −ＮＲ_４９Ｒ_５０、 ｐ） −Ｎ（Ｒ_５２）（−ＳＯ_２Ｒ_５４）、 ｑ） −ＳＯ_２−ＮＲ_５２Ｒ_５３、または ｒ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_５４； Ｒ_５２およびＲ_５３は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−６アルキル、または ｃ） フェニル； Ｒ_５４は、 ａ） Ｃ_１−４アルキル、または ｂ） 所望により、Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいフェニル； Ｒ_５５は、 ａ） カルボキシル、 ｂ） ハロ、 ｃ） −ＣＮ、 ｄ） メルカプト、 ｅ） ホルミル、 ｆ） ＣＦ_３、 ｇ） −ＮＯ_２、 ｈ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｊ） Ｃ_１−６アルキチオ ｋ） Ｃ_１−６アシル、 ｌ） −ＮＲ_５６Ｒ_５７、 ｍ） 所望により、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシルまたは−Ｎ
Ｒ_５６Ｒ_５７で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｎ） 所望により、１または２個のＲ_５８で置換されていてもよいＣ_２−８ アルケニルフェニル ｏ） 所望により、１または２個のＲ_５８で置換されていてもよいフェニル
、 ｐ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有し
、所望により、１または２個のＲ_５８で置換されていてもよい５−または６−員
の（不）飽和の複素環基、または

【００５４】

【化４８】

【００５５】 Ｒ_５６およびＲ_５７は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） ホルミル、 ｃ） Ｃ_１−４アルキル、 ｄ） Ｃ_１−４アシル、 ｅ） フェニル、 ｆ） Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、または ｇ） Ｒ_５６およびＲ_５７は該窒素と一緒になって、所望により、さらに、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、今度は、さらなる
該窒素原子上を含めて、フェニル、ピリミジル、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_{１− ３} アシルで置換されていてもよい５−、６−員の飽和複素環基となり； Ｒ_５８は、 ａ） カルボキシル、 ｂ） ハロ、 ｃ） −ＣＮ、 ｄ） メルカプト、 ｅ） ホルミル、 ｆ） ＣＦ_３、 ｇ） −ＮＯ_２、 ｈ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｊ） Ｃ_１−６アルキチオ、 ｋ） Ｃ_１−６アシル、 ｌ） フェニル、 ｍ） 所望により、ＯＨ、アジド、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、
−ＮＲ_６５Ｒ_６６、−ＳＲ_６７、−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_６８もしくは

【００５６】

【化４９】

【００５７】 で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｎ） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５９Ｒ_６０、 ｏ） −ＮＲ_５６Ｒ_５７、 ｐ） −Ｎ（Ｒ_５９）（−ＳＯ_２Ｒ_５４）、 ｑ） −ＳＯ_２−ＮＲ_５９Ｒ_６０、 ｒ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_５４、 ｓ） −ＣＨ＝Ｎ−Ｒ_６１、または ｔ） −ＣＨ（ＯＨ）−ＳＯ_３Ｒ_６４； Ｒ_５４は、前記定義に同じ； Ｒ_５９およびＲ_６０は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−６アルキル、 ｃ） フェニル、または ｄ） トリル； Ｒ_６１は、 ａ） ＯＨ、 ｂ） ベンジルオキシ、 ｃ） −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、 ｄ） −ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ_２、または ｅ） −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ_６２Ｒ_６３； Ｒ_６２およびＲ_６３は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、または ｂ） 所望により、フェニルまたはピリジルで置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキル； Ｒ_６４は、 ａ） Ｈ、または ｂ） ナトリウムイオン； Ｒ_６５およびＲ_６６は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） ホルミル、 ｃ） Ｃ_１−４アルキル、 ｄ） Ｃ_１−４アシル、 ｅ） フェニル、 ｆ） Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｇ） Ｒ_６５およびＲ_６６は一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から
選択される１ないし３個の原子を有し、所望により、該窒素原子上を含めて、フ
ェニル、ピリミジル、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アシルで置換されていて
もよい５−、６−員の飽和複素環基となり、 ｈ） −Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_７０）（ＯＲ_７１）、または ｉ） −ＳＯ_２−Ｒ_７２； Ｒ_６７は、

【００５８】

【化５０】

【００５９】 Ｒ_６８は、Ｃ_１−３アルキル； Ｒ_６９は、 ａ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、または ｂ） カルボキシル； Ｒ_７０およびＲ_７１は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、または ｂ） Ｃ_１−３アルキル； Ｒ_７２は、 ａ） メチル、 ｂ） フェニル、または ｃ） トリル； Ｋは、 ａ） Ｏ、または ｂ） Ｓ； Ｒ_７３、Ｒ_７４、Ｒ_７５、Ｒ_７６およびＲ_７７は、各出現にて、同一または異な
って、 ａ） Ｈ、 ｂ） カルボキシル、 ｃ） ハロ、 ｄ） −ＣＮ、 ｅ） メルカプト、 ｆ） ホルミル、 ｇ） ＣＦ_３、 ｈ） −ＮＯ_２、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｊ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｋ） Ｃ_１−６アルキチオ、 ｌ） Ｃ_１−６アシル、 ｍ） −ＮＲ_７８Ｒ_７９、 ｎ） 所望により、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、−ＮＲ_{７ ８} Ｒ_７９、−Ｎ（フェニル）（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）
（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）または−Ｏ−フェニル−［パラ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３］で
置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｏ） 所望により、Ｒ_５１で置換されていてもよいＣ_２−８アルケニルフェ
ニル、 ｐ） 所望により、Ｒ_５１で置換されていてもよいフェニル、または ｑ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有し
、所望により、Ｒ_５１で置換されていてもよい５−または６−員の（不）飽和の
複素環基； Ｒ_５１は、前記定義に同じ； Ｒ_７８およびＲ_７９は、各々、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、 ｃ） フェニル、または ｄ） Ｒ_７８およびＲ_７９は窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和
複素環基となり、それは、所望により、さらに、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から
選択されるヘテロ原子を有し、今度は、所望により、さらなる該窒素原子上を含
めて、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アシルで置換されていてもよく； Ｔは、 ａ） Ｏ、 ｂ） Ｓ、または ｃ） ＳＯ_２； Ｒ_７５、Ｒ_７６およびＲ_７７は前記定義に同じ； Ｒ_８０は、 ａ） Ｈ、 ｂ） ホルミル、 ｃ） カルボキシル、 ｄ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｅ） Ｃ_１−８アルキル、 ｆ） Ｃ_２−８アルケニル、 ここに、該置換基（ｅ）および（ｆ）は、所望により、ＯＨ、ハロ、Ｃ_{１− ６} アルコキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アルキルチオ、またはＣ_１−６アルコ
キシカルボニル、または所望により、ハロで置換されていてもよいフェニルで置
換されていてもよく、 ｇ） 所望により、カルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ_３、−Ｎ
Ｏ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アル
キルチオまたはＣ_１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい６ないし
１０個の炭素原子を有する芳香族基； ｈ） −ＮＲ_８１Ｒ_８２、 ｉ） −ＯＲ_９０、 ｊ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉ−Ｒ_９１、 ｋ） −ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、または ｌ） 以下の式の基 Ｒ_８１およびＲ_８２は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｃ） フェニル、 ｄ） Ｃ_１−６アシル、 ｅ） 所望により、ＯＨ；ＯＨで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
；Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有する５−ま
たは６−員の芳香族複素環基；所望により、ＯＨ、ＣＦ_３、ハロ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４ アルコキシ、−ＮＲ_８３Ｒ_８４もしくは、

【００６０】

【化５１】

【００６１】 で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ_１−８アルキル；

【００６２】

【化５２】

【００６３】 Ｖは、 ａ） Ｏ、 ｂ） ＣＨ_２、または ｃ） ＮＲ_８７； Ｒ_８３およびＲ_８４は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、または ｂ） Ｃ_１−４アルキル； Ｒ_８５は、 ａ） ＯＨ、 ｂ） Ｃ_１−４アルコキシ、または ｃ） −ＮＲ_８８Ｒ_８９； Ｒ_８６は、 ａ） Ｈ、または ｂ） 所望により、インドリル、ＯＨ、メルカプチル、イミダゾリ、メチル
チオ、アミノ、所望によりＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈもしくは−
Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい
Ｃ_１−７アルキル； Ｒ_８７は、 ａ） Ｈ、 ｂ） フェニル、または ｃ） 所望により、ＯＨにより置換されているＣ_１−６アルキル； Ｒ_８８およびＲ_８９は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−５アルキル ｃ） Ｃ_３−６シクロアルキル、または ｄ） フェニル； Ｒ_９０は、 ａ） 所望により、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６ヒドロキシ、Ｃ_{３− ６} シクロアルキル、１ないし３個の窒素原子を有し、今度は、１または２個の−
ＮＯ_２、ＣＦ_３、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ
またはＣ_１−５アシルで置換されていてもよい６員芳香族の所望によりベンゾ縮
合した複素環基；

【００６４】

【化５３】

【００６５】 ｃ） フェニル、または ｄ） ピリジル； Ｒ_９１は、 ａ） Ｃ_１−１６アルキル、 ｂ） Ｃ_２−１６アルケニル、 ここに、該置換基（ａ）および（ｂ）は、所望により、Ｃ_１−６アルコキシ
カルボニル、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原
子を有する５−、６−、７−員の芳香族複素環基で置換されていてもよく、 ｃ） ６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基、または ｄ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有す
る５−、６−、７−員の芳香族複素環基、 ここに、該置換基（ｃ）および（ｄ）は、所望により、カルボキシル、ハロ
、−ＣＮ、ホルミル、ＳＦ_３、−ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキ
シ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アルキルチオまたはＣ_１−６アルコキシカルボニ
ルで置換されていてもよく； Ｒ_９２およびＲ_９３は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） フェニル、 ｃ） Ｃ_１−６アルキル、または ｄ） ベンジル； Ｒ_９４およびＲ_９５は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） ＯＨ、 ｃ） 所望により、−ＮＲ_８３Ｒ_８４で置換されていてもよいＣ_１−６アル
キルであるか、または ｄ） Ｒ_９４およびＲ_９５は一緒になって＝Ｏとなり； Ｒ_９６は、 ａ） ６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基、 ｂ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有す
る５−または６−員の芳香族の所望によりベンゾ縮合した複素環基、 ここに、該置換基（ａ）および（ｂ）は、今度は、１または３個の−ＮＯ_２ 、ＣＦ_３、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、フェニル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコ
キシまたはＣ_１−５アシルで置換でき、 ｃ） モルホリニル、 ｄ） ＯＨ、 ｅ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｆ） −ＮＲ_８３Ｒ_８４ ｇ） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_９７、または

【００６６】

【化５４】

【００６７】 Ｒ_９７は、 ａ） モルホリニル、 ｂ） ＯＨ、または ｃ） Ｃ_１−６アルコキシ； ｈは、１、２または３； ｉは、０、１または２； ｊは、０または１； ｋは、３、４または５； ｌは、２または３； ｍは、４または５； ｎは、０、１、２、３、４または５； ｐは、０、１、２、３、４または５；但し、ｎおよびｐは一緒に１、２、３、４
または５であり； ｑは、１、２、３または４； ｒは、２、３または４； ｔは、０、１、２、３、４、５または６； ｕは、１または２； ｗは、０、１、２または３である］ で表される化合物、またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含むことを
特徴とする該方法を提供する。

【００６８】 本発明の目的は、骨粗鬆症、骨吸収もしくは他の骨疾患を治療または予防する
新規な方法を提供することにある。

【００６９】 本発明のさらにもう一つの目的は、哺乳動物における骨粗鬆症、骨吸収または
他の骨疾患の治療および予防用の医薬を調製することにある。

【００７０】 これらのおよび他の目的は、参照が好ましい具体例の詳細な記載になされてい
るので、当業者には容易に明らかであろう。

【００７１】 好ましい具体例の詳細な記載 好ましい具体例の記載において、ある種の用語を明瞭さのために利用するであ
ろう。かかる用語は、列挙された具体例、ならびに同様の結果を達成するために
同様の目的につき類似する方法で操作する技術的同等物を含むことを意図する。

【００７２】 本発明は、骨粗鬆症、骨吸収および他の骨疾患を治療するための前記の式Ｉで
表される化合物の使用に指向される。それらの合成を含めて、該化合物は、ＷＯ
９８／５４１６１およびＰＣＴ／ＵＳ９８／２５３０８に詳細に記載されている
。完成のために必要な範囲まで、これらの文書の開示を出典明示して本明細書の
一部とみなす。

【００７３】 本発明に用いた化合物は、オキサゾリジノンの公知化合物および中間体、中間
体としてのイソキサゾリンおよびブチオラクトンならびに当該技術分野で知られ
ている合成方法を用いて調製できる。本発明のチオアミドは、典型的には、対応
するアミドとLawesson試薬との反応により調製できる。

【００７４】 以下の刊行物に開示された化合物は、本発明に用いた化合物の調製に適当な中
間体であり、課題のチオカルボニル誘導体に変換できる適当な化合物のそれらの
開示のために、それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす。米国特許
第５,２２５,５６５号；第５,１８２,４０３号；第５,１６４,５１０号；第５,
２４７,０９０号；第５,２３１,１８８号；第５,５６５,５７１号；第５,５４７
,９５０号；および第５,５２３,４０３号。ＰＣＴ出願および公開ＰＣＴ／ＵＳ
９３／０４８５０、ＷＯ９４／０１１１０；ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８９０４、Ｗ
Ｏ９５／０７２７１；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２９７２、ＷＯ９５／２５１０６；
ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０９９２、ＷＯ９６／１３５０２；ＰＣＴ／ＵＳ９６／０
５２０２、ＷＯ９６／３５６９１；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１２７６６；ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９６／１３７２６；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１４１３５；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１７
１２０；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１９１４９；ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９７０；ＰＣ
Ｔ／ＵＳ９５／１２７５１、ＷＯ９６／１５１３０；およびＰＣＴ／ＵＳ９６／
００７１８、ＷＯ９６／２３７８８。

【００７５】 該オキサゾリジノン環のＣＨ_２ＮＨ_２を有する種々の中間体のＣＨ_２ＮＨ−Ｃ
（Ｓ）−ＣＨ_３を有するものへの変換についての化学的変換技術は、Hartke、K.
、Barrmeyer, S.、J. prakt. Chem.１９９６、３３８、２５１−６に開示されて
いる。同様に、ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３のＣＨ_２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ_３へ
の変換は、Cava、M. P.；Levinson、M. I.、Thionation Reactions of Lawesson
's Reagents、Tetrahedron １９８５、４１、５０６１−８７により報告されて
いる。

【００７６】 本発明の目的では、種々の炭化水素含有部位の炭素原子含有量は、部位中の最
小および最大炭素原子数を示す接頭語によって示し、すなわち、接頭語Ｃ_ｉ−ｊ は、炭素原子が、包括的に整数「ｉ」個から整数「ｊ」個存在すると定義される
。。したがって、例えば、Ｃ_１−４アルキルとは、包括的に１〜４個の炭素原子
のアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびその異性体形をい
う。

【００７７】 「Ｃ_１−２アルキル」、「Ｃ_１−３アルキル」、「Ｃ_１−４アルキル」、「Ｃ_１−５ アルキル」、「Ｃ_１−６アルキル」、「Ｃ_１−８アルキル」および「Ｃ_{１ −１６} アルキル」なる用語は、各々、１ないし２、１ないし３、１ないし４、１
ないし５、１ないし６、１ないし８または１ないし１６個の炭素原子を有するア
ルキル基、例えば、メチル、エチル、ブロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシルおよびそれらの異性体形をいう。

【００７８】 「Ｃ_２−４アルケニル」、「Ｃ_２−５アルケニル」、「Ｃ_２−８アルケニル」
、「Ｃ_２−１４アルケニル」および「Ｃ_２−１６アルケニル」なる用語は、各々
、２ないし４、２ないし５、２ないし８、２ないし１４または２ないし１６個の
炭素原子を有する少なくとも１つの二重結合のアルケニル基、例えば、エテニル
、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ペントジエニル、ヘキセニル、ヘキセジ
エニル、ヘプテニル、ヘプトジエニル、オクテニル、オクトジエニル、オクタト
リエニル、ノネニル、ノネジエニル、ノナトリエニル、ウンデセニル、ウンデク
ジエニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニルおよびそれらの異性体形
をいう。

【００７９】 「Ｃ_２−５アルキニル」、「Ｃ_２−８アルキニル」および「Ｃ_２−１０アルキ
ニル」、なる用語は、各々、２ないし５、２ないし８、２ないし８または２ない
し１０個の炭素原子を有する少なくとも１つの三重結合のアルキニル基、例えば
、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ペントジイニル、ヘキシニル
、ヘキシジイニル、ヘプチニル、ヘプトジイニル、オクチニル、オクトジイニル
、オクタトリイニル、ノニニル、ノネジイニル、ノナトリイニルおよびそれらの
異性体形をいう。

【００８０】 「Ｃ_３−４シクロアルキル」、「Ｃ_３−６シクロアルキル」、「Ｃ_５−６シク
ロアルキル」および「Ｃ_３−８シクロアルキル」なる用語は、各々、３ないし４
、３ないし６、５ないし６または３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびそれらの異性体形をいう。

【００８１】 「Ｃ_１−４アルコキシ」、「Ｃ_１−６アルコキシ」および「Ｃ_１−８アルコキ
シ」なる用語は、各々、酸素原子に結合した１ないし４、１ないし６または１な
いし８個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシま
たはオクチルオキシおよびそれらの異性体形をいう。

【００８２】 「Ｃ_１−６アルキルアミノ」および「Ｃ_１−８アルキルアミノ」なる用語は、
各々、アミノ部位に結合した１ないし６または１ないし８個の炭素原子を有する
アルキル基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルア
ミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノまたはオクチルアミノ
およびそれらの異性体形をいう。

【００８３】 「Ｃ_１−６ジアルキルアミノ」および「Ｃ_１−８ジアルキルアミノ」なる用語
は、各々、アミノ部位に結合した１ないし６または１ないし８個の炭素原子を有
する２つのアルキル基、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、
ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、メチルヘキシルアミノ
、ジヘプチルアミノまたはオクチルアミノおよびそれらの異性体形をいう。

【００８４】 「Ｃ_１−３アシル」、「Ｃ_１−４アシル」、「Ｃ_１−５アシル」、「Ｃ_１−６ アシル」、「Ｃ_１−８アシル」および「Ｃ_２−８アシル」なる用語は、各々、１
ないし３、１ないし４、１ないし５、１ないし６、１ないし８または２ないし８
個の炭素原子のアルキル基を有するカルボニル基をいう。

【００８５】 「Ｃ_１−４アルコキシカルボニル」、「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」およ
び「Ｃ_１−８アルコキシカルボニル」なる用語は、各々、１ないし４、１ないし
６または１ないし８個の炭素原子のアルキル基を有するエステル基をいう。

【００８６】 「Ｃ_１−８アルキルフェニル」なる用語は、少なくとも１つのフェニル基で置
換された１ないし８個の炭素原子を有するアルキル基およびその異性体形をいう
。

【００８７】 「Ｃ_２−８アルケニルフェニル」なる用語は、少なくとも１つのフェニル基で
置換された１ないし８個の炭素原子を有する少なくとも１つの二重結合のアルケ
ニル基およびその異性体形をいう。

【００８８】 「Ｃ_１−８アルキルピリジル」なる用語は、少なくとも１つのピリジル基で置
換された１ないし８個の炭素原子を有するアルキル基およびその異性体形をいう
。

【００８９】 「Ｃ_１−８ヒドロキシル」なる用語は、ヒドロキシ基に結合した１ないし８個
の炭素原子を有するアルキル基およびその異性体形をいう。

【００９０】 「Ｃ_１−８アルキルスルホニル」なる用語は、ＳＯ_２部位に結合した１ないし
８個の炭素原子を有するアルキル基およびその異性体形をいう。

【００９１】 「Ｃ_１−６アルキルチオ」なる用語は、硫黄原子に結合した１ないし６個の炭
素原子を有するアルキル基およびその異性体形をいう。

【００９２】 「Ｈｅｔ」なる用語は、１以上の酸素、窒素および硫黄を含有する５ないし１
０員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、例えば、ピリジン、チオフェン、フ
ラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、
４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキ
ノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾ
リニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリ
ル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサ
ゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリ
ル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５
−オキサゾリル、４,５,−ジヒドロオキサゾール、１,２,３−オキサチオール、
１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサ
ジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、
５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾー
ル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキサゾ
リル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、
３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、２−フラ
ニル、３−フラニル ２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリ
ル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３,−オ
キサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,
２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾー
ル−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−
チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル
、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１
,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−
ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１
−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソイン
ドリル、７−オキソ−２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル
、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１,３,４,−オキサジアゾー
ル、４−オキソ−２−チアゾリニルまたは５−メチル−１,３,４−チアジアゾー
ル−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、１,２,４
−ジチアゾロンをいう。これらの各部位は、適宜置換されていてもよい。

【００９３】 ハロなる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。

【００９４】 Ｑが、

【００９５】

【化５５】

【００９６】 で表される構造である場合、該複素環中の破線は、この結合が単一または二重の
いずれかであり得ることを意味する。該破線が二重結合である場合には、該Ｒ_{３ ９} 基は存在しないであろう。

【００９７】 本発明の式Ｉで表される化合物は、該イソキサゾリン環のＣ５にてキラル中心
を含み、従って、２つのエナンチオマーまたは両者のラセミ体混合物が存在する
。本発明は、該エナンチオマー、ならびに双方の該異性体を含有する混合物に関
する。加えて、置換基に依存して、さらなるキラル中心および他の異性体形が、
ＡまたはＲ_１基のいずれかに存在でき、本発明は、これらの基における全ての可
能な立体異性体および幾何学的形態を含む。

【００９８】 より好ましい具体例において、使用のために選択された化合物は、式（ＩＩ）
：

【００９９】

【化５６】

【０１００】 ［式中、Ｚ_２は、−Ｏ_２Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０７）−、−ＯＳ−または−
Ｓ−； ｗは、０、１、２または３； Ｒ^２３およびＲ^２４は、同一または異なり、ＨまたはＦであってもよく；およ
び Ｒ^１はＨ、ＮＨ_２、ＮＨアルキルＣ_１−Ｃ_４；Ｎ（アルキルＣ_１−Ｃ_４）_２；

【化５７】 アルキルＣ_１−Ｃ_４；ＯアルキルＣ_１−Ｃ_４；ＳアルキルＣ_１−Ｃ_４；１〜３個
のＦ、１〜２個のＣｌ、ＣＮもしくは−ＣＯＯアルキルＣ_１−Ｃ_４またはシクロ
アルキルＣ_３−Ｃ_６で置換されたアルキルＣ_１−Ｃ_４、ここに、それらは、該ア
ルキル基の出現ごとに、直鎖または分岐鎖であってもよく；および Ｒ^１０７は、 ａ） Ｒ^１０２Ｏ−Ｃ（Ｒ^１１０）（Ｒ^１１１）−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ） Ｒ^１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ） Ｒ^１０８−Ｃ（Ｏ）−、 ｄ） Ｒ^１０９−ＳＯ_２−、 ｅ） ＮＣ−ＣＨ_２−、 ｆ） ＦＣＨＣＨ_２−、または ｇ） Ｒ^１５０Ｒ^１５１ＮＳＯ_２−； ここに、Ｒ^１０２は、Ｈ、ＣＨ_３−、フェニル−ＣＨ_２−またはＣＨ_３Ｃ（
Ｏ）；各Ｒ^１１０およびＲ^１１１は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；Ｒ^１０３は
、アルキルＣ_１−Ｃ_３またはフェニル；Ｒ^１０８は、Ｈ、アルキルＣ_１−Ｃ_４、
アリール（ＣＨ_２）_０−５、ＣＮＣＨ_２−、ＣｌＣＨ_２−、Ｃｌ_２ＨＣ−、ＦＨ_２ Ｃ−、Ｆ_２ＨＣ−またはシクロアルキルＣ_３−Ｃ_６；Ｒ^１５０およびＲ^１５１ は、同一または異なり、Ｈ、アルキルＣ_１−Ｃ_４から選択されるか、またはＲ^{１ ５０} およびＲ^１５１は各々が結合する窒素原子と一緒になって３ないし６個の炭
素原子を有する単環系複素環を形成する ］ である。

【０１０１】 使用のための特に好ましい化合物には、 （Ｓ）−トランス−［［３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキ
シド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル］メチル］チオ尿素；および （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］チオ−アセトアミド、チオ
モルホリン Ｓ−オキシド が含まれる。

【０１０２】 本発明に用いた化合物は、慣用的な方法により適宜それらの塩に変換できる。

【０１０３】 「医薬上許容される塩」なる用語とは、本発明に用いた化合物を投与するのに
有用な酸付加塩をいい、これには、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシレート、マレイン酸塩
、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスル
ホン酸塩、フマル酸塩等をいう。これらの塩は、水和物形態であり得る。

【０１０４】 該化合物は、哺乳動物における骨粗鬆症、骨吸収および他の骨疾患の処置に有
用である。「哺乳動物」なる用語は、限定されるものではないが、伴侶動物（co
mpanion animal）および食糧動物を含めたヒトおよび非ヒト脊椎動物の双方を含
むことを意図する。特に好ましい具体例において、処置されるべき哺乳動物は、
同時に抗菌性感染に苦しんでいない。

【０１０５】 本発明に用いた医薬組成物を、標準的および従来の技術を使用して本発明の式
（Ｉ）の化合物と医薬上許容される固体または液体担体、所望により医薬上許容
されるアジュバントおよび賦形剤との組み合わせによって調製することができる
。固体形態の組成物には、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および
坐薬が含まれる。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結
合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能することができる少なくと
も１つの物質であり得る。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン
、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ワックス、カカオ脂等が含まれる。液体
形態組成物には、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。例えば、所望
により適切な従来の着色料、香料、安定剤、および増粘剤を含む水および水−プ
ロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化
合物の溶液を得ることができる。

【０１０６】 好ましくは、医薬組成物が従来技術を使用して有効量または適量の有効成分を
含む単位投薬形態で提供される。

【０１０７】 医薬組成物およびその単位投薬形態中の本発明に用いた化合物である有効成分
の量を、特定の適用、特定の化合物の有効性、および所望の濃度に依存して広範
に変化させるか調整することができる。一般には、有効成分の量は、組成物の０
.５重量％と９０重量％との間の範囲であろう。

【０１０８】 脊椎動物の骨粗鬆症、骨吸収またはその他の骨疾患を治療または予防するため
の治療上の使用において、該化合物またはその医薬組成物を、投薬単位で経口、
経鼻、非経口、局所、経皮および／または直腸投与して治療を受けている動物中
の有効成分の濃度、すなわち、量、または血中レベルを獲得および維持する。一
般的に、有効成分の投薬のかかる有効量は、約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重
／日、より好ましくは約３.０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。患
者の要求、治療すべき疾患の重症度、および使用する特定の化合物に依存して投
薬量を変化させることができると理解すべきである。また、所望の血液レベルを
迅速に達成するために初回投薬量を上限レベルを超えて増加させるか、初回投薬
量を適量よりも少なくするか、特定の状況に依存して治療単位の１日量を漸増さ
せることができると理解すべきである。所望ならば、１日用量を複数回投与用に
分割することもできる（例えば、１日に２〜４回）。また、Alza Corp.により開
発されたＯＲＯＳシステムのごとき浸透送達技術を用いる該化合物の１日１回送
達は、本発明の範囲内にあると考えられる。

【０１０９】 本発明による化合物を非経口、すなわち、注射（例えば、静脈注射）または他
の非経口投与経路により投与する場合、それらは、一般に、例えば、ｐＨが約３
.５〜６の適切に緩衝化された等張液を得るための医薬上許容される液体担体、
例えば、注射用の水および緩衝液に溶解された医薬上許容される量の該化合物ま
たは可溶性塩（酸付加塩または塩基性塩）を含有するであろう。適切な緩衝化剤
には、代表的な緩衝化剤の２〜３の例を挙げると、オルトリン酸三ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ（＋）−
リジンおよびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。本発明の化合物を、一般に、約
１ｍｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌの医薬上許容される溶液の注射濃度範囲
を得るのに十分な量を担体に溶解する。得られた液体医薬組成物は、用量の前記
の有効量を得るように投与されるであろう。本発明による化合物を、固体および
液体投薬形態で経口投与することが有利である。

【０１１０】 本発明は、以下の非限定の例によってより詳細に記載される。

【０１１１】 実施例１ （Ｓ）−トランス−［［３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキ
シド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル］メチル］チオ尿素

【０１１２】

【化５８】

【０１１３】 工程１：窒素雰囲気下の０℃の無水塩化メチレン（８.３ｍＬ）中の１,１'−
チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１９２ｍｇ、０.８２７ミリモル）
の溶液を、無水塩化メチレン（２８ｍＬ）中のＷＯ９８／５４１６１、工程１の
実施例９において調製された（Ｓ）−トランス−３−［３−フルオロ−４−（テ
トラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−ア
ミノメチル−２−オキサゾリジノン（２２５ｍｇ、０.６８９ミリモル）の溶液
で３０分間処理した。得られた混合物を０℃にて３０分間、および雰囲気温度に
て４０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）
およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
濃縮した。粗生成物を１５ｐｓｉ Ｎ_２下、アセトニトリル／塩化メチレンの勾
配（３０／７０〜６０／４０）で溶出するシリカゲル（３２〜６３ｍｍ、４０ｇ
）のクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（アセトニトリル／塩化メチレン、３０
／７０）によるＲ_ｆ＝０.１２でのそれらの画分をプールし、濃縮して、（Ｓ）
−トランス−３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−
チオピラン−４−イル）フェニル］−５−イソチオシアナトメチル−２−オキサ
ゾリジノン、ｍｐ １６５−１６７℃を得た。

【０１１４】 工程２：窒素雰囲気下の０℃の無水テトラヒドロフラン（３１.２ｍＬ）中の
（Ｓ）−トランス−３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−イソチオシアナトメチル−２−
オキサゾリジノン（工程１、２３０ｍｇ、０.６２４ミリモル）の溶液をアンモ
ニアの気体流で５分間処理（通気）した。反応容器を密閉し、得られた混合物を
０℃にて１時間撹拌した。次いで、過剰なアンモニアを窒素流下で除去し、反応
混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。メタノール／塩化メチレン／ジエ
チルエーテルでのトリチュレートは、表題化合物、ｍｐ ２０９−２１０℃（分
解）を与えた。

【０１１５】 実施例２ （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］チオアセトアミド、チオモ
ルホリン Ｓ−オキシド（３４）.

【０１１６】

【化５９】

【０１１７】 窒素下のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１.０８ｇ、５.０５ミリモル）および水
（１２ｍＬ）の氷冷の攪拌混合物を６２（１.５ｇ、４.８ミリモル）およびＭｅ
ＯＨ（１７ｍＬ）で処理し、６℃にて１８時間、次いで４℃にて３時間保った。
次いで、さらに、それをメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０.１ｇ）で処理し、４℃
にて３時間保ち、ＣＨＣｌ_３で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃
縮して、１.４ｇの６３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ［３００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ
］ｄ ２.８４（ｍ、２Ｈ）、３.０１（ｍ、２Ｈ）、３.１６（ｍ、２Ｈ）、３.
５０（ｍ、３Ｈ）、３.６５（ｍ、１Ｈ）、３.７７（ｄ、ｄ、１Ｈ）、４.０３
（ｔ、１Ｈ）、４.６６（ｍ、１Ｈ）、５.１８（ｔ、１Ｈ）、７.１６（ｍ、２
Ｈ）、７.５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ^＋）、３５１
（Ｍ＋Ｎａ^＋）.

【０１１８】

【化６０】

【０１１９】 窒素下のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）中の６３（１.２７ｇ、３.８７ミリモル
）およびトリエチルアミン（０.７３２ｍＬ、５.２５ミリモル）の氷冷の攪拌混
合物をｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１.１５ｇ、５.１９ミリモル）
で処理し、雰囲気温度にて約２４時間保った。それをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水
およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮して、７８を得、そ
れを精製なくして次の反応に用いた。

【０１２０】

【化６１】

【０１２１】 先の反応からの生成物（７８）、アセトニトリル（７０ｍＬ）およびイソプロ
パノール（７０ｍＬ）の攪拌混合物を濃水酸化アンモニウム（７０ｍＬ、２９.
９％ ＮＨ_３）で処理し、４０℃にて２時間、雰囲気温度にて１８時間および４
０〜４５℃にて４時間保ち；それを約５０ｍＬまで濃縮し、水で希釈し、ＣＨ_２ Ｃｌ_２で抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）さ
せ、濃縮した。５％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３でのシリカゲルの残渣のクロマトグ
ラフィーは、０.５８ｇの３３を与えた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ^＋ ）、３５０（Ｍ＋Ｎａ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ［３００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ］
ｄ ２.８１（ｍ、４Ｈ）、３.０１（ｍ、２Ｈ）、３.１６（ｍ、２Ｈ）、３.３
０（broad ｓ）、３.４９（ｍ、２Ｈ）、３.８０（ｄ、ｄ、１Ｈ）、４.０１（
ｔ、１Ｈ）、４.５８（ｍ、１Ｈ）、７.１９（ｍ、２Ｈ）、７.５１（ｍ、１Ｈ
）.

【０１２２】

【化６２】

【０１２３】 ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の３３（３.７ｇ、０.０１１モル）およびトリエチル
アミン（３.５ｍＬ、０.０２５モル）の攪拌した懸濁物を氷浴中で冷却し、窒素
下にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジチオ酢酸エチル（１.４７ｍＬ、０.０１２８モ
ル）の溶液で２分間滴下処理し、雰囲気温度にて２２時間保った。得られた溶液
を濃縮し、残渣をアセトニトリルから結晶化して、３.６１ｇの３４を得た。ｍ
ｐ １７６−１７７℃；^１Ｈ ＮＭＲ［３００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ］ｄ ２.
４２（ｓ、３Ｈ）、２.８５（ｍ、２Ｈ）、３.０１（ｍ、２Ｈ）、３.１８（ｍ
、３Ｈ）、３.５０（ｍ、２Ｈ）、３.７８（ｄ、ｄ、１Ｈ）、３.８９（broad s
、２Ｈ）、４.１２（ｔ、１Ｈ）、４.９２（ｍ、１Ｈ）、７.１８（ｍ、２Ｈ）
、７.４９（ｍ、１Ｈ）、１０.３３（ｓ、１Ｈ）；ＩＲ（ドリフト）３１８６、
３１０２、１７４１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ^＋）、４０
８（Ｍ＋Ｎａ^＋）. 元素分析 Ｃ_１６Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_３Ｓ ０.５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ、４８.７１；Ｈ、５.３７；Ｎ、１０.６５；Ｓ、１６.２６；Ｈ_２Ｏ
、２.３８. 実測値：Ｃ、４８.７５；Ｈ、５.１７；Ｎ、１０.７２；Ｓ、１６.
０７；Ｈ_２Ｏ、１.７２.

【０１２４】 化合物の使用 実施例２の化合物の毒性を、３０、６０、１２０または２００ｍｇ／ｋｇ／日
の実施例２の化合物、水または（８０％プロピレングリコール、５％クレモホー
ル（cremophor）および３０ｍｇ／ｍｌポビドンを含有する）ビヒクルで８時間
の間隔を空けて２分割した用量にて４週間経口的に処置したラットにおいて評価
した。薬物誘発した変化の可逆性を薬物中止の４および８週間後に決定した。骨
の変化の病因を３または７日間２００ｍｇ／ｋｇ／日で処置したラットの試験に
おいて評価した。骨髄上清および血清中のＴＧＦ−ベータ１蛋白質レベルを各投
与期間の終わりにてＥＬＩＳＡを用いて測定した。毒性は、臨床的、血液学的、
生化学的および病理学的エンドポイントを用いて評価した。

【０１２５】 ２００ｍｇ／ｋｇ／日以外の全用量は、臨床的によく認容された。食欲不振、
体重喪失、ＧＩ作用、造血抑制およびリンパ枯渇に加えて、１２０および２００
ｍｇ／ｋｇ／日での実施例２の化合物の投与は、胸骨、大腿骨／脛骨、脊椎およ
び基底頭蓋（basal cranium）の小柱（海綿状）骨の量および密度における増加
（骨化過剰症）を引き起こした。骨内皮質骨形成はたまにしか生じなかった。第
７日までに明らかとなった骨化過剰症は、小柱配置における骨髄腔内の骨芽細胞
の増殖および類骨の沈積によって、および／または存在する小柱上の新しい骨の
沈着として特徴付けられた。第２８日目に、脊髄腔は、いくらかの小柱周囲の骨
芽細胞増殖および類骨沈積により覆われた十分に正常に見える骨小柱により縦走
された。骨芽細胞のいくらかのわずかな病巣の増殖／活性化合物を除いて第３日
に有意な骨変化はなかった。薬物中止の４および８週間後に依然として存在する
新たに形成された骨小棘（bone spicule）は、先に存在している骨とは定性的に
区別できない。比較的重篤な場合において、第７日目の骨芽細胞増殖および類骨
蓄積および第２８日目または回復期間後に新たに形成された小柱骨は、骨髄腔を
傷つけるか、消し去る。しかしながら、骨髄は、造血抑制に関連した低細胞性以
外の変化を示さなかった。ＴＧＦ−ベータ１は、第３日目の骨髄上清中では有意
ではないが穏やかに増加したが、第７日または第２８日には増加しなかった。血
清中ＴＧＦ−ベータ１は、第３日目に有意ではないがわずかに減少した。骨髄上
清中のＴＧＦ−ベータ１のレベルの増大は骨化過剰症に先行し、それは可能な機
序的な関連性を示唆している。実施例２の化合物は、よく認容される用量の順序
で短期間内に骨の量および密度を増大させた。薬物中止の８週間後（評価された
最長の期間）まで持続した新たに形成した骨は、正常な小柱骨から形態学的に区
別できなかった。

【０１２６】 詳細におよびその好ましい具体例に言及して本発明を記載したので、修飾およ
び変形が、添付した特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく可能であること
は明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 413/10 Ｃ０７Ｄ 413/10 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA11 BB04 BC06 4C063 AA01 BB06 CC95 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 BC69 BC88 GA04 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 MA52 MA55 MA59 MA60 MA63 NA14 ZA96 ZA97

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 脊椎哺乳動物における骨粗鬆症、骨吸収もしくは他の骨疾患
   を治療または予防する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効
   量の式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｇは、 【化２】 Ｒ_１は、 ａ） Ｈ、 ｂ） ＮＨ_２、 ｃ） ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、 ｄ） Ｃ_１−４アルキル、 ｅ） −ＯＣ_１−４アルキル、 ｆ） −ＳＣ_１−４アルキル、 ｇ） １〜３個のＦ、１〜２個のＣｌ、ＣＮもしくは−ＣＯＯＣ_１−４アル
   キルで置換されたＣ_１−４アルキル、 ｈ） Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ） Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、または ｊ） Ｎ（ＣＨ_２）_２−５； Ａは、 【化３】 ｄ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有す
   る５員のヘテロ芳香族基、 ここに、該５員のヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して結合し、 該５員のヘテロ芳香族基は、さらに、縮合したベンゼン環またはナフ
   チル環を有してもよく、 該ヘテロ芳香族基は、所望により、１ないし３個のＲ_４８で置換され
   ていてもよく、 ｅ） 少なくとも１つの窒素原子を有する６員のヘテロ芳香族基、 ここに、該ヘテロ芳香族基は炭素原子を介して結合し、 該６員のヘテロ芳香族基は、さらに、縮合したベンゼン環またはナフチ
   ル環を有してもよく、 該ヘテロ芳香族基は、所望により、１ないし３個のＲ_５５で置換されて
   いてもよく、 ｆ） 所望により、１ないし３個のＲ_５５で置換されていてもよい、６−員
   環を介して結合したβ−カルボリン−３−イルもしくはインドリジニル、 【化４】 Ｒ_２は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｆ、 ｃ） Ｃｌ、 ｄ） Ｂｒ、 ｅ） Ｃ_１−３アルキル、 ｆ） ＮＯ_２であるか、または ｇ） Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｈ−Ｏ−； Ｒ_３は、 ａ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_４、 ｂ） −Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）_ｊＲ_５Ｒ_６、 ｃ） −ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｄ） −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、 ｅ） −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、 ｆ） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、 ｇ） −Ｃ（＝ＮＲ_１２）Ｒ_８、 ｈ） −Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１１）−ＯＲ_１３、 ｉ） −Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１１）−ＯＲ_１３、 ｊ） −Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１１）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、 ｋ） −Ｃ（Ｒ_９）（Ｒ_１１）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、 ｌ） −ＮＲ_１０Ｒ_１１、 ｍ） −Ｎ（Ｒ_１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｎ） −Ｎ（Ｒ_１０）−Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_７、 ｏ） −Ｃ（ＯＲ_１４）（ＯＲ_１５）Ｒ_８、 ｐ） −Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１６）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、または ｑ） １以上の＝Ｏ（アルファ位以外にて）、−Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_１７、−Ｎ
   Ｒ_１０Ｒ_１１、Ｃ_２−５アルケニルもしくはＣ_２−５アルキニルで置換されたＣ_１−８ アルキ； Ｒ_４は、 ａ） 所望により、１以上のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_１０Ｒ_１１または−Ｃ
   Ｏ_２Ｒ_１３で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、 ｂ） Ｃ_２−４アルケニル、 ｃ） −ＮＲ_１６Ｒ_１８、 ｄ） −Ｎ_３、 ｅ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｆ） −ＮＲ_２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｇ） −Ｎ（Ｒ_１９）_２、 ｈ） −ＮＲ_１６Ｒ_１９、または ｉ） −ＮＲ_１９Ｒ_２０、 Ｒ_５およびＲ_６は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｃ_１−２アルキル、または ｂ） Ｒ_５およびＲ_６は一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｋ−； Ｒ_７は、所望により、１以上のハロで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；
   Ｒ_８は、 ａ） Ｈ、または ｂ） 所望により、１以上のハロまたはＣ_３−８シクロアルキルで置換され
   ていてもよいＣ_１−８アルキル； Ｒ_９は、１以上の以下のもの： ａ） −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１７、 ｂ） −ＯＲ_１３、 ｃ） −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、 ｄ） −ＮＲ_１０Ｒ_１１、または ｅ） 所望により、ＣＨＯで置換されていてもよいＣ_１−５アルケニル で置換されたＣ_１−４アルキル； Ｒ_１０およびＲ_１１は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、または ｃ） Ｃ_３−８シクロアルキル； Ｒ_１２は、 ａ） −ＮＲ_１０Ｒ_１１、 ｂ） −ＯＲ_１０；または ｃ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_１０； Ｒ_１３は、 ａ） Ｈ、または ｂ） Ｃ_１−４アルキル； Ｒ_１４およびＲ_１５は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｃ_１−４アルキル、または ｂ） Ｒ_１４およびＲ_１５は一緒になって、−（ＣＨ）_ｌ−； Ｒ_１６は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、または ｃ） Ｃ_３−８シクロアルキル； Ｒ_１７は、 ａ） Ｃ_１−４アルキル、または ｂ） Ｃ_３−８シクロアルキル； Ｒ_１８は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、 ｃ） Ｃ_２−４アルケニル、 ｄ） Ｃ_３−４シクロアルキル、 ｅ） −ＯＲ_１３、または ｆ） −ＮＲ_２１Ｒ_２２； Ｒ_１９は、 ａ） Ｃｌ、 ｂ） Ｂｒ、または ｃ） Ｉ； Ｒ_２０は、生理学的に許容されるカチオン； Ｒ_２１およびＲ_２２は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、または ｃ） −ＮＲ_２１Ｒ_２２は一緒になって−（ＣＨ_２）_ｍ−； Ｒ_２３およびＲ_２４は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｆ、 ｃ） Ｃｌ、 ｄ） Ｃ_１−２アルキル、 ｅ） ＣＮ ｆ） ＯＨ、 ｇ） Ｃ_１−２アルコキシ、 ｈ） ニトロ、または ｉ） アミノ； Ｑは、 【化５】 【化６】 ｍ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいジアジニル基、 ｎ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいトリアジニル基、 ｏ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいキノリニル基、 ｐ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいキノキサリニル基、 ｑ） 所望により、ＸおよびＹで置換されていてもよいナフチリジニル基、 【化７】 【化８】 ＱおよびＲ_２４は一緒になって、 【化９】 Ｚ^１は、 ａ） −ＣＨ_２−、 ｂ） −ＣＨ（Ｒ^１０４）−ＣＨ_２−、 ｃ） −Ｃ（Ｏ）−、または ｄ） −ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−； Ｚ^２は、 ａ） −Ｏ_２Ｓ−、 ｂ） −Ｏ−、 ｃ） −Ｎ（Ｒ^１０７）−、 ｄ） −ＯＳ−、または ｅ） −Ｓ−； Ｚ^３は、 ａ） −Ｏ_２Ｓ−、 ｂ） −Ｏ−、 ｃ） −ＯＳ−、または ｄ） −Ｓ−； Ａ^１は、 ａ） Ｈ−、または ｂ） ＣＨ_３； Ａ^２は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） ＨＯ−、 ｃ） ＣＨ_３−、 ｄ） ＣＨ_３Ｏ−、 ｅ） Ｒ^１０２Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｆ） Ｒ^１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｇ） （Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｈ） ＨＯ−ＣＨ_２−、 ｉ） ＣＨ_３Ｏ−ＮＨ−、 ｊ） （Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｏ_２Ｃ− ｋ） ＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−、 ｌ） ＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、 【化１０】 Ａ^１およびＡ^２は、一緒になって： 【化１１】 Ｒ^１０２は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） ＣＨ_３−、 ｃ） フェニル−ＣＨ_２−、または ｄ） ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−； Ｒ^１０３は、 ａ） （Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、または ｂ） フェニル−； Ｒ^１０４は、 ａ） Ｈ−、または ｂ） ＨＯ−； Ｒ^１０５は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） （Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、 ｃ） ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２−、または ｄ） ＣＨ_３−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−； Ｒ^１０６は、 ａ） ＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ） Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ） Ｃｌ_２ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、 ｄ） ＨＯＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｅ） ＣＨ_３ＳＯ_２−、 【化１２】 ｇ） Ｆ_２ＣＨＣ（Ｏ）−、 【化１３】 ｉ） Ｈ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｊ） Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 【化１４】 ｌ） ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、または ｍ） フェニル−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−； Ｒ^１０７は、 ａ） Ｒ^１０２Ｏ−Ｃ（Ｒ^１１０）（Ｒ^１１１）−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ） Ｒ^１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ） Ｒ^１０８−Ｃ（Ｏ）−、 【化１５】 ｆ） Ｈ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｇ） Ｒ^１０９−ＳＯ_２−、 【化１６】 ｉ） ＨＯ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｊ） Ｒ^１１６−（ＣＨ_２）_２−、 ｋ） Ｒ^１１３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、 ｌ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｍ） ＮＣ−ＣＨ_２−、 ｎ） Ｆ_２−ＣＨ−ＣＨ_２−、または ｏ） Ｒ^１５０Ｒ^１５１ＮＳＯ_２ Ｒ^１０８は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） （Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、 ｃ） アリール−（ＣＨ_２）_ｐ、 ｄ） ＣｌＨ_２Ｃ−、 ｅ） Ｃｌ_２ＨＣ−、 ｆ） ＦＨ_２Ｃ−、 ｇ） Ｆ_２ＨＣ−、 ｈ） （Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または ｉ） ＣＮＣＨ_２−、 Ｒ^１０９は、 ａ） アルキルＣ_１−Ｃ_４、 ｂ） −ＣＨ_２Ｃｌ ｃ） −ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、 ｄ） アリール、または ｅ） −ＣＨ_２ＣＮ； Ｒ^１１０およびＲ^１１１は、独立して ａ） Ｈ−、 ｂ） ＣＨ_３−；または Ｒ^１１２は、 ａ） Ｈ−、 ｂ） ＣＨ_３Ｏ−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−、または ｃ） ＨＯＣＨ_２−； Ｒ^１１３は、 ａ） ＣＨ_３−、 ｂ） ＨＯＣＨ_２−、 ｃ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−フェニル、または ｄ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−ＣＨ_２−； Ｒ^１１４は、 ａ） ＨＯ−、 ｂ） ＣＨ_３Ｏ−、 ｃ） Ｈ_２Ｎ−、 ｄ） ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｅ） ＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｆ） フェニル−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｇ） ＨＯ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、 ｈ） ＣＨ_３Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、または ｉ） ＣＨ_３Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−；Ｒ^１１３は、 ａ） ＣＨ_３−、 ｂ） ＨＯＣＨ_２−、 ｃ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−フェニル、または ｄ） （ＣＨ_３）_２Ｎ−ＣＨ_２−； Ｒ^１１５は、 ａ） Ｈ−、または ｂ） Ｃｌ−； Ｒ^１１６は、 ａ） ＨＯ− ｂ） ＣＨ_３Ｏ−、または ｃ） Ｆ； Ｒ^１５０およびＲ^１５１は、各々、ＨまたはアルキルＣ_１−Ｃ_４であるか、ある
   いはＲ^１５０およびＲ^１５１は、各々が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３ないし６個の炭素原子を有する単環系複素環を形成し； Ｂは、１個の窒素および３個の炭素を有する不飽和４−原子リンカー； Ｍは、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−８アルキル、 ｃ） Ｃ_３−８シクロアルキル、 ｄ） −（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_１３、または ｅ） −（ＣＨ_２）_ｈ−ＮＲ_２１Ｒ_２２； Ｚは、 ａ） Ｏ、 ｂ） Ｓ、または ｃ） ＮＭ； Ｗは、 ａ） ＣＨ、 ｂ） Ｎ、または ｃ） ＺがＮＭである場合、ＳもしくはＯ； Ｙは、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｆ、 ｃ） Ｃｌ、 ｄ） Ｂｒ、 ｅ） Ｃ_１−３アルキル、または ｆ） ＮＯ_２； Ｘは、 ａ） Ｈ、 ｂ） −ＣＮ、 ｃ） ＯＲ_２７、 ｄ） ハロ、 ｅ） ＮＯ_２、 ｆ） テトラゾイル、 ｇ） −ＳＨ、 ｈ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_４、 ｉ） −Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）_ｊＲ_５Ｒ_６、 ｊ） −ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｋ） −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２５、 ｌ） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、 ｍ） −Ｃ（＝ＮＲ_２９）Ｒ_２５、 ｎ） −Ｃ（Ｒ_２５）（Ｒ_２８）−ＯＲ_１３、 ｏ） −Ｃ（Ｒ_２５）（Ｒ_２８）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、 ｐ） −Ｃ（Ｒ_２８）（ＯＲ_１３）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＮＲ_２７Ｒ_２８、 ｑ） −ＮＲ_２７Ｒ_２８、 ｒ） −Ｎ（Ｒ_２７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、 ｓ） −Ｎ（Ｒ_２７）−Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_７、 ｔ） −Ｃ（ＯＲ_１４）（ＯＲ_１５）Ｒ_２８、 ｕ） −Ｃ（Ｒ_２５）（Ｒ_１６）−ＮＲ_２７Ｒ_２６、または ｖ） １以上のハロ、ＯＨ、＝Ｏ（アルファ位以外にて）、−Ｓ（＝Ｏ）_ｉ Ｒ_１７、−ＮＲ_２７Ｒ_２８、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_２−５アルキニルもしくは
   Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキル； Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７は、前
   記定義に同じ； Ｒ_２５は、 ａ） Ｈ、 ｂ） 所望により、１以上のハロ、Ｃ_３−８シクロアルキル、１以上の−Ｓ
   （＝Ｏ）_ｉＲ_１７、−ＯＲ_１３もしくはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_２７Ｒ_２８で
   置換されたＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、または ｃ） 所望により、ＣＨＯもしくはＣＯ_２Ｒ_１３で置換されていてもよいＣ_２−５ アルケニル； Ｒ_２６は、 ａ） Ｒ_２８、または ｂ） ＮＲ_２７Ｎ_２８； Ｒ_２７およびＲ_２８は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−８アルキル、 ｃ） Ｃ_３−８シクロアルキル、 ｄ） −（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_１３、 ｅ） −（ＣＨ_２）_ｈ−ＮＲ_２１Ｒ_２２であるか、または ｆ） Ｒ_２７およびＲ_２８は一緒になって、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ −、−（ＣＨ_２）_ｈＣＨ（ＣＯＲ_７）−または−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２）_２（
   Ｒ_７）； Ｒ_２９は、 ａ） −ＮＲ_２７Ｒ_２８、 ｂ） −ＯＲ_２７、または ｃ） −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_２８； Ｒ_３０は、 ａ） Ｈ、 ｂ） 所望により、１以上のハロで置換されていてもよいＣ_１−８アルキル
   、または ｃ） 所望により、１以上のＯＨもしくはＣ_１−６アルコキシで置換されて
   いてもよいＣ_１−８アルキル； Ｅは、 ａ） ＮＲ_３９、 ｂ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉ、または ｃ） Ｏ； Ｒ_３８は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−６アルキル、 ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｄ） ハロ； Ｒ_３９は、 ａ） Ｈ、 ｂ） 所望により、１以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで置換されていてもよ
   いＣ_１−６アルキル、 ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、 ｄ） −ＣＯ_２Ｒ_４０、 ｅ） −ＣＯＲ_４１、 ｆ） −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_４０、 ｇ） −Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、 ｈ） −Ｓ（＝Ｏ）_２−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｉ） −（Ｃ＝Ｏ）_ｊ−Ｈｅｔ； Ｒ_４０は、 ａ） Ｈ、 ｂ） 所望により、１以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで置換されていてもよ
   いＣ_１−６アルキル、 ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｄ） −（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ_４２； Ｒ_４１は、 ａ） 所望により、１以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで置換されていてもよ
   いＣ_１−６アルキル、 ｂ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ_４２； Ｒ_４２は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−６アルキル、 ｃ） −（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または ｄ） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル； アリールは、 ａ） フェニル、 ｂ） ピリジル、または ｃ） ナフチル； ａないしｃは、所望により、１以上のハロ、−ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルチオで置換されていても
   よく； Ｒ_４３は、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−２アルキル、 ｃ） Ｆ、または ｄ） ＯＨ； Ｒ_４４は、 ａ） Ｈ、 ｂ） ＣＦ_３、 ｃ） 所望により、１以上のハロで置換されていてもよいＣ_１−３アルキル
   、 ｄ） 所望により、１以上のハロで置換されていてもよいフェニル、 ｅ） Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって、該式： 【化１７】 で表される５−、６−または７−員環となるか、または ｆ） Ｒ_４６が電子求引性基である場合、Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になっ
   て−（ＣＨ_２）_ｋ−となり； Ｒ_４５およびＲ_４６は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） 電子求引性基、 ｂ） Ｈ、 ｃ） ＣＦ_３、 ｄ） 所望により、１個のハロで置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、 ｅ） フェニル、但し、Ｒ_４５またはＲ_４６の少なくとも１つは電子求引性
   基であり、または ｆ） Ｒ_４５およびＲ_４６は一緒になって、式： 【化１８】 で表される５−、６−、７−員環となり； Ｕは、 ａ） ＣＨ_２、 ｂ） Ｏ、 ｃ） Ｓ、または ｄ） ＮＲ_４７； Ｒ_４７は、 ａ） Ｈ、または ｂ） Ｃ_１−５アルキル； Ｒ_４８は、 ａ） カルボキシル、 ｂ） ハロ、 ｃ） −ＣＮ、 ｄ） メルカプト、 ｅ） ホルミル、 ｆ） ＣＦ_３、 ｇ） −ＮＯ_２、 ｈ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｊ） Ｃ_１−６アルキチオ、 ｋ） Ｃ_１−６アシル、 ｌ） −ＮＲ_４９Ｒ_５０、 ｍ） 所望により、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシルまたは−Ｎ
   Ｒ_４９Ｒ_５０で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｎ） 所望により、１または２個のＲ_５１で置換されていてもよいＣ_２−８ アルケニルフェニル、 ｏ） 所望により、１または２個のＲ_５１で置換されていてもよいフェニル
   、 ｐ） 所望により、１または２個のＲ_５１で置換されていてもよい、Ｓ、Ｎ
   およびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有する５−または６−
   員の（不）飽和複素環基、または 【化１９】 Ｒ_４９およびＲ_５０は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、 ｃ） Ｃ_５−６シクロアルキルであるか、または ｄ） Ｒ_４９およびＲ_６０が窒素原子と一緒になって、所望により、Ｓ、Ｎ
   およびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子をさらに有し、今度は、さらなる
   該窒素原子上を含めて、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アシルで置換されてい
   てもよい５−、６−員の飽和複素環基となり； Ｒ_５１は、 ａ） カルボキシル、 ｂ） ハロ、 ｃ） −ＣＮ、 ｄ） メルカプト、 ｅ） ホルミル、 ｆ） ＣＦ_３、 ｇ） −ＮＯ_２、 ｈ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｊ） Ｃ_１−６アルキチオ、 ｋ） Ｃ_１−６アシル、 ｌ） 所望により、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシルまたは−Ｎ
   Ｒ_４９Ｒ_５０で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｍ） フェニル、 ｎ） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５２Ｒ_５３、 ｏ） −ＮＲ_４９Ｒ_５０、 ｐ） −Ｎ（Ｒ_５２）（−ＳＯ_２Ｒ_５４）、 ｑ） −ＳＯ_２−ＮＲ_５２Ｒ_５３、または ｒ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_５４； Ｒ_５２およびＲ_５３は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−６アルキル、または ｃ） フェニル； Ｒ_５４は、 ａ） Ｃ_１−４アルキル、または ｂ） 所望により、Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいフェニル； Ｒ_５５は、 ａ） カルボキシル、 ｂ） ハロ、 ｃ） −ＣＮ、 ｄ） メルカプト、 ｅ） ホルミル、 ｆ） ＣＦ_３、 ｇ） −ＮＯ_２、 ｈ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｊ） Ｃ_１−６アルキチオ ｋ） Ｃ_１−６アシル、 ｌ） −ＮＲ_５６Ｒ_５７、 ｍ） 所望により、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシルまたは−Ｎ
   Ｒ_５６Ｒ_５７で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｎ） 所望により、１または２個のＲ_５８で置換されていてもよいＣ_２−８ アルケニルフェニル ｏ） 所望により、１または２個のＲ_５８で置換されていてもよいフェニル
   、 ｐ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有し
   、所望により、１または２個のＲ_５８で置換されていてもよい５−または６−員
   の（不）飽和の複素環基、または 【化２０】 Ｒ_５６およびＲ_５７は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） ホルミル、 ｃ） Ｃ_１−４アルキル、 ｄ） Ｃ_１−４アシル、 ｅ） フェニル、 ｆ） Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、または ｇ） Ｒ_５６およびＲ_５７は該窒素と一緒になって、所望により、さらに、
   Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、今度は、さらなる
   該窒素原子上を含めて、フェニル、ピリミジル、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_{１− ３} アシルで置換されていてもよい５−、６−員の飽和複素環基となり； Ｒ_５８は、 ａ） カルボキシル、 ｂ） ハロ、 ｃ） −ＣＮ、 ｄ） メルカプト、 ｅ） ホルミル、 ｆ） ＣＦ_３、 ｇ） −ＮＯ_２、 ｈ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｊ） Ｃ_１−６アルキチオ、 ｋ） Ｃ_１−６アシル、 ｌ） フェニル、 ｍ） 所望により、ＯＨ、アジド、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、
   −ＮＲ_６５Ｒ_６６、−ＳＲ_６７、−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_６８もしくは 【化２１】 で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｎ） −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５９Ｒ_６０、 ｏ） −ＮＲ_５６Ｒ_５７、 ｐ） −Ｎ（Ｒ_５９）（−ＳＯ_２Ｒ_５４）、 ｑ） −ＳＯ_２−ＮＲ_５９Ｒ_６０、 ｒ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉＲ_５４、 ｓ） −ＣＨ＝Ｎ−Ｒ_６１、または ｔ） −ＣＨ（ＯＨ）−ＳＯ_３Ｒ_６４； Ｒ_５４は、前記定義に同じ； Ｒ_５９およびＲ_６０は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−６アルキル、 ｃ） フェニル、または ｄ） トリル； Ｒ_６１は、 ａ） ＯＨ、 ｂ） ベンジルオキシ、 ｃ） −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、 ｄ） −ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ_２、または ｅ） −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ_６２Ｒ_６３； Ｒ_６２およびＲ_６３は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、または ｂ） 所望により、フェニルまたはピリジルで置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキル； Ｒ_６４は、 ａ） Ｈ、または ｂ） ナトリウムイオン； Ｒ_６５およびＲ_６６は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） ホルミル、 ｃ） Ｃ_１−４アルキル、 ｄ） Ｃ_１−４アシル、 ｅ） フェニル、 ｆ） Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｇ） Ｒ_６５およびＲ_６６は一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から
   選択される１ないし３個の原子を有し、所望により、該窒素原子上を含めて、フ
   ェニル、ピリミジル、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アシルで置換されていて
   もよい５−、６−員の飽和複素環基となり、 ｈ） −Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_７０）（ＯＲ_７１）、または ｉ） −ＳＯ_２−Ｒ_７２； Ｒ_６７は、 【化２２】 Ｒ_６８は、Ｃ_１−３アルキル； Ｒ_６９は、 ａ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、または ｂ） カルボキシル； Ｒ_７０およびＲ_７１は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、または ｂ） Ｃ_１−３アルキル； Ｒ_７２は、 ａ） メチル、 ｂ） フェニル、または ｃ） トリル； Ｋは、 ａ） Ｏ、または ｂ） Ｓ； Ｒ_７３、Ｒ_７４、Ｒ_７５、Ｒ_７６およびＲ_７７は、各出現にて、同一または異な
   って、 ａ） Ｈ、 ｂ） カルボキシル、 ｃ） ハロ、 ｄ） −ＣＮ、 ｅ） メルカプト、 ｆ） ホルミル、 ｇ） ＣＦ_３、 ｈ） −ＮＯ_２、 ｉ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｊ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｋ） Ｃ_１−６アルキチオ、 ｌ） Ｃ_１−６アシル、 ｍ） −ＮＲ_７８Ｒ_７９、 ｎ） 所望により、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アシル、−ＮＲ_{７ ８} Ｒ_７９、−Ｎ（フェニル）（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）
   （ＯＣＨ_２ＣＨ_３）または−Ｏ−フェニル−［パラ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３］で
   置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、 ｏ） 所望により、Ｒ_５１で置換されていてもよいＣ_２−８アルケニルフェ
   ニル、 ｐ） 所望により、Ｒ_５１で置換されていてもよいフェニル、または ｑ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有し
   、所望により、Ｒ_５１で置換されていてもよい５−または６−員の（不）飽和の
   複素環基； Ｒ_５１は、前記定義に同じ； Ｒ_７８およびＲ_７９は、各々、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−４アルキル、 ｃ） フェニル、または ｄ） Ｒ_７８およびＲ_７９は窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和
   複素環基となり、それは、所望により、さらに、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から
   選択されるヘテロ原子を有し、今度は、所望により、さらなる該窒素原子上を含
   めて、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アシルで置換されていてもよく； Ｔは、 ａ） Ｏ、 ｂ） Ｓ、または ｃ） ＳＯ_２； Ｒ_７５、Ｒ_７６およびＲ_７７は前記定義に同じ； Ｒ_８０は、 ａ） Ｈ、 ｂ） ホルミル、 ｃ） カルボキシル、 ｄ） Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 ｅ） Ｃ_１−８アルキル、 ｆ） Ｃ_２−８アルケニル、 ここに、該置換基（ｅ）および（ｆ）は、所望により、ＯＨ、ハロ、Ｃ_{１− ６} アルコキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アルキルチオ、またはＣ_１−６アルコ
   キシカルボニル、または所望により、ハロで置換されていてもよいフェニルで置
   換されていてもよく、 ｇ） 所望により、カルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ_３、−Ｎ
   Ｏ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アル
   キルチオまたはＣ_１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい６ないし
   １０個の炭素原子を有する芳香族基； ｈ） −ＮＲ_８１Ｒ_８２、 ｉ） −ＯＲ_９０、 ｊ） −Ｓ（＝Ｏ）_ｉ−Ｒ_９１、 ｋ） −ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、または ｌ） 以下の式の基 Ｒ_８１およびＲ_８２は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｃ） フェニル、 ｄ） Ｃ_１−６アシル、 ｅ） 所望により、ＯＨ；ＯＨで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
   ；Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有する５−ま
   たは６−員の芳香族複素環基；所望により、ＯＨ、ＣＦ_３、ハロ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４ アルコキシ、−ＮＲ_８３Ｒ_８４もしくは 【化２３】 で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ_１−８アルキル； 【化２４】 Ｖは、 ａ） Ｏ、 ｂ） ＣＨ_２、または ｃ） ＮＲ_８７； Ｒ_８３およびＲ_８４は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、または ｂ） Ｃ_１−４アルキル； Ｒ_８５は、 ａ） ＯＨ、 ｂ） Ｃ_１−４アルコキシ、または ｃ） −ＮＲ_８８Ｒ_８９； Ｒ_８６は、 ａ） Ｈ、または ｂ） 所望により、インドリル、ＯＨ、メルカプチル、イミダゾリ、メチル
   チオ、アミノ、所望によりＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈまたは−Ｃ
   （＝ＮＨ）−ＮＨ_２で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ_１−７ アルキル； Ｒ_８７は、 ａ） Ｈ、 ｂ） フェニル、または ｃ） 所望により、ＯＨにより置換されているＣ_１−６アルキル； Ｒ_８８およびＲ_８９は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） Ｃ_１−５アルキル ｃ） Ｃ_３−６シクロアルキル、または ｄ） フェニル； Ｒ_９０は、 ａ） 所望により、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６ヒドロキシ、Ｃ_{３− ６} シクロアルキル、１ないし３個の窒素原子を有し、今度は、１または２個の−
   ＮＯ_２、ＣＦ_３、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ
   またはＣ_１−５アシルで置換されていてもよい６員芳香族の所望によりベンゾ縮
   合した複素環基； 【化２５】 ｃ） フェニル、または ｄ） ピリジル； Ｒ_９１は、 ａ） Ｃ_１−１６アルキル、 ｂ） Ｃ_２−１６アルケニル、 ここに、該置換基（ａ）および（ｂ）は、所望により、Ｃ_１−６アルコキシ
   カルボニル、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原
   子を有する５−、６−、７−員の芳香族複素環基で置換されていてもよく、 ｃ） ６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基、または ｄ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有す
   る５−、６−、７−員の芳香族複素環基、 ここに、該置換基（ｃ）および（ｄ）は、所望により、カルボキシル、ハロ
   、−ＣＮ、ホルミル、ＳＦ_３、−ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキ
   シ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アルキルチオまたはＣ_１−６アルコキシカルボニ
   ルで置換されていてもよく； Ｒ_９２およびＲ_９３は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） フェニル、 ｃ） Ｃ_１−６アルキル、または ｄ） ベンジル； Ｒ_９４およびＲ_９５は、各出現にて、同一または異なって、 ａ） Ｈ、 ｂ） ＯＨ、 ｃ） 所望により、−ＮＲ_８３Ｒ_８４で置換されていてもよいＣ_１−６アル
   キルであるか、または ｄ） Ｒ_９４およびＲ_９５は一緒になって＝Ｏとなり； Ｒ_９６は、 ａ） ６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基、 ｂ） Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３個の原子を有す
   る５−または６−員の芳香族の所望によりベンゾ縮合した複素環基、 ここに、該置換基（ａ）および（ｂ）は、今度は、１または３個の−ＮＯ_２ 、ＣＦ_３、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、フェニル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコ
   キシまたはＣ_１−５アシルで置換でき、 ｃ） モルホリニル、 ｄ） ＯＨ、 ｅ） Ｃ_１−６アルコキシ、 ｆ） −ＮＲ_８３Ｒ_８４ ｇ） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_９７、または 【化２６】 Ｒ_９７は、 ａ） モルホリニル、 ｂ） ＯＨ、または ｃ） Ｃ_１−６アルコキシ； ｈは、１、２または３； ｉは、０、１または２； ｊは、０または１； ｋは、３、４または５； ｌは、２または３； ｍは、４または５； ｎは、０、１、２、３、４または５； ｐは、０、１、２、３、４または５；但し、ｎおよびｐは一緒に１、２、３、４
   または５であり； ｑは、１、２、３または４； ｒは、２、３または４； ｔは、０、１、２、３、４、５または６； ｕは、１または２； ｗは、０、１、２または３である］ で表される化合物、またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含むことを
   特徴とする該方法。
2. 【請求項２】 該哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１記載の方
   法。
3. 【請求項３】 該化合物が、約０.１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動
   物）／日の範囲で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 該化合物が、経口、経鼻、非経口、局所、経皮または直腸投
   与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 該化合物が、 （Ｓ）−トランス−［［３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキ
   シド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ
   ジニル］メチル］チオ尿素；および （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニ
   ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］チオアセトアミド, チオモ
   ルホリン Ｓ−オキシド；ならびに その医薬上許容される塩 よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】 該哺乳動物が、抗菌性感染に苦しんでいないことを特徴とす
   る請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 脊椎哺乳動物における骨粗鬆症、骨吸収もしくは他の骨疾患
   を治療または予防する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量
   の式ＩＩ： 【化２７】 ［式中、Ｚ_２は、−Ｏ_２Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０７）−、−ＯＳ−または−
   Ｓ−； ｗは、０、１、２または３； Ｒ^２３およびＲ^２４は、同一または異なり、ＨまたはＦであってもよく；およ
   び Ｒ^１はＨ、ＮＨ_２、ＮＨアルキルＣ_１−Ｃ_４；Ｎ（アルキルＣ_１−Ｃ_４）_２； 【化２８】 アルキルＣ_１−Ｃ_４；ＯアルキルＣ_１−Ｃ_４；ＳアルキルＣ_１−Ｃ_４；１〜３個
   のＦ、１〜２個のＣｌ、ＣＮもしくは−ＣＯＯアルキルＣ_１−Ｃ_４またはシクロ
   アルキルＣ_３−Ｃ_６で置換されたアルキルＣ_１−Ｃ_４、ここに、それらは、該ア
   ルキル基の出現ごとに、直鎖または分岐鎖であってもよく；および Ｒ^１０７は、 ａ） Ｒ^１０２Ｏ−Ｃ（Ｒ^１１０）（Ｒ^１１１）−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ） Ｒ^１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ） Ｒ^１０８−Ｃ（Ｏ）−、 ｄ） Ｒ^１０９−ＳＯ_２−、 ｅ） ＮＣ−ＣＨ_２−、 ｆ） ＦＣＨＣＨ_２−、または ｇ） Ｒ^１５０Ｒ^１５１ＮＳＯ_２−； ここに、Ｒ^１０２は、Ｈ、ＣＨ_３−、フェニル−ＣＨ_２−またはＣＨ_３Ｃ（
   Ｏ）；各Ｒ^１１０およびＲ^１１１は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；Ｒ^１０３は
   、アルキルＣ_１−Ｃ_３またはフェニル；Ｒ^１０８は、Ｈ、アルキルＣ_１−Ｃ_４、
   アリール（ＣＨ_２）_０−５、ＣＮＣＨ_２−、ＣｌＣＨ_２−、Ｃｌ_２ＨＣ−、ＦＨ_２ Ｃ−、Ｆ_２ＨＣ−またはシクロアルキルＣ_３−Ｃ_６；Ｒ^１５０およびＲ^１５１ は、同一または異なり、Ｈ、アルキルＣ_１−Ｃ_４から選択されるか、またはＲ^{１ ５０} およびＲ^１５１は各々が結合する窒素原子と一緒になって３ないし６個の炭
   素原子を有する単環系複素環を形成する ］で表される化合物を投与する工程を含むことを特徴とする該方法。
8. 【請求項８】 該哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項７記載の方
   法。
9. 【請求項９】 該化合物が、約０.１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動
   物）／日の範囲で投与されることを特徴とする請求項７記載の方法。
10. 【請求項１０】 該化合物が、経口、経鼻、非経口、局所、経皮または直腸
    投与されることを特徴とする請求項７記載の方法。
11. 【請求項１１】 該化合物が、 （Ｓ）−トランス−［［３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキ
    シド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ
    ジニル］メチル］チオ尿素；および （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニ
    ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］チオ−アセトアミド、チオ
    モルホリン Ｓ−オキシド；ならびに その医薬上許容される塩 よりなる群から選択されることを特徴とする請求項７記載の方法。
12. 【請求項１２】 該哺乳動物が、抗菌性感染に苦しんでいないことを特徴と
    する請求項７記載の方法。
13. 【請求項１３】 哺乳動物における骨粗鬆症、骨吸収または他の骨疾患の治
    療または予防用の医薬を調製するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使
    用。