DE60017178T2

DE60017178T2 - Verfahren zur herstellung eines thiophenderivates

Info

Publication number: DE60017178T2
Application number: DE60017178T
Authority: DE
Inventors: Michel Biard; Andre Bousquet
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2020-10-20
Also published as: FR2800070A1; JP4782340B2; US6639083B1; PT1226135E; HU227943B1; EP1226135B1; ES2235963T3; WO2001029024A2; ATE286040T1; EP1226135A2; JP2003512368A; HUP0300173A3; FR2800070B1; DE60017178D1; HUP0300173A2; WO2001029024A3; AU7931200A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf ein Verfahren zur Herstellung eines Thiophen-Derivates.
In besonderer Weise betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Thienyl-2-ethanol der Formel
Diese Verbindung erweist sich interessant als Synthese-Zwischenprodukt bei der Herstellung von verschiedenen chemischen Produkten, insbesondere von Arzneimitteln, die sich von [3,2-c]Thienopyridin ableiten, das als Mittel gegen die Plättchen-Aggregation und als antithrombotisches Mittel nützlich ist.
Unter den Derivaten von [3,2-c]Thienopyridin, die mit derartigen Eigenschaften versehen sind, kann man insbesondere das 5-(2-Chlor-benzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[3,2-c]thienopyridin oder Ticlopidin (DCI) sowie den α-(4,5,6,7-Tetrahydro-[3,2-c]thieno-5-pyridyl)-(2-chlorphenyl)-essigsäure-methylester nennen, ganz besonders in Form seines rechtsdrehenden Enantiomers oder Clopidogrel.
Es sind bereits verschiedenen Verfahren zur industriellen Herstellung von 2-Thienyl-2-ethanol bekannt. Eines der am meisten angewendeten und unbestrittenen Verfahren ist das in dem Patent US 4127580 beschriebene, das die Metallierung von Thiophen mit Hilfe von Butyllithium, die Behandlung des auf diese Weise erhaltenen 2-Lithium-Derivates mit Ethylenoxid und die Hydrolyse der gebildeten Verbindung einschließt, so daß man die gewünschte Verbindung herstellt.
Jedoch ist dieses Verfahren nicht frei von Nachteilen, einerseits wegen der Erzeugung von Butan, die mit der Verwendung von Butyllithium verbunden ist und andererseits wegen der relativ hohen Kosten dieses Metallierungsmittels, die proportional gesehen einen bedeutenden Bestandteil des Selbstkostenpreises der am Ende erhaltenen [3,2-c]Thienopyridin-Derivate darstellen.
Die Herstellung von 2-Thienyl-2-ethanol nach einem industriell rentablen Verfahren, und die geeignet ist, die oben erwähnten Nachteile der früheren Verfahren zu vermeiden, bleibt somit von unbestrittenem Interesse.
Es wurden bereits verschiedene Beispiele zur Metallierung von Thiophen ausgehend von einem Alkalimetall in der chemischen Literatur angegeben.
So wurde beispielsweise die Herstellung von 2-Thienyl-carbonsäure durch vorübergehende Metallierung von Thiophen mit Hilfe des Komplexes Naphthalin-Natrium und anschließende Carbonatbildung des Natrium-Derivates beschrieben, um die in Frage kommende Säure zu erhalten.
Die Ausbeute an der auf diese Weise gebildeten Säure betrug jedoch nur 40 %. Eine völlig analoge Reaktion wurde in J. Chem. Soc. Perkin II (1974), 745–748 dargestellt. Jedoch wurde in diesem beschriebenen Verfahren das Natrium durch Lithium ersetzt, um nach der Carbonatbildung 41 % 2-Thienyl-carbonsäure zu ergeben. Dieser Artikel erwähnt jedoch eine Modifizierung bei dem beschriebenen Verfahren der Lithiation, gemäß dem das Thiophen durch den Komplex Lithium-Naphthalin in Anwesenheit von 1,1-Diphenylethylen oder α-Methylstyrol metalliert wird, um nach der Carbonatbildung 2-Thiophen-carbonsäure mit Ausbeuten von mindestens 77 %, sogar über 90 % zu ergeben.
Nun wurde jetzt in überraschender Weise gefunden, daß das 2-Thienyl-2-ethanol mit sehr bedeutenden Ausbeuten in der Größenordnung von 80 % erhalten werden kann, und zwar durch zwischenzeitliche Sodatation mit Hilfe der Verwendung von Natrium und α-Methylstyrol unter Ausschluß von Naphthalin.
So stellt man gemäß der Erfindung das 2-Thienyl-2-ethanol nach einem Verfahren her, das die folgenden Stufen einschließt:

a) Metallierung von Thiophen mit Hilfe eines Alkalimetalls und in Anwesenheit eines Elektronentransfermittels,
b) Behandlung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung mit Ethylenoxid,
c) Hydrolyse des auf diese Weise gebildeten Thienyl-Derivates, wodurch das gewünschte 2-Thienyl-2-ethanol geliefert wird.

Das in dem Verfahren der Erfindung verwendete Alkalimetall kann Lithium, Natrium oder Kalium sein, jedoch bildet Natrium ein besonders bevorzugtes Alkalimetall.
Dies wird üblicherweise und bevorzugt in Form einer Dispersion von fein verteiltem Metall in einem Medium verwendet, das keinen Elektronendonator darstellt, wobei die Teilchengröße des auf diese Weise verteilten Natriums von 1 μm bis 100 μm, allgemeiner von 1 μm bis 30 μm und vorzugsweise von 1 μm bis 10 μm variiert.
Derartige Dispersionen von Natrium können erhalten werden, indem man eine Mischung von Natrium in einem geeigneten Medium, das ein binäres System von nicht mischbaren Flüssigkeiten liefert, die in der Weise wie Wasser und Öl emulgiert werden können, auf eine Temperatur von über 97,5 °C erhitzt. Danach wird, wenn die Emulsion auf diese Temperatur von 97,5 °C abgekühlt ist, das Natrium in Form von winzigen sphärischen Teilchen in Suspension in dem in Frage kommenden Medium verfestigt.
Demzufolge kann man Dispersionen von Natrium herstellen, indem man eine Mischung von metallischem Natrium in einem geeigneten Medium erhitzt, und dies oberhalb des Schmelzpunktes von Natrium und unter Emulgieren des Ganzen durch sehr schnelles Rühren. Das Medium soll einen Siedepunkt von über dem Schmelzpunkt des Metalls aufweisen, es sei denn, daß die Dispersion unter einem Druck von über dem atmosphärischen Druck hergestellt wird. In diesem Fall kann man die Verwendung von Thiophen sowohl als Reak tand als auch als Medium für die Dispersion des Natriums vorsehen.
Im allgemeinen besteht das in Frage kommende Dispersionsmedium aus einem oder mehreren flüssigen, aromatischen oder gesättigten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Toluol, Xylol oder n-Octan.
Das Toluol bildet ein besonders vorteilhaftes Dispersionsmedium. Insbesondere zur Verhinderung der Agglomeration des Metalls und im Hinblick auf die Absenkung der Oberflächenspannung kann man, wenn erforderlich, ein oder mehrere Dispersionsmittel während der Phase des Rührens zusetzen, wenn sich das Metall bei einer Temperatur von über seiner Schmelztemperatur befindet.
Alternativ kann man diese Dispersionsmittel dem Dispersionsmedium vor oder gleichzeitig mit der Zugabe des Metalls zusetzen.
Als Dispersionsmittel kann man im allgemeinen höhere Fettsäuren verwenden, die vorzugsweise mindestens 15 Kohlenstoffatome umfassen, wie beispielsweise Oleinsäure, höhere Fettalkohole oder Ester mit hohem Molekulargewicht, wobei diese Verbindungen vorzugsweise mit mindestens 15 Kohlenstoffatomen versehen sind.
Man kann ebenfalls ein Polymer wie Polyethylen verwenden, das insbesondere die Wirkung haben wird, die Stabilität des Dispersionsmedium stark zu erhöhen.
Diese Dispersionsmittel werden üblicherweise in einem Verhältnis von 0,5 % bis 1 % des Gewichtes des verwendeten Metalls verwendet.
Andererseits erfolgt die Reaktion der Metallierung bei Abwesenheit von Wasser und unter inerter Atmosphäre sowie im allgemeinen bei einer Temperatur, die von 0 °C bis +40 °C variieren kann, beispielsweise bei einer Temperatur von 0 °C bis +30 °C und vorzugsweise bei einer Temperatur in der Größenordnung von 0 °C bis +10 °C.
Diese Reaktion vollzieht sich vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan und vorzugsweise in Anwesenheit ei nes leichten Überschusses von Thiophen wie 1,2 bis 1,5 mol pro mol Metall.
Außerdem erfolgt diese Reaktion der Metallierung in Anwesenheit eines Mittels, das fähig ist, den Transfer eines einzelnen Elektrons zwischen dem Metall und dem Thiophen zu gewährleisten. Es handelt sich dabei im allgemeinen um aliphatische oder aromatische konjugierte Dien-Verbindungen, die unter den Verbindungen der folgenden Formel (I) ausgewählt werden können:
in der
R₁ Wasserstoff oder einen Rest Methyl, Ethyl oder Phenyl darstellt,
R₂ Wasserstoff oder einen Rest Methyl oder Ethyl darstellt,
R₃ einen Rest R4-CH=C-R5 bedeutet, worin R₄ und R₅, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder einen Rest Methyl oder Ethyl darstellen oder R₃ eine Gruppe Phenyl, Benzyl oder 1-Phenyl-1-ethyl ist.
Unter den Verbindungen der obigen Formel (I) kann man 1,3-Butadien, 2-Methyl-1,3-butadien oder Isopren, 1-Phenylethylen oder Styrol, 1-Methyl-1-phenyl-ethylen oder α-Methylstyrol, 1,1-Phenylethylen, 2,3-Dimethyl-1,3-butadien, 1,3-Pentadien und 2,4-Hexadien nennen.
Das Isopren, das α-Methylstyrol und das 2,3-Dimethyl-1,3-butadien stellen im Rahmen der Erfindung besonders vorteilhafte Transfermittel für einzelne Elektronen dar. Jedoch sind Isopren und noch mehr α-Methylstyrol die bevorzugten konjugierten Diene.
Was die Reaktion mit dem Ethylenoxid anbelangt, so läuft sie vorzugsweise in dem Medium zur Metallierung des Thiophens ab und bei einer Temperatur, die von 0 °C bis zur Umgebungstemperatur variiert, insbesondere bei einer Temperatur in der Größenordnung von 20 °C.
In gleicher Weise können analoge Verfahrensbedingungen bei der Reaktion der Hydrolyse beobachtet werden.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der Erfindung.
BEISPIEL 1
2-Thienyl-2-ethanol
a) Herstellung der Suspension von Natrium
In einen Kolben von 250 ml, ausgestattet mit einem Rührer und einem Kühler, trägt man unter Stickstoff 53 g (61 ml) Toluol, 0,0265 g Polyethylen und 26,5 g (1,15 mol) Natrium ein, das unter Stickstoff in Stücke geschnitten wurde. Anschließend erhitzt man auf 102 °C und rührt dann eine halbe Stunde lang. Danach kühlt man die Suspension auf eine Temperatur zwischen 20 °C und 25 °C ab.
b) Metallierung des Thiophens
In einen Reaktor von 1 Liter mit doppelter Umhüllung, ausgestattet mit einem Tropftrichter und gekühlt durch eiskaltes Dichlormethan, trägt man unter Atmosphäre von Stickstoff 145,4 g (133,7 ml; 1,731 mol) Thiophen ein. Dann kühlt man das Ganze unter Rühren auf 0 °C ± 1 °C ab.
Anschließend verdünnt man die Suspension von Natrium und gibt sie dann zu dem Thiophen. Indem die Temperatur auf 0 °C ± 1 °C gehalten wird, gibt man danach diese Suspension Thiophen/Natrium zu einer Mischung von 51,8 g (76 ml; 0,762 mol) Isopren in 166 g (187 ml; 2,3 mol) Tetrahydrofuran, gehalten auf 0 °C ± 1 °C. Unter diesen Bedingungen beträgt die Dauer der Zugabe etwa 1,5 Stunden. Anschließend hält man das Reaktionsmedium 2 Stunden lang bei 0 °C ± 1 °C.
c) Oxyethylenierung
Zu der oben in Abschnitt b) erhaltenen Mischung gibt man durch ein Tauchrohr 55,8 g (1,270 mol) Ethylenoxid, wobei die Temperatur auf 20 °C ± 1 °C gehalten wird. Die Dauer dieser Zugabe beträgt etwa 1,5 Stunden. Dann hält man die Suspension eine halbe Stunde lang unter Rühren bei 20 °C ± 1 °C.
d) Hydrolyse
In einen Reaktor von 2 Litern, ausgestattet mit einem Kühlsystem und einem Rührer, trägt man 300 ml Wasser und 74 g Ammoniumchlorid ein.
Man kühlt diese Lösung auf eine Temperatur zwischen –5 °C und 0 °C ab und überführt danach das in Abschnitt c) erhaltene Reaktionsmedium unter Stickstoffdruck innerhalb von 10 bis 15 Minuten in die Ammoniumchlorid-Lösung.
Unter diesen Bedingungen und mit einem Kühlbad aus Eis und Methanol beträgt die Endtemperatur der Hydrolyse 20 °C.
Danach rührt man 15 Minuten lang bei 20 °C ± 2 °C, dekantiert während 15 Minuten und wäscht die (obere) organische Phase bei 20 °C ± 2 °C dreimal mit 200 ml Wasser. Anschließend extrahiert man die Gesamtheit der wäßrigen Phasen dreimal bei 20 °C ± 2 °C mit Hilfe von 100 ml (86 g) Toluol.
Dann vereinigt man die organischen Phasen und konzentriert die Toluol-Lösung unter Vakuum (50 °C; 15 mm Hg).
Man erhält auf diese Weise 133 g rohes 2-Thienyl-2-ethanol, Ausbeute: 83 %.
BEISPIEL 2
2-Thienyl-2-ethanol
a) Herstellung der Suspension von Natrium
In einen Kolben von 250 ml, ausgestattet mit einem Rühren und einem Kühler, trägt man unter Stickstoff 69 g (80 ml) Toluol, 0,0230 g Oleinsäure und 23 g (1 mol) Natrium ein, das unter Stickstoff in Stücke geschnitten wurde. Anschließend erhitzt man auf 102 °C und rührt dann eine halbe Stunde lang. Danach kühlt man die Suspension auf eine Temperatur zwischen 20 °C und 25 °C ab.
b) Metallierung des Thiophens
In einen Reaktor von 1 Liter mit doppelter Umhüllung, ausgestattet mit einem Tropftrichter und gekühlt durch eiskaltes Isopropa nol, trägt man unter Atmosphäre von Stickstoff 126 g (1,5 mol) Thiophen ein. Dann kühlt man das Ganze unter Rühren auf 0 °C ± 1 °C ab.
Anschließend verdünnt man die Suspension von Natrium und gibt sie dann zu dem Thiophen. Indem die Temperatur auf 0 °C ± 1 °C gehalten wird, gibt man danach diese Suspension Thiophen/Natrium (76 ml; 0,762 mol) zu einer Mischung von 79 g (0,670 mol) α-Methylstyrol in 144 g (2 mol) Tetrahydrofuran, gehalten auf 0 °C ± 1 °C. Unter diesen Bedingungen beträgt die Dauer der Zugabe etwa 1,5 Stunden. Anschließend hält man das Reaktionsmedium 2 Stunden lang bei 0 °C ± 1 °C.
c) Oxyethylenierung
Zu der oben in Abschnitt b) erhaltenen Mischung gibt man durch ein Tauchrohr 48 g (1,1 mol) Ethylenoxid, wobei die Temperatur auf 20 °C ± 1 °C gehalten wird. Die Dauer dieser Zugabe beträgt etwa 1,5 Stunden. Dann hält man die Suspension eine halbe Stunde lang unter Rühren bei 20 °C ± 1 °C.
d) Hydrolyse
In einen Reaktor von 2 Litern, ausgestattet mit einem Kühlsystem und einem Rührer, trägt man 230 ml Wasser ein.
Anschließend kühlt man diese Lösung auf eine Temperatur zwischen 0 °C und +5 °C ab und überführt danach das in Abschnitt c) erhaltene Reaktionsmedium innerhalb von 10 bis 15 Minuten in das Wasser.
Unter diesen Bedingungen und mit einem Kühlbad aus Eis und Methanol beträgt die Endtemperatur der Hydrolyse etwa 20 °C.
Danach dekantiert man und konzentriert die obere organische Phase unter Vakuum (50 °C; 15 mm Hg).
Man erhält auf diese Weise 239 g rohes 2-Thienyl-2-ethanol, Ausbeute: 83 %.
BEISPIEL 3
Herstellung von 2-Thienyl-2-ethanol
a) Herstellung der Suspension von Natrium
In einen Kolben von 250 ml, ausgestattet mit einem Rührer und einem Kühler, trägt man unter Stickstoff 84,3 g trockenes Toluol, 0,32 ml Oleinsäure und 28,1 g (1,3317 mol) Natrium ein, das in Stücke geschnitten wurde. Anschließend erhitzt man auf 102 °C und rührt dann eine halbe Stunde lang. Danach kühlt man die Suspension auf eine Temperatur von etwa 25 °C ab.
b) Metallierung des Thiophens
In einen Reaktor von 1 Liter mit doppelter Umhüllung, ausgestattet mit einem Tropftrichter und gekühlt, trägt man unter Atmosphäre von Stickstoff 154,2 g (1,5 Äquivalente) Thiophen ein. Dann kühlt man das Ganze unter Rühren auf 0 °C ab und gibt dann die Suspension von Natrium zu dem Thiophen. Indem die Temperatur auf 0 °C ± 1 °C gehalten wird, setzt man danach 67,2 g (0,67 Äquivalente) 2,3-Dimethyl-1,3-butadien in 176 g (2 Äquivalente) Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend hält man das Reaktionsmedium 2 Stunden lang bei 0 °C.
c) Oxyethylenierung
Zu der oben in Abschnitt b) erhaltenen Mischung gibt man durch ein Tauchrohr 59,2 g Ethylenoxid, wobei die Temperatur unter oder gleich 20 °C gehalten wird. Dann läßt man das Reaktionsmedium 20 Minuten lang bei 20 °C unter Rühren stehen.
d) Hydrolyse
sIn einen Reaktor von 2 Litern, der 281 g Eis unter Stickstoff enthält, überführt man innerhalb von 5 Minuten und unter Stickstoffdruck die in Abschnitt c) erhaltene Suspension. Die Temperatur des Medium am Ende der Zugabe beträgt 13 °C. Dann rührt man 30 Minuten lang und dekantiert. Anschließend extrahiert man mit 100 ml Toluol, rührt 30 Minuten lang und dekantiert. Danach konzentriert man die organische Phase unter Vakuum.
Man erhält auf diese Weise 145,6 g 2-Thienyl-2-ethanol, Ausbeute: 83 %.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Thienyl-2-ethanol, dadurch gekennzeichnet, daß man: a) Thiophen mit einer Dispersion von feinverteiltem Alkalimetall in einem Medium, welches keinen Elektronendonor darstellt, in Gegenwart eines Elektronentransfermittels metallisiert, b) die erhaltene Verbindung mit Ethylenoxid behandelt und c) das in dieser Weise gebildete Thienylderivat hydrolysiert zur Bildung der gewünschten Verbindung.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetall Natrium ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das verteilte Natrium in Form von Teilchen mit einer Größe von 1 bis 100 μm vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 3 , dadurch gekennzeichnet, daß das verteilte Natrium in Form von Teilchen mit einer Größe von 1 bis 30 μm, vorzugsweise 1 bis 10 μm vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das keinen Elektronendonor darstellende Medium ein aromatischer oder gesättigter flüssiger Kohlenwasserstoff ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das keinen Elektronendonor darstellende Medium ein oder mehrere Dispergiermittel enthält.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Dispergiermittel in einer Menge von 0,5 % bis 1 %, bezogen auf das Gewicht des Natriums, verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallierung in Gegenwart eines konjugierten Diens der allgemeinen Formel erfolgt:
in der: R₁ Wasserstoff oder eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe bedeutet, R₂ Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R₃ eine Gruppe R₄-CH=C-R₅ darstellt, in der R₄ und R₄, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, oder R3 eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenyl-1-ethylgruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das konjugierte Dien 1,3-Butadien, 2-Methyl-1,3-butadien, 1-Phenyl-ethylen, 1-Methyl-1-phenyl-ethylen, 1,1-Phenyl-ethylen, 1,3-Pentadien oder 2,4-Hexadien ist.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das konjugierte Dien 2-Methyl-1,3-butadien oder 1-Methyl-1-phenyl-ethylen ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallierung bei einer Temperatur von 0°C bis 40°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Ethylenoxid und die Hydrolyse bei einer Temperatur von 0°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt werden.