DE4447352A1

DE4447352A1 - Zubereitungen für die enterale und parenterale Ernährung von Patienten und Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen

Info

Publication number: DE4447352A1
Application number: DE4447352A
Authority: DE
Inventors: Dietrich Dr Schoene
Original assignee: STERIPHARM PHARMAZEUTISCHE PRO
Current assignee: STERIPHARM PHARMAZEUTISCHE PRO
Priority date: 1994-12-20
Filing date: 1994-12-20
Publication date: 1996-06-27
Anticipated expiration: 2014-12-21
Also published as: DE4447352C2

Description

Die Erfindung betrifft Zubereitungen für die enterale und parenterale Ernährung von Patienten und ein Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen.

Der Einsatz von Galactose enthaltenden Zubereitungen am Menschen hat in letzter Zeit durch neue wissenschaftliche und klinische Erkenntnisse an Bedeutung gewonnen. Unter Galactose ist allgemein die D(+)-Galactose zu verstehen, die den Anforderungen des deutschen Arzneimittelkodex (DAC) entspricht. Unter Zubereitungen sind die aus Wirk- und Hilfsstoffen hergestellten Darreichungsformen der Galactose zu verstehen. Es können Arzneimittel, z. B. Infusionslösun gen, aber auch Nichtarzneimittel, wie z. B. Lebensmittel, sein.

In der Patentschrift DE 39 35 906 C2 wird die Verwendung von Galactose zusammen mit Glucose und anderen Monosacchari den zur parenteralen Ernährung und Versorgung von Patienten in der Intensivmedizin beschrieben.

Die zur Anwendung kommenden Galactoserezepturen enthalten 2-20 Gew.% Monosaccharide. Die Menge der Monosaccharide besteht zu 50-100% aus Galactose. In den beschriebenen Mischungen wird die aus bekannten Glucosezubereitungen bekannte Menge an Glucose, zu 50-100% durch Galactose ersetzt. Nachteilig bei den eingesetzten vorgenannten Zubereitungen ist, daß durch den teilweisen Ersatz von bisher üblichen Zuckern durch Galactose die Zubereitungen einen hohen Preis besitzen.

Eine randomisierte klinische Studie, durch Galactoseinfusio nen perioperativ induzierte Lebermetastasen bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen zu verhindern, verläuft vielver sprechend, siehe "Neue therapeutische Konzepte in der Onkologie und Infektiologie" in "Deutsche Apothekerzeitung" 134, S. 2341.

Ebenso wird über den erfolgreichen Einsatz von Galactose enthaltenden Zubereitungen als Kohlehydratquelle in Zellkul turlösungen berichtet.

Eine umfassende Übersicht der bekannten Literatur über die Galactoseanwendung in Zubereitungen und deren Einsatz in der Medizin enthält die Dissertation von M. Roser, "Metabo lisierung von Galaktose zu Aminosäuren im Gehirn und in anderen Organen der Ratte" FU Berlin 1990.

Die vorgenannten Literaturhinweise zeigen, daß die Verwen dung der Galactose in Zubereitungen für medizinische Zwecke eine große wirtschaftliche Bedeutung erhalten wird.

Die bisher eingesetzten Galactose enthaltenden Zubereitun gen sind in ihrer Herstellung teuer. Deshalb werden solche Zubereitungen bisher nur beschränkt eingesetzt und es wird deshalb mit galactosefreien, dafür Glucose enthaltenden Zubereitungen gearbeitet.

Das hat seinen Grund in der rationellen Herstellung von Glucose aus Stärke, während Galactose durch saure Hydrolyse aus Lactose gewonnen wird. Die nachfolgende Isolierung der Galactose aus dem Hydrolysat ist sehr aufwendig und ergibt schlechte Ausbeuten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, preisgünstige Galactose enthaltende Zubereitungen für die enterale und parenterale Ernährung von Patienten zur Verfügung zu stel len und ein einfaches Verfahren zur Herstellung solcher Zu bereitungen zu entwickeln.

Erfindungsgemäß besteht die Zubereitung aus einer Galactose enthaltenden Lösung, die durch saure Hydrolyse von Lactose enthaltenden Lösungen erhalten wird. Zur Herstellung der Galactose enthaltenden Zubereitungen werden Lactose enthal tende Lösungen mit verdünnter Säure hydrolisiert und an schließend neutralisiert.

Bei der Hydrolyse wird die Lactose in Glucose und Galactose aufgespalten. Nach der Aufspaltung und Neutralisierung der eingesetzten Säure wird auf die aufwendige Abtrennung der Galactose verzichtet und die erhaltene Lösung in der gewon nenen Zusammensetzung als Ausgangslösung für die gewünsch ten Galactose enthaltenden Zubereitungen eingesetzt.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird die Hydrolyse der Lactoselösungen vorzugsweise mit 2%iger Schwefelsäure und die Neutralisation des Hydrolysates mit der äquivalenten Menge Bariumhydroxid durchgeführt.

Ebenso kann die Hydrolyse der Lactose mit verdünnter Salz säure vorgenommen werden. Die verdünnte Salzsäure wird anschließend mit verdünnter Natronlauge und/oder Kalilauge neutralisiert. Das in der Lösung entstehende Natriumchlorid bzw. Kaliumchlorid ersetzt dabei ganz oder teilweise die den Zubereitungen üblicherweise zugegebenen Salze.

Neben der Herstellung der erfindungsgemäßen flüssigen Galactose enthaltenden Zubereitungen gehört auch die Her stellung fester und pulverförmiger Zubereitungen zum Gegen stand der Erfindung. Dazu werden die nach der Hydrolyse der Lactose mit einer verdünnter Säure erhaltenen Zubereitungen nach der Neutralisation getrocknet. Vorzugsweise ist für die Trocknung die Sprühtrocknung geeignet.

Da Galactose in praktisch allen Zubereitungen zusammen mit Glucose angewendet wird, erübrigt sich eine Auftrennung nach der Hydrolyse. Bei der parenteralen Ernährung ist Glucose der wichtigste Energielieferant.

So lassen sich bei der Therapie der hepatischen Encephalopa thie Lösungen für die zentralvenöse Infusion einsetzen, die in 1000 ml 250 g Galactose und 250 g Glucose enthalten.

Da Galactose im Körper von den Zellen sofort, ohne die Hilfe von Insulin, aufgenommen wird, sind die erfindungsge mäßen Zubereitungen, insbesondere die festen oder pulverför migen Zubereitungen, besonders für Diabetiker zur Behand lung hypoglycämischer Zustände geeignet. Der Komazustand des Patienten wird gleichmäßiger überwunden, weil Galactose zu einer um 50% verringerten Insulinausschüttung führt.

Bei der parenteralen Ernährung oder bei anderen therapeuti schen Maßnahmen wird Galactose bis zu einer Dosis von 0,7 g/kg Körpergewicht in 24 h gegeben. Die Dosierung der gleichzeitig gegebenen Glucose kann gemäß der Empfehlung des Bundesgesundheitsamtes vom 15.10.1990 - allgemeine Grundsätze für die Dosierung von Kohlehydraten - in Abhän gigkeit von der Stoffwechselsituation 2 bis 6 g/kg Körperge wicht in 24 h betragen.

Indikationen, bei denen nur Galactose und keine Glucose gegeben werden dürfen, sind nicht bekannt.

Die Erfindung soll nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1 Herstellung eines Infusionslösungskonzentrates

500 g Lactose werden in 800 ml 1%iger Schwefelsäure gelöst und durch 30 min Erhitzen auf 100°C vollständig hydroly siert. In die 100°C heiße Lösung wird die äquimolare Menge = 25,73 g Bariumhydroxid-octahydrat gegeben und noch weite re 5 min bei 100°C gerührt. Der pH-Wert der erkalteten Lösung sollte nicht höher als pH-Wert 5 sein. Bei diesen Bedingungen ist die quantitative Ausfällung des Bariumsul fats gesichert. Der Bariumsulfatniederschlag wird abfil triert, das Filtrat mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml ergänzt und der pH-Wert auf 3,5-5,5 eingestellt.

Die sterile pyrogenfreie Lösung enthält in 1000 ml 250 g Galactose. Diese Zubereitung ist gut für eine zentralvenöse Infusion geeignet.

Beispiel 2 Herstellung einer Infusionslösung zur periphervenösen Infusion

"Glucoselösung 10% mit Elektrolyten" ist ein Fertigarznei mittel mit einer Standardzulassung und hat folgende Zusam mensetzung:

Natriumchlorid\|1,869 g
Kaliumchlorid	1,490 g
Magnesiumchlorid × 6 H₂O	0,507 g
Natriumdihydrogenphosphat × 2 H₂O	2,806 g
Zinkacetat × 2 H₂O	16,50 mg
wasserfreie Glucose	100 g
Wasser für Injektionszwecke zu	1000 ml.

Die vorgenannte Rezeptur wird durch Austausch von 40 g der Glucose gegen Lactose verändert und die Hydrolyse der Lactose erfolgt mit den HCl-Äquivalenten aus Natrium- und Kaliumchlorid. Die Salzsäure wird nach der Hydrolyse der Lactose mit den NaOH- und KOH-Äquivalenten der Rezepturbe standteile Natriumchlorid und Kaliumchlorid neutralisiert. Dazu sind 52 ml N-HCl, 32 ml N-NaOH und 20 ml N-KOH notwen dig.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung werden 40 g Lactose in 520 ml 0,1 N-HCl gelöst und 30 min auf 100°C erhitzt. In die erkaltete Lösung werden 32 ml N-NaOH und 20 ml N-KOH gegeben. Der pH-Wert der Lösung wird auf einen pH-Wert 3,5-5,0 eingestellt. 60 g Glucose und die restlichen Bestandteile der vorgenannten Standardzusammen setzung werden dazugegeben und mit Wasser für Injektions zwecke auf 100 ml ergänzt.

Die Lösung enthält 2% (g/V) Galactose und 8% (g/V) Gluco se anstelle von 10 g Glucose in der bekannten Standardzusam mensetzung.

Beispiel 3 Herstellung einer Zubereitung zur oralen Anwendung

1 Liter Galactose/Glucose-Lösung, hergestellt nach Beispiel 1, wird nach Abfiltration des Bariumsulfat-Niederschlages mit Zitronensäure auf einen pH-Wert von 3-4 eingestellt, mit 1 g Sorbinsäure konserviert und mit natürlichem Apriko senaroma versetzt. Der Sirup enthält 25% (g/V) Galactose.

Beispiel 4 Herstellung von festen Zubereitungen

Einer Galactose/Glucose-Lösung, herstellt nach Beispiel 1, wird durch Sprühtrocknung oder einem anderen geeigneten Trockenverfahren das Wasser entzogen. Dabei entsteht ein kristallines Pulver, das zu 50% aus Galactose und zu 50% aus Glucose besteht. Aus diesem pulverförmigen Gemisch können nach Zusatz geeigneter Hilfsstoffe pulverförmige Zubereitungen zum Einnehmen, Tabletten, Kautabletten oder Brausetabletten hergestellt werden.

Claims

1. Zubereitungen für die enterale und parenterale Ernäh rung von Patienten, bestehend aus einer Galactose ent haltenden Lösung, erhältlich durch Hydrolyse von Lacto se enthaltenden Lösungen.

2. Verfahren zur Herstellung von galactosehaltigen Zuberei tungen, dadurch gekennzeichnet, daß Lactose enthaltende Lösungen mit einer Säure hydrolysiert werden.

3. Verfahren zur Herstellung von galactosehaltigen Zuberei tungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Hydrolyse der Lactose verwendeten Säuren durch neutralisierende Zusätze nach der Hydrolyse wieder entfernt werden.

4. Verfahren zur Herstellung galactosehaltiger Zubereitun gen nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Hydrolyse der Lactose verwendeten Säuren durch Basen zu Elektrolyten neutralisiert werden.

5. Verfahren zur Herstellung von festen oder pulverförmi gen galactosehaltigen Zubereitungen, dadurch gekenn zeichnet, daß Lactose enthaltende Zubereitungen hydroly siert, neutralisiert und anschließend das Hydrolysat getrocknet wird.