DE4402591A1 - Verfahren zur biotechnologischen Herstellung von Lovastatin und/oder Mevinolinsäure - Google Patents

Verfahren zur biotechnologischen Herstellung von Lovastatin und/oder Mevinolinsäure

Info

Publication number
DE4402591A1
DE4402591A1 DE4402591A DE4402591A DE4402591A1 DE 4402591 A1 DE4402591 A1 DE 4402591A1 DE 4402591 A DE4402591 A DE 4402591A DE 4402591 A DE4402591 A DE 4402591A DE 4402591 A1 DE4402591 A1 DE 4402591A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pleurotus
lovastatin
submerged
acid
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4402591A
Other languages
English (en)
Inventor
Nina Gunde-Cimerman
Jozica Dr Friedrich
Marin Dr Berovic
Aleksa Prof Dr Cimerman
Neda Benicki
Ivan Radez
Miroslav Dr Pokorny
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KRKA dd
Kemijski Institut
Original Assignee
Kemijski Institut
KRKA Tovarna Zdravil dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kemijski Institut, KRKA Tovarna Zdravil dd filed Critical Kemijski Institut
Publication of DE4402591A1 publication Critical patent/DE4402591A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur biotechnologischen Herstellung von Lovastatin und/oder Mevinolinsäure unter Verwendung der Pilz­ gattung Pleurotus.
Lovastatin und ähnliche Stoffe (Compactin, Mevastatin, Sinvastatin, Epstatin) in­ hibieren die Cholesterinsynthese durch Inhibierung der Stufe, die über Geschwindig­ keit der Cholesterinsynthese entscheidet, d. h. der Umwandlung von Hydroxymethyl­ glutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, was durch HMG-CoA-Reduktase katalysiert wird (J.A. Tobert, G. Hitzenberger, W.R. Kukovetz, I.B. Holmes, K.H. Jones, Athero­ sclerosis 41, 61-65, 1982). Die wirksame Arzneiform ist Beta-hydroxysäure, die in einem Molekülteil dem HMG-CoA ähnelt und daher als ein kompetitiver Inhibitor wirkt (G. Zubay, Biochemistry, Addison Wesley Publishing Company, 584, 1984).
Lovastatin wird als Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie und zur Prophylaxe von ischämischer Herzkrankheit verwendet. Er verringert die Konzentra­ tion des gesamten, LDL- und VLDL-Cholesterins in Menschen (S.M. Grundy, G.L. Vega, Journal of Lipid Research 26, 1464-1475, 1985).
Der erste Inhibitor aus der Reihe von ähnlichen Verbindungen war ein Metabolit des Pilzes Penicillium citrinum (ML - 236B) und wurde von Japanern in 1976 entdeckt. Später zeigte sich, daß diese Verbindung mit der fungiziden Verbindung Compactin identisch ist. Die nächste ähnliche Verbindung, Monacolin K, die ein Metabolit des Pilzes Monascus ruber ist, wurde von denselben Forschern in 1979 entdeckt und die Verwendung dieses Pilzes sowie ein Verfahren zur Herstellung des Stoffes wurden erstmals von der Firma Sankyo patentiert. Unabhängig davon entdeckten und patentierten die Forscher der Firma Merck, USA Mevinolin, genannt auch Lovastatin. Das ist ein sekundärer Metabolit des Pilzes Aspergillus ter­ reus, für den gefunden wurde, daß er nach der Zusammensetzung dem Monacolin K gleicht.
Neben den angegebenen Metaboliten wurde später eine Reihe von verwandten Derivaten gewonnen, die durch Biotransformation mit Hilfe von verschiedenen Mikroorganismen bzw. durch chemische Synthese entstanden (A. Endo, Journal of Medicinal Chemistry 28, 4, 401-405, 1985). Neben der hypocholesterinämischen Wirkung weist Lovastatin auch eine fungizide, herbizide und cytostatische Wirkung auf (S. Schindler, T. Bach, H.K. Lichtenthaler, Naturforsch. 40c, 208-214, 1985).
Neben den oben angegebenen Pilzen sind jedoch aus der Literatur als mögliche Produzenten des Lovastatins bzw. verwandter Stoffe noch folgende Pilze bekannt: Penicillium brevicompactum, Pythium ultimum, Hypomyces chrysospermus, Paecyclo­ myces sp., Eupenicilium sp., Trichoderma longibrachiatum, T. pseudokoningii, Phoma sp., Doratomyces nanus und Gymnoascus umbrinus (A. Endo, K. Hasumi, A. Yamada, R. Shimoda, H. Takeshima, J. Antibiot. 49, 11, 1609-1610, 1986).
In den oben angegebenen Verfahren wird submerse aerobe Fermentation verwen­ det. Der Nährboden muß Quellen des assimilativen Kohlenstoffs und Stickstoffs, anorganische Salze und andere Nährstoffe enthalten. Pilze werden bei einer Tem­ peratur zwischen 20 und 37°C gezüchtet, der pH-Wert des Nährbodens liegt zwi­ schen 6 und 8. Nach der Fermentation wird Lovastatin mittels Extraktion mit orga­ nischen Lösungsmitteln isoliert.
Die erfindungsgemäße Lösung
In der vorliegenden Erfindung werden zur Biosynthese von Lovastatin Basidio­ mycetenpilze der Gattung Pleurotus, die bisher noch nicht als mögliche Produzenten dieses Inhibitors genannt worden sind, verwendet. Geeignete Arten sind P. ostreatus, P. sapidus und P. saca, die in mikrobiologischer Sammlung des Kemÿski intitut, Ljubljana, Slowenien (Bezeichnung der Sammlung: MZKIBK) hinterlegt sind. Die wirksamsten Pilze aus dieser Sammlung sind Pleurotus sapidus (G 24) und Pleurotus saca (G 23). Auch andere Arten dieser Gattung sind zur Synthetisierung von Lovas­ tatin fähig. Ihre Verwendung zu diesem Zweck ist der Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Morphologische Charakteristika der Organismen G 23 and G 24 sind charakteri­ stisch für die Gattung Pleurotus. Die Kriterien zur taxonomischen Bestimmung sind im Buch The Biology and Cultivation of Edible Mushrooms, S.T. Chang, W.A. Haynes, Eds. Academic Press. New York, 1978, angeführt.
Die Pilze werden in Form von lebenden Kulturen auf schrägem Bierwürze-Agar, wobei sie alle 6 Monate überimpft werden, bzw. unter Paraffinöl, wo sie mehrere Jahre aushalten können, aufbewahrt. Erfindungsgemäß kann Lovastatin mit diesen Pilzen nach dem Submers- bzw. Oberflächenverfahren oder aber einfach aus den Fruchtkörpern der genannten Pilze gewonnen werden. Zur Biosynthese von Lovas­ tatin bei Oberflächen- oder Submerszüchtung dieser Pilze ist das Alter der Kultur für das Inokulum von wesentlicher Bedeutung. Es soll 14 Tage bis 4 Monate, vorzugs­ weise 2,5 Monate, betragen. Im Wachstum gehemmte Fruchtkörper, die schon sporulieren, müssen makroskopisch sichtbar sein. Zur Herstellung des Inokulums wird das Myzel von der Agaroberfläche abgekratzt bzw. in Warrings Mixer gemahlen bzw. werden aus der Agarkultur in der Petrischale mittels eines Korkbohrers Stöpsel (Durchmesser 6 mm) ausgebohrt und zur Impfung des flüssigen Nährbodens für die vegetative Phase verwendet.
Der Nährboden für die vegetative Phase enthält corn steep liquor (CSL), Hafermehl, Glucose, Tomatenmark, Spurenelemente (B. Buckland, K. Gbewonyo, T. Hallada, L. Kaplan und P. Masurekar, Novel Microbial Products for Medicine and Agriculture, A.L. Demain, G.A. Somkuti, J.C. Hunter-Cevera, H.W. Rossmoore, Eds. Society for Industrial Microbiology, Elsevier, Amsterdam, 1989, 161-169) und Leitungswasser. Der pH-Wert beträgt 7,0. Der Nährboden wird 20 Minuten bei 121°C sterilisiert, dann auf 28-35°C abgekühlt und mit dem Pilz geimpft. Es werden 3 bis 10 ml der Myzelsuspension, vorzugsweise 5 ml (ein Reagenzglas/25 ml steriles Wasser) auf 80 ml des Nährbodens bzw. 3 bis 10 Stöpsel, vorzugsweise 5 Stöpsel, auf 80 ml des vegetativen Nährbodens verwendet.
In vegetativer Phase wird der Pilz auf einem Schüttler bei 150 bis 250 Umdrehungen per Minute, vorzugsweise bei 200 Umdrehungen per Minute, bei einer Temperatur von 25 bis 35°C, vorzugsweise 30°C, in einer Zeit von 5 bis 10 Tagen, vorzugsweise 6 Tage gezüchtet.
Zur Impfung der Produktionsphase werden von 5 bis 10% der Brühe verwendet und der Rest kann nach der Trocknung als Erweißzusatz zum Tierfutter Anwendung fin­ den.
Der Produktionsnährboden besteht aus komplexen Kohlenstoff- und Stickstoff­ quellen und Mineralstoffen (Glycerin, Bierhefe, Hafermehl, Tomatenmark, Glucose, Natriumacetat, (NH₄)₂SO₄, Stroh). Die Züchtung in der Produktionsphase kann sub­ mers oder oberflächlich sein. Im Falle der submersen Züchtung sind die Bedingun­ gen dieselben wie bei der vegetativen Kultur. Im Falle der oberflächlichen Fermen­ tation werden die Flaschen bei einer Temperatur von 20-35°C, vorzugsweise 30°C, in einem Thermostat 7 bis 14 Tage, vorzugsweise 9 bis 12 Tage, stehen gelassen.
Zur Gewinnung von Lovastatin aus Fruchtkörpern werden die Pilzfruchtkörper in einem Rührer zusammen mit Wasser gemahlen und dann wird wie nach dem Abschluß der Submers- bzw. Oberflächenfermentation gearbeitet. Nach der been­ deten Produktionsphase wird die Brühe auf pH von 7,7 eingestellt, mit demselben Volumen des Methanols versetzt und das Produkt wird durch Schütteln 1 Stunde bei 30°C extrahiert. Nach der Extraktion wird das Myzel abfiltriert. Im Filtrat wird Lovastatin in Säureform gewonnen. Diese Form kann mittels organischer Lösungsmittel in die Laktonform, die als Wirkstoff in der Pharmazie verwendet wird, umgewandelt werden.
Das abfiltrierte Myzel bzw. die gemahlenen Fruchtkörper können nach dem Was­ chen mit Wasser und Trocknen als Erweißzusatz zum Tierfutter verwendet werden.
Ergänzend wird auf nachstehende Literaturzitate hingewiesen, in denen die vor­ stehend genannten Basidiomyceten-Arten beschrieben worden sind. Pleurotus saca (vgl. Lelley, J., Pilzanbau, Verlag E. Ulmer, Stuttgart (1991), S. 164), Pleurotus sapidus und Pleurotus ostreatus (vgl. The Biology and Cultivation of Edible Mushrooms, Chang, S.T., Haynes, W.A., Eds. Academic Press. New York (1978), Seiten 125, 498 und 523).
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele, die sie keineswegs einschränken, erläutert.
Beispiel 1 Oberflächenfermentation Vegetative Phase
Das Inokulum wird derart hergestellt, daß ein 2,5 Monate altes Myzel des Pilzes Pleurotus saca G 23 (MZKIBK) abgekratzt wird und damit ein vegetativer flüssiger Nährboden der folgenden Zusammensetzung (g/100 ml) geimpft wird:
0,5 g corn steep liquor (CSL), 1 g Hafermehl, 1 g Glucose, 4 g Tomatenmark, 1 ml einer Spurenelementenlösung und Leitungswasser bis zu 100 ml. Der pH beträgt 7,0.
Der Nährboden wird 20 Minuten bei 121°C autoklaviert.
In der vegetativen Phase wird der Pilz in Schüttelkultur in 500 ml Erlenmeyerkolben, die je 80 ml Substrat enthalten, gezüchtet, und zwar 6 Tage bei 30°C und 200 Umdrehungen per Minute. Mit 5 bis 10% des vegetativen Nährbodens wird der Produktionsnährboden geimpft.
Produktionsphase
Der Produktionsnährboden wird 20 Minuten bei 121°C autoklaviert. Der Produk­ tionsnährboden hat die folgende Zusammensetzung (g/100 ml):
5 g Stroh, 1 g Glucose, Mineralsalzlösung bis 100 ml, pH 7,0.
In der Produktionsphase wird der Pilz in Oberflächenkultur in Erlenmeyerkolben, die je 40 ml Substrat enthalten, bei Raumtemperatur mit zeitweisem Handrühren 12 bis 16 Tage gezüchtet.
Nach der beendeten Fermentation wird die gleiche Menge des Methanols zugesetzt und der pH der Brühe wird auf 3,0 eingestellt. Die Extraktion erfolgt auf einem Schüttler bei 220 Umdrehungen per Minute und 30°C. Die Brühe wird dann filtriert und im Filtrat werden 8 mg/l des Produktes gewonnen, und zwar 7,1 mg/l in Lovas­ tatinform und 0,9 mg/l in Mevinolinsäureform.
Beispiel 2 Fermentation in Schüttelkultur Vegetative Phase
Das Inokulum wird derart hergestellt, daß ein 2,5 Monate altes Myzel der Pilzart Pleurotus sapidus G 24 (MZKIBK) abgekratzt wird und damit ein vegetativer Nährboden, der 20 Minuten bei 121°C autoklaviert wurde, geimpft wird. Die Zusam­ mensetzung des vegetativen Nährbodens (g/100 ml):
0,5 g corn steep liquor (CSL), 1,0 g Hafermehl, 1,0 g Glucose, 4,0 g Tomatenmark, 1,0 ml einer Spurenelementenlösung, Leitungswasser bis zu 100 ml. Der pH beträgt 7,0.
In der vegetativen Phase wird der Pilz 5 Tage in Schüttelkultur in 500 ml Erlenmeyerkolben, die je 80 ml Substrat enthalten, auf einem Schüttler gezüchtet, und zwar bei 30°C und 200 Umdrehungen per Minute. Mit 5 bis 10% des vegetativen Nährbodens wird der Produktionsnährboden geimpft.
Produktionsphase
Der Produktionsnährboden wird 20 Minuten bei 121°C autoklaviert. Der Produk­ tionsnährboden hat die folgende Zusammensetzung (g/100 ml):
10 g Glycerin, 4 g Bierhefe, 4 g Hafermehl, 1,5 g Tomatenmark, 5 g Glucose, 3 g Natriumacetat, 0,5 g (NH₄)₂SO₄, 1 g Stroh.
In der Produktionsphase wird der Pilz in Schüttelkultur in 500 ml Erlenmeyerkolben, die je 40 ml Substrat enthalten, auf dem Schüttler gezüchtet, und zwar bei 30 °C und 200 Umdrehungen per Minute.
Nach der beendeten Fermentation wird der pH der Brühe auf 3,0 eingestellt und es wird die gleiche Menge des Methanols zugesetzt. Die Extraktion verläuft 1 Stunde auf dem Schüttler bei 220 Umdrehungen per Minute und 30°C. Die Brühe wird dann filtriert und im Filtrat werden 20 mg/l des Produktes gewonnen, und zwar 0,6 mg/l in Mevinolinsäureform und 19,4 mg/l in Lovastatinform.
Beispiel 3 Extraktion von Lovastatin aus Fruchtkörpern
Frische handelsübliche Fruchtkörper des Pilzes Pleurotus ostreatus werden in einem minimalen Volumen des Wassers gemahlen und mit demselben Volumen des Methanols (Methanol : Wasser = 1 : 1) versetzt. Die Extraktion verläuft auf einem Schüttler mindestens 1 Stunde bei 220 Umdrehungen per Minute und 30°C. Die Brühe wird dann filtriert und der pH des Filtrats wird auf 3,0 eingestellt. Auf 1 kg von frischen Fruchtkörpern werden in Extrakt 45 mg des Produktes erhalten, und zwar 2,03 mg/l in Mevinolinsäureform und 42,97 mg/l in Lovastatinform.

Claims (2)

1. Verfahren zur biotechnologischen Herstellung von Lovastatin und/oder Mevinolinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Basidiomycetenpilze aus der Gattung Pleurotus, wie Pleurotus ostreatus, Pleurotus sapidus und Pleurotus saca, vor­ zugsweise Pleurotus sapidus G 24 und Pleurotus saca G 23, die in mikrobiologischer Sammlung vom Kemÿski intitut, Ljubljana, Slowenien (MZKIBK) hinterlegt sind, nach dem Submers- oder Oberflächenverfahren züchtet oder daß man die Fruchtkörper der genannten Pilze verwendet,
daß der Pilz in vegetativer Phase auf einem Schüttler bei 150 bis 250 Umdrehungen per Minute bei einer Temperatur von 25 bis 35°C 5 bis 10 Tage gezüchtet wird,
daß man zur Impfung der Produktionsphase 5 bis 10% der Brühe der vegetativen Phase steril abnimmt, daß der submerse Produktionsnährboden aus komplexen Kohlenstoff- und Stickstoffquellen und einer Mineralstofflösung besteht, daß die Züchtung in der Produktionsphase submers oder oberflächlich erfolgt, wobei im Falle der submersen Züchtung die Bedingungen gleich wie bei der vegetativen Kul­ tur sind, während bei der Oberflächenkultur die Temperatur von 20 bis 35°C beträgt und sie innerhalb von 7 bis 14 Tagen erfolgt,
daß nach der beendeten Produktionsphase der pH-Wert auf 3,0 eingestellt wird, so
daß das Produkt in Lakton- und Säureform erhalten wird, bzw. auf pH 7,7, so daß nur die Säure erhalten wird, mit Methanol versetzt wird und das Produkt durch Schütteln extrahiert wird, nach der Extraktion das Myzel abfiltriert wird und im Filtrat Lovastatin und/oder Mevinolinsäure gewonnen werden.
2. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Gewin­ nung von Lovastatin aus Fruchtkörpern die Fruchtkörper des Pilzes in einem Mixer zusammen mit Wasser gemahlen werden und anschließend auf dieselbe Weise wie nach dem Ende der Submers- bzw. Oberflächenfermentation gearbeitet wird.
DE4402591A 1993-01-29 1994-01-28 Verfahren zur biotechnologischen Herstellung von Lovastatin und/oder Mevinolinsäure Withdrawn DE4402591A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9300047A SI9300047A (en) 1993-01-29 1993-01-29 Microbiological method for preparation of lovostatin and/or mevinoline acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4402591A1 true DE4402591A1 (de) 1994-10-20

Family

ID=20431099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4402591A Withdrawn DE4402591A1 (de) 1993-01-29 1994-01-28 Verfahren zur biotechnologischen Herstellung von Lovastatin und/oder Mevinolinsäure

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE4402591A1 (de)
SI (1) SI9300047A (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006531A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-11 Chong Kun Dang Corporation Aspergillus genus showing resistance to cerulenin and l-methionine analogue and a process for preparing mevinolinic acid therefrom
US6387258B1 (en) 2000-02-24 2002-05-14 Biogal Gyogyszergyar Rt. Method of purifying statins from a fermentation broth
US6500651B1 (en) 1998-03-20 2002-12-31 Biogal Gyogyszergyar Rt. Metabolic controlled fermentation procedure for the manufacture of lovastatin hydroxy acid
US6521762B2 (en) 2000-03-03 2003-02-18 BIOGAL Gyógyszergyar RT. Process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
WO2008096021A2 (es) * 2007-02-09 2008-08-14 Universidad De Almería Proceso para la producción en continuo de lovastatina

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006531A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-11 Chong Kun Dang Corporation Aspergillus genus showing resistance to cerulenin and l-methionine analogue and a process for preparing mevinolinic acid therefrom
US6500651B1 (en) 1998-03-20 2002-12-31 Biogal Gyogyszergyar Rt. Metabolic controlled fermentation procedure for the manufacture of lovastatin hydroxy acid
US6387258B1 (en) 2000-02-24 2002-05-14 Biogal Gyogyszergyar Rt. Method of purifying statins from a fermentation broth
US6521762B2 (en) 2000-03-03 2003-02-18 BIOGAL Gyógyszergyar RT. Process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
WO2008096021A2 (es) * 2007-02-09 2008-08-14 Universidad De Almería Proceso para la producción en continuo de lovastatina
WO2008096021A3 (es) * 2007-02-09 2008-09-25 Univ Almeria Proceso para la producción en continuo de lovastatina
ES2319029A1 (es) * 2007-02-09 2009-05-01 Universidad De Almeria Proceso para la produccion en continuo de lovastatina.

Also Published As

Publication number Publication date
SI9300047A (en) 1994-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2347682C2 (de) Rapamycin, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutisches Mittel
DE19638870A1 (de) Verbindungen mit antimykotischer und cytostatischer Wirkung, Herstellungsverfahren, Mittel und DSM 11 092
EP0366060B1 (de) Glykosidase-Inhibitor Salbostatin, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DD154494A5 (de) Verfahren zur herstellung von monacolin k
DE3639504A1 (de) Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenbehandlungsmittel
DD156986A5 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver phenylpropan-derivate
DE4320023A1 (de) Holotyp-Stamm Aspergillus obscurus und Verfahren zur Herstellung von µ,£-Di-(hydroxy)-7-[1,2,6,7,8,8a-hexa-(hydro)-2,6-di-(methyl)-8-(2'-{methyl}-butyryloxy)-naphthalin-1-yl]-heptansäure-£-lacton{Mevinolin} und/oder µ,5-Di-(hydroxy)-7-[1,2,6,7,8,8a-hexa-(hydro)-2,6-di-(methyl)-8-(2'-{mehtyl}-butyryloxy)-naphthalin-1-yl]-heptansäure
US20090123445A1 (en) Surfactin-Containing Compositions for Controlling Scab Disease in Agricultural Products
DE4402591A1 (de) Verfahren zur biotechnologischen Herstellung von Lovastatin und/oder Mevinolinsäure
CH646966A5 (de) Die cholesterinbiosynthese hemmende verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
DE2035814B2 (de) Pleuromutilin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
EP0551304A1 (de) Fungizid wirksame verbindungen
EP0583687A2 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Methoxyphenole und dafür geeignete Mikroorganismen
US5641804A (en) Fungicidal compound comprising a cyclic polylactone
DE69631425T2 (de) Prozess für die präparation von lovastatin
DE1152411B (de) Verfahren zur Hydroxylierung von 12a-Desoxytetracyclinen
DD252616B1 (de) Verfahren zur herstellung von cerulenin auf mikrobiologischem wege
WO1991000860A1 (de) Stickstoffhaltige ambruticine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE1617803A1 (de) Ein bisher unbekanntes Antibioticum sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung
US4076802A (en) Antibiotic X-4357B
JPH07508511A (ja) 殺菌活性化合物
DE2261832C3 (de) 5-Dihydrocoriolin C und Verfahren zu seiner Gewinnung
JP2003277307A (ja) メントール誘導体、その製法及び該メントール誘導体を有効成分とする抗菌剤又は殺菌剤
CH416943A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotica
DE3402075A1 (de) Organisch-chemische verbindung und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: PATENTANWAELTE DR. BERNARD HUBER, DR. ANDREA SCHUE

8139 Disposal/non-payment of the annual fee