DE4338796C2 - Antibakterielles Mittel - Google Patents
Antibakterielles MittelInfo
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Description
Der Einsatz von Naturstoffen in der Medizin gewinnt
in jüngster Zeit zunehmend an Bedeutung. Derartige
Naturstoffanaloga müssen jedoch einfach und kosten
günstig herzustellen sein, und ihre therapeutische
Wirkung sollte zumindest annähernd oder gar vollstän
dig an die von synthetisch hergestellten Präparate
heranreichen. Diese Forderungen werden bisher nur von
sehr wenigen Naturstoffpräparaten erfüllt.
Aus CA 109 (16): 13 487 t, CA 106 (23): 188 605 K
und CA 81 (12): 685 44 h ist der Verwendung von 1′-
Acetoxyeugenol-Acetat in der Medizin bekannt. Über
den Einsatz anderer Phenylpropanderivate in speziel
len Gebieten wird dort nicht berichtet.
Ausgehend hiervon ist es die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, ein antibakterielles Mittel vorzuschlagen,
das sich von Naturstoffen ableitet, wobei diese Na
turstoffanaloga durch einfache und kostengünstige
Verfahren herstellbar sein müssen. Die therapeutische
Wirkung soll dabei annähernd der von synthetischen
Präparaten entsprechen.
Die Aufgabe wird durch die im Patentanspruch 1 näher
definierten Phenylpropan-Derivate gelöst. Die Patent
ansprüche 2 bis 4 kennzeichnen bevorzugte Ausfüh
rungsformen.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die in Co
reopsis-Arten (Asteraceae) enthaltenen Phenylpropan-
Derivate (Phenylproponoide) nach Anspruch 1 mit ihren
ungewöhnlichen Strukturmerkmalen als antibakterielles
Mittel, ausgezeichnet geeignet sind. Bei den erfin
dungsgemäßen Phenylpropan-Derivaten handelt es sich
um Diester des 1′-Hydroxyeugenols bzw. um Diester der
(Epoxy)-E/Z-Coniferylalkohole. Das Vorkommen der Die
ster des 1′-Hydroxyeugenols und des Epoxy-Z-Conifer
ylalkohols (natürliche Substanzen) scheint weitgehend
auf die Gattung Coreopsis beschränkt zu sein. Bisher
wurde lediglich das Diacetat des 1′-Hydroxyeugenols
außerhalb der Gattung Coreopsis in Alpinia galanga
(Zingiberaceae) gefunden.
Besonders bevorzugt ist es dabei, wenn der Alkylrest
R1 und/oder R2 der Estergruppe entweder Methyl, Iso
propyl, 1-Methylpropyl oder Isobutyl ist, mit der
Maßgabe, daß bei Formel I R₁ und R₂ nicht gleichzei
tig Methyl ist. Ganz besonders bevorzugt sind die
Phenylpropan-Derivate mit R1 Isopropyl und R2 Methyl,
Isopropyl, 1-Methylpropyl oder Isobutyl.
Die vorstehend beschriebenen Phenylpropan-Derivate
haben sich überraschenderweise als weitgehend selek
tiv wirkende antibakterielle Wirkstoffe herausge
stellt. Sie sind in der Lage, Problemkeime wie z. B.
Staph. epidermidis, Staph. haemolyticus, Acinetobac
ter calcoaceticus selektiv zu bekämpfen. Es hat sich
dabei herausgestellt, daß die antibakterielle Wirkung
teilweise besser ist als z. B. die des bekannten Anti
biotikums Cefuroxim®.
Mit den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Phenylpropan-
Derivaten wird demnach ein neues antibakterielles
Mittel mit interessanten Eigenschaften in ver
schiedenen Einsatzgebieten vorgeschlagen.
Das antibakterielle Mittel kann dabei in Arzneimit
teln mit an sich bekannten Träger-, Zusatz- und
Hilfsstoffen eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Mittel kann dabei bevorzugt per
kutan oder peroral bzw. rektal appliziert werden. Ein
weiteres Einsatzgebiet ist die Beschichtung von Ka
thetern.
Im Falle der perkutanen Applikation sind bevorzugt
die Phenylpropanderivate in Form von Pudern, Salben,
Lösungen oder Okklusionsverbänden anzuwenden. Dies
ist vorteilhaft, da nach Durchdringen der Haut (Haar
folikel, Verletzungen) oder der Schleimhaut die Sta
phylokokken die Tendenz zeigen, am Ort des Eindrin
gens zu verbleiben und dadurch lokale Infekte, die
mit Eiterbildung einhergehen, zu verursachen.
Für die perorale bzw. rektale Applikation ist die
Anwendung in Form von Dragees, Tabletten, Kapseln,
Lösungen, Emulsionen, Suppositorien, Rektalkapseln
oder Mikroklysmen geeignet Besonders geeignet ist
diese Applikationsform bei einer ulcerösen Staphylo
kokken-Endokarditis, die häufig nach Herzoperationen
entsteht.
Besonders hervorzuheben bei den erfindungsgemäßen
Phenylpropan-Derivaten ist ihre gute Wirksamkeit ge
gen koagulasenegative Staphylokokken. Diese haben die
Fähigkeit, sich an Kunststoffen (z. B. Kathetern) an
zuhaften und dort zu vermehren. So können sie ins
Blut geschwemmt werden und sepsisartige Krankheits
bilder verursachen. Zur Prophylaxe solcher Komplika
tionen ist eine Beschichtung der Katheter mit z. B.
1′-Hydroxyeugenol-Derivaten günstig. Eine chemische
Bindung der Moleküle an die Kunststoffoberfläche ist
dabei nahezu ohne Wirkverlust möglich. Auch eine Haf
tung am Katheter ist durchführbar, da die stark lipo
philen Substanzen keine Affinität zu den meist hydro
philen Körperflüssigkeiten aufweisen.
Besonders vorteilhaft bei den erfindungsgemäß vorge
schlagenen Phenylpropan-Derivaten ist, daß sich diese
einfach und kostengünstig herstellen lassen. Eine
Synthesevorschrift für die erfindungsgemäßen Phenyl
propan-Derivate ist z. B. in Z. Naturforsch. 44C, 7-11
(1989) angegeben. Dieser Veröffentlichung sind wei
tergehende Literaturzitate zu entnehmen, in denen
weitere derartige Derivate und entsprechende Herstel
lungsvorschriften beschrieben sind.
Im folgenden wird die Anwendung des selektiv wirken
den antibakteriellen Mittels näher beschrieben.
Aus der Literatur ist bisher lediglich bekanntgewor
den, Eugenole, d. h. strukturell andere Verbindungen
als die vorgeschlagenen Diester des 1-Hydroxyeugenols
und der (Epoxy)-E/Z-Coniferylalkohole, in Verbindung
mit anderen Wirkstoffen als antiseptisches bzw. anti
bakterielles Mittel einzusetzen.
So wird z. B. in der US 3,219,526 A vorgeschlagen, Euge
nol in Kombination mit NMSE (5-nitro-2-Methylfurfu
ryläther) einzusetzen. Es wird dabei besonders darauf
hingewiesen, daß offensichtlich durch die Kombination
dieser beiden Wirkstoffe ein besonderer Effekt in be
zug auf die antiseptische Wirkung eintritt. Auch an
dere Vorschläge betreffend die Verwendung von Eugeno
len als antibakterielles und antiseptisches Mittel
gehen von Kombinationen mit anderen Wirkstoffen aus.
So wird z. B. in der DE 39 08 527 A1 ebenfalls ein Des
infektionsmittel beschrieben, das Eugenol und weitere
Wirkstoffe enthält.
Es war deshalb völlig überraschend und nicht zu er
warten, daß die erfindungsgemäßen Phenylpropan-Deri
vate allein derart überraschende Eigenschaften in
bezug auf ihre antibakterielle Aktivität besitzen.
Als antibakterieller Wirkstoff sind insbesondere die
in Abb. 1 angegebenen Phenylpropan-Derivate geeignet.
Zum Test auf ihre antibakterielle Wirkung wurden
Agar-Platten mit einem Durchmesser vom 10 cm verwen
det, wobei jede Platte mit 10 ml Agar (Caso-Agar bzw.
Müller-Hinton-Agar) beschickt wurde. Die verschiede
nen Bakteriensuspensionen wurden jeweils auf 10⁶ KBE
pro ml Nährlösung eingestellt. Davon wurden jeweils
0,3 µl mittels Multipointinoculator auf die Agar-
Platten aufgebracht. Von verschiedenen Phenylpropan-
Derivaten wurden in Dichlormethan Stammlösungen her
gestellt. Aus den Stammlösungen wurden dann aliquote
Teile entnommen, das Lösungsmittel unter N₂ abgebla
sen und in 100 µl (1%) DMSO gelöst. Die DMSO-Lösung
wurde dann zu 10 ml flüssigem Agar hinzugefügt. 1 mMol
Substanz entsprach ca. 3-4 mg Substanz pro Agar-Plat
te. Das Wachstum der Bakterien wurde erst ab 7%
DMSO-Zugabe gehemmt. Ermittelt wurde die minimale
Hemmkonzentration (MHK), d. h. die niedrigste Konzen
tration der Substanz, die das Bakterienwachstum hemm
te (makroskopisch war kein Wachstum mehr feststell
bar).
In einem breit angelegten Screening wurden erstens
die Phenylpropan-Derivate der allgemeinen Formel I
mit R₁ mit Isopropyl und R₂ Methyl, Isopropyl, Isobu
tyl und 1-Methylpropyl im Vergleich zu Eugenol und
Phenol auf ihre bakteriostatische Potenz hin getestet
(vgl. Tabellen 1 und 2). Das Eugenol-Derivat mit R₂-
Methyl wird in den Tabellen 1 und 2 als Eu2, das mit
R₂ Isopropyl als Eu3, das mit R₂ Isobutyl als Eu4 und
das mit R₂ 1-Methylpropyl als Eu5 bezeichnet. Beson
ders interessant ist die Wirkung der Substanzen auf
die Staphylokokken. Die Substanzen Eu2-Eu5 erwiesen
sich vor allem gegen verschiedene koagulasenegative
Staphylokokken als stark wirksam. Von den 5 koagula
senegativen Staphylokokken waren lediglich Staph.
warneri und Staph. simulans gegen die 1′-Hydroxyeuge
nol-Derivate resistent. Dagegen wurden Staph. epider
midis, Staph. haemolyticus und Staph. capitis von
Eu2-Eu5 sehr gut beherrscht. Die ermittelten MHK-Wer
te belegen eine ausgeprägte antibakterielle Wirkung
dieser Substanzen.
Interessant ist der Vergleich mit Cefuroxim, einem
Cephalosporin-Antibiotikum der 2. Generation (vgl.
Tabelle 2). Im Falle von aph. haemolyticu liegt
der MHK-Wert für Cefuroxim® bei über 190 µMol und damit
deutlich über den MHK-Werten von Eu2-Eu5. Es liegt
daher der seltene Fall vor, daß ein pflanzlicher Na
turstoff antimikrobiell deutlich wirksamer ist als
ein in der Medizin etabliertes Antibiotikum. Bei den
Versuchen wurden die Racemate eingesetzt. Die optisch
reinen Enantiomeren zeigen jedoch die gleichen Wirk
samkeiten.
Die epoxidierten E- und Z-Coniferylalkohol-Derivate
(allgemeine Formeln IV und V) sind ebenso potent an
tibakteriell wirksam wie die 1′-Hydroxyeugenol-Deri
vate (vgl. Tabellen 3 und 4). Z-Colepox bezeichnet
dabei den epoxidierten Z-Coniferylalkohol mit R₂ Me
thyl, entsprechend für R₂ Isopropyl(Z-Co2epox) und
für R₂ Isobutyl (Z-Co3epox). Die E-Coniferylalkohol-
Derivate sind entsprechend bezeichnet. Interessanter
weise zeigten sie auch das gleiche qualitative Wir
kungsprofil, d. h. sie waren bei den gleichen Bakte
rien antimikrobiell wirksam. Sie waren bei Staph.
aureus wirksamer als Eu2-Eu5 und beherrschten die
koagulasenegativen Staphylokokken ebensogut wie die
1′ -Hydroxyeugenol-Derivate.
Das lipophile antimikrobielle Mittel kann in verschiedene offizielle Salbengrundlagen
(DAB 10) eingearbeitet werden:
Wollwachsalkohol-Salbe
Wasserhaltige Wollwachssalbe
Hydrophile Salbe
Wasserhaltige hydrophile Salbe
Lanolin-Salbe
Kühlsalbe
Hydrogele
Nichtionische hydrophile Creme DAB 10
Wollwachsalkohol-Salbe
Wasserhaltige Wollwachssalbe
Hydrophile Salbe
Wasserhaltige hydrophile Salbe
Lanolin-Salbe
Kühlsalbe
Hydrogele
Nichtionische hydrophile Creme DAB 10
Als Trägersubstanz für die Beschichtung von Kathetern kommen verschiedene Polymere
in Frage.
Als Trägergele (eventuell als Filme) können verwendet werden:
- 1. Synthetische Polymere, wie z. B. PVP verschiedener molarer Massen.
- 2. Halbsynthetische Polymere, wie z. B. Hydroxyethylcellulosen verschiedener molarer Massen.
- 3. Natürliche Polymere, wie z. B. Traganth
Als Flüssigkeiten können verwendet werden: - 1. Aqua purificata u. a.
- 2. Ethanol
- 3. Mischungen Ethanol-Wasser
- 4. Propylenglykol
Claims (4)
1. Antibakterielles Mittel, enthaltend Phenylpro
pan-Derivate der allgemeinen Formeln
oder deren Mischungen,
worin R1 und R2 ein verzweigter oder geradketti ger Alkylrest der allgemeinen Formel CnH2n+1 mit n = 1-18 ist, mit der Maßgabe, daß bei Formel I R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Methyl (-CH₃) ist.
worin R1 und R2 ein verzweigter oder geradketti ger Alkylrest der allgemeinen Formel CnH2n+1 mit n = 1-18 ist, mit der Maßgabe, daß bei Formel I R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Methyl (-CH₃) ist.
2. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und/oder R₂ Me
thyl, Isopropyl, Isobutyl oder 1-Methylpropyl
ist, mit der Maßgabe, daß bei Formel I R₁ und R₂
nicht gleichzeitig Methyl ist.
3. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Isopropyl und R₂
Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder 1-Methylpropyl
ist.
4. Verwendung eines antibakteriellen Mittels nach mindestens einem
der Ansprüche 1 bis 3 zur Beschichtung von Ka
thetern.
Priority Applications (4)
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D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |