DE4338796A1 - Phenylpropan-Derivate - Google Patents

Description

Der Einsatz von Naturstoffen in der Medizin gewinnt in jüngster Zeit zunehmend an Bedeutung. Derartige Naturstoffanaloga müssen jedoch einfach und kosten­ günstig herzustellen sein, und ihre therapeutische Wirkung sollte zumindest annähernd oder gar vollstän­ dig an die von synthetisch hergestellten Präparate heranreichen. Diese Forderungen werden bisher nur von sehr wenigen Naturstoffpräparaten erfüllt.

Ausgehend hiervon ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, therapeutische Wirkstoffe vorzuschlagen, die sich von Naturstoffen ableiten, wobei diese Na­ turstoffanaloga durch einfache und kostengünstige Verfahren herstellbar sein müssen. Die therapeutische Wirkung soll dabei annähernd der von synthetischen Präparate entsprechen.

Die Aufgabe wird durch die im Patentanspruch 1 näher definierten Phenylpropan-Derivate gelöst. Die Patent­ ansprüche 4 bis 6 zeigen bevorzugte Verwendungen der Phenylpropan-Derivate auf, während die Patentansprü­ che 6 und 7 den Einsatz der Phenylpropan-Derivate als Arzneimittel kennzeichnen.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die in Co­ reopsis-Arten (Asteraceae) enthaltenen Phenylpropan- Derivate (Phenylproponoide) mit ihren ungewöhnlichen Strukturmerkmalen als therapeutischer Wirkstoff, ins­ besondere als antibakterielles Mittel, ausgezeichnet geeignet sind. Bei den erfindungsgemäßen Phenylpro­ pan-Derivaten handelt es sich um Diester des 1′-Hy­ droxyeugenols bzw. um Diester der (Epoxy)-E/Z-Coni­ ferylalkohole. Das Vorkommen der Diester des 1′-Hy­ droxyeugenols und des Epoxy-Z-Coniferylalkohols (na­ türliche Substanzen) scheint weitgehend auf die Gat­ tung Coreopsis beschränkt zu sein. Bisher wurde le­ diglich das Diacetat des 1′-Hydroxyeugenols außerhalb der Gattung Coreopsis in Alpinia galanga (Zingibera­ ceae) gefunden.

Besonders bevorzugt ist es dabei, wenn der Alkylrest R1 oder R2 der Estergruppe entweder Methyl, Isopro­ pyl, 1-Methylpropyl oder Isobutyl ist. Ganz besonders bevorzugt sind die Phenylpropan-Derivate mit R1 Iso­ propyl und R2 Methyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl oder Isobutyl.

Die vorstehend beschriebenen Phenylpropan-Derivate haben sich überraschenderweise als weitgehend selek­ tiv wirkende antibakterielle Wirkstoffe herausge­ stellt. Sie sind in der Lage, Problemkeime wie z. B. Staph. epidermidis, Staph. haemolyticus, Acinetobac­ ter calcoaceticus selektiv zu bekämpfen. Es hat sich dabei herausgestellt, daß die antibakterielle Wirkung teilweise besser ist als z. B. die des bekannten Anti­ biotikums Cefuroxim®.

Neben der Anwendung als Antibiotika sind die vorste­ hend näher beschriebenen Phenylpropan-Derivate auch geeignet, die Aktivität der 5-Lipoxygenase in mensch­ lichen Leukozyten zu hemmen. Die 5-Lipoxygenase kata­ lysiert nämlich die ersten beiden Reaktionsschritte der Umsetzung von Arachidonsäure zu den biologisch hochwirksamen Leukotrienen B₄, C₄, D₄ und E₄. Leuko­ triene sind wichtige Mediatoren entzündlicher und allergischer Reaktionen. Es besteht deshalb ein gro­ ßes Interesse daran, entsprechende Hemmstoffe zu ent­ wickeln, die die Aktivität der 5-Lipoxygenase unter­ binden. Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß auch die vorstehend beschriebenen Phenylpropan-Deri­ vate zur Hemmung der 5-Lipyoxygenase-Aktivität in basophilen Leukämiezellen der Ratte und in menschli­ chen Leukozyten geeignet sind.

Mit den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Phenylpropan- Derivaten wird demnach ein neuer therapeutischer Wirkstoff mit interessanten Eigenschaften in ver­ schiedenen Einsatzgebieten vorgeschlagen.

Die Phenylpropan-Derivate können dabei in Arzneimit­ teln mit an sich bekannten Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Phenylpropan-Derivate können dabei bevorzugt perkutan oder peroral bzw. rektal appliziert werden. Ein weiteres Einsatzgebiet ist die Beschichtung von Kathetern.

Im Falle der perkutanen Applikation sind bevorzugt die Phenylpropanderivate in Form von Pudern, Salben, Lösungen oder Okklusionsverbänden anzuwenden. Dies ist vorteilhaft, da nach Durchdringen der Haut (Haar­ folikel, Verletzungen) oder der Schleimhaut die Sta­ phylokokken die Tendenz zeigen, am Ort des Eindrin­ gens zu verbleiben und dadurch lokale Infekte, die mit Eiterbildung einhergehen, zu verursachen.

Für die perorale bzw. rektale Applikation ist die Anwendung in Form von Dragees, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suppositorien, Rektalkapseln oder Mikroklysmen geeignet. Besonders geeignet ist diese Applikationsform bei einer ulcerösen Staphylo­ kokken-Endokarditis, die häufig nach Herzoperationen entsteht.

Besonders hervorzuheben bei den erfindungsgemäßen Phenylpropan-Derivaten ist ihre gute Wirksamkeit ge­ gen koagulasenegative Staphylokokken. Diese haben die Fähigkeit, sich an Kunststoffen (z. B. Kathetern) an­ zuhaften und dort zu vermehren. So können sie ins Blut geschwemmt werden und sepsisartige Krankheits­ bilder verursachen. Zur Prophylaxe solcher Komplika­ tionen ist eine Beschichtung der Katheter mit z. B. 1′-Hydroxyeugenol-Derivaten günstig. Eine chemische Bindung der Moleküle an die Kunststoffoberfläche ist dabei nahezu ohne Wirkverlust möglich. Auch eine Haf­ tung am Katheter ist durchführbar, da die stark lipo­ philen Substanzen keine Affinität zu den meist hydro­ philen Körperflüssigkeiten aufweisen.

Besonders vorteilhaft bei den erfindungsgemäß vorge­ schlagenen Phenylpropan-Derivaten ist, daß sich diese einfach und kostengünstig herstellen lassen. Eine Synthesevorschrift für die erfindungsgemäßen Phenyl­ propan-Derivate ist z. B. in Z. Naturforsch. 44C, 7 (1989) angegeben. Dieser Veröffentlichung sind wei­ tergehende Literaturzitate zu entnehmen, in denen weitere derartige Derivate und entsprechende Herstel­ lungsvorschriften beschrieben sind.

Im folgenden wird die Erfindung anhand der Anwendung der Phenylpropan-Derivate als selektives antibakte­ rielles Mittel näher beschrieben.

Aus der Literatur ist bisher lediglich bekanntgewor­ den, Eugenole, d. h. strukturell andere Verbindungen als die vorgeschlagenen Diester des 1-Hydroxyeugenols und der (Epoxy)-E/Z-Coniferylalkohole, in Verbindung mit anderen Wirkstoffen als antiseptisches bzw. anti­ bakterielles Mittel einzusetzen.

So wird z. B. in der US 3,219,526 vorgeschlagen, Euge­ nol in Kombination mit NMSE (5-nitro-2-Methylfurfu­ ryläther) einzusetzen. Es wird dabei besonders darauf hingewiesen, daß offensichtlich durch die Kombination dieser beiden Wirkstoffe ein besonderer Effekt in be­ zug auf die antiseptische Wirkung eintritt. Auch an­ dere Vorschläge betreffend die Verwendung von Eugeno­ len als antibakterielles und antiseptisches Mittel gehen von Kombinationen mit anderen Wirkstoffen aus. So wird z. B. in der DE 39 08 527 ebenfalls ein Des­ infektionsmittel beschrieben, das Eugenol und weitere Wirkstoffe enthält.

Es war deshalb völlig überraschend und nicht zu er­ warten, daß die erfindungsgemäßen Phenylpropan-Deri­ vate allein derart überraschende Eigenschaften in bezug auf ihre antibakterielle Aktivität besitzen.

Als antibakterieller Wirkstoff sind insbesondere die in Abb. 1 angegebenen Phenylpropan-Derivate geeignet.

Zum Test auf ihre antibakterielle Wirkung wurden Agar-Platten mit einem Durchmesser vom 10 cm verwen­ det, wobei jede Platte mit 10 ml Agar (Caso-Agar bzw. Müller-Hinton-Agar) beschickt wurde. Die verschiede­ nen Bakteriensuspensionen wurden jeweils auf 106 KBE pro ml Nährlösung eingestellt. Davon wurden jeweils 0,3 µl mittels Multipointinoculator auf die Agar- Platten aufgebracht. Von verschiedenen Phenylpropan- Derivaten wurden in Dichlormethan Stammlösungen her­ gestellt. Aus den Stammlösungen wurden dann aliquote Teile entnommen, das Lösungsmittel unter N₂ abgebla­ sen und in 100 µl (1%) DMSO gelöst. Die DMSO-Lösung wurde dann zu 10 ml flüssigem Agar hinzugefügt. 1 mM Substanz entsprach ca. 3-4 mg Substanz pro Agar-Plat­ te. Das Wachstum der Bakterien wurde erst ab 7% DMSO-Zugabe gehemmt. Ermittelt wurde die minimale Hemmkonzentration (MHK), d. h. die niedrigste Konzen­ tration der Substanz, die das Bakterienwachstum hemm­ te (makroskopisch war kein Wachstum mehr feststell­ bar).

In einem breit angelegten Screening wurden erstens die Phenylpropan-Derivate der allgemeinen Formel I mit R₁ mit Isopropyl und R₂ Methyl, Isopropyl, Isobu­ tyl und 1-Methylpropyl im Vergleich zu Eugenol und Phenol auf ihre bakteriostatische Potenz hin getestet (vgl. Tabellen 1 und 2). Das Eugenol-Derivat mit R₂ Methyl wird in den Tabellen 1 und 2 als Eu2, das mit R₂ Isopropyl als Eu3, das mit R₂ Isobutyl als Eu4 und das mit R₂ 1-Methylpropyl als Eu5 bezeichnet. Beson­ ders interessant ist die Wirkung der Substanzen auf die Staphylokokken. Die Substanzen Eu2-Eu5 erwiesen sich vor allem gegen verschiedene koagulasenegative Staphylokokken als stark wirksam. Von den 5 koagula­ senegativen Staphylokokken waren lediglich Staph. warneri und Staph. simulans gegen die 1′-Hydroxyeuge­ nol-Derivate resistent. Dagegen wurden Staph. epider­ midis, Staph. haemolyticus und Staph. capitis von Eu2-Eu5 sehr gut beherrscht. Die ermittelten MHK-Wer­ te belegen eine ausgeprägte antibakterielle Wirkung dieser Substanzen.

Interessant ist der Vergleich mit Cefuroxim, einem Cephalosporin-Antibiotikum der 2. Generation (vgl. Tabelle 2). Im Falle von Staph. haemolyticus liegt der MHK-Wert für Cefuroxim bei über 190 µM und damit deutlich über den MHK-Werten von Eu2-Eu5. Es liegt daher der seltene Fall vor, daß ein pflanzlicher Na­ turstoff antimikrobiell deutlich wirksamer ist als ein in der Medizin etabliertes Antibiotikum. Bei den Versuchen wurden die Racemate eingesetzt. Die optisch reinen Enantiomeren zeigen jedoch die gleichen Wirk­ samkeiten.

Die epoxidierten E- und Z-Coniferylalkohol-Derivate (allgemeine Formeln IV und V) sind ebenso potent an­ tibakteriell wirksam wie die 1′-Hydroxyeugenol-Deri­ vate (vgl. Tabellen 3 und 4). Z-Co1epox bezeichnet dabei den epoxidierten Z-Coniferylalkohol mit R₂ Me­ thyl, entsprechend für R₂ Isopropyl(Z-Co2epox) und für R₂ Isobutyl (Z-Co3epox). Die E-Coniferylalkohol- Derivate sind entsprechend bezeichnet. Interessanter­ weise zeigten sie auch das gleiche qualitative Wir­ kungsprofil, d. h. sie waren bei den gleichen Bakte­ rien antimikrobiell wirksam. Sie waren bei Staph. aureus wirksamer als Eu2-Eu5 und beherrschten die koagulasenegativen Staphylokokken ebensogut wie die 1′-Hydroxyeugenol-Derivate.

Claims (8)

1. Phenylpropan-Derivate der allgemeinen Formeln oder deren Mischungen, worin R1 und R2 ein ver­ zweigter oder geradkettiger Alkylrest der all­ gemeinen Formel C_nH_2n+1 mit n=1-18 ist, zur An­ wendung als therapeutischer Wirkstoff.

2. Phenylpropan-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und/oder R2 Me­ thyl, Isopropyl, Isobutyl oder 1-Methylpropyl ist.

3. Phenylpropan-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Isopropyl und R2 Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder 1-Methylpropyl ist.

4. Phenylpropan-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Antibiotika.

5. Phenylpropan-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Hemmung der Lipoxygenase- Aktivität in Leukozyten.

6. Phenylpropan-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Beschichtung von Kathe­ tern.

7. Arzneimittel, enthaltend ein Phenylpropan-Deri­ vat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 und übliche Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffe.

8. Arzneimittel, enthaltend ein Phenylpropan-Deri­ vat nach Patentanspruch 3 und übliche Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffe.