DE4317458A1 - Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit
18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit
18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bestimmte cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen (Enniatine) und Verfahren zu
ihrer Herstellung sind bereits bekannt (vgl. z. B.: Hiroshi Tomoda et al. J. Antibiotics
45 (1992) S. 1207-1215 [Enniatine A, A1, B, B1, D, E und F]; P. Quitt et al., Helv.
Chimica Acta 46 (1963) S. 1715-1720; P. Quitt et al., Helv. Chimica Acta 47 (1964)
S. 166-173 [Enniatin A]).
Über eine Verwendung dieser Verbindungen gegen Endoparasiten ist jedoch bisher
nichts bekannt geworden (vgl. Merck Index, 10. Auflage, S. 517, Nr. 3543).
Die vorliegende Erfindung betrifft:
1. Die Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen der allge
meinen Formel (I)
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Mkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkyl sulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidino alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Al koxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alke nyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxy alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
sowie deren optische Isomere und Racemate, zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Mkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkyl sulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidino alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Al koxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alke nyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxy alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
sowie deren optische Isomere und Racemate, zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.
2. Neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Al kylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxy carbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkyl aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, (Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluo renylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, steht,
R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxy carbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloal kyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R2, R4 und R6 unabhangig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carb oxyalkyl, Alkoxacarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbarnoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen
sowie deren optische Isomere und Racemate.
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Al kylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxy carbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkyl aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, (Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluo renylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, steht,
R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxy carbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloal kyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R2, R4 und R6 unabhangig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carb oxyalkyl, Alkoxacarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbarnoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen
sowie deren optische Isomere und Racemate.
3. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen der
allgemeinen Formel (I)
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl,
Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkyl
sulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl,
Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidino
alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder
durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Al
koxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alke
nyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl,
wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy,
stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxy alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxy alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) carboxy-aktivierte offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel (IIc)
in welcher
A für eine gegenüber der Aktivesterschutzgruppe selektiv entfernbare Amino schutzgruppe, wie Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, steht und
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfs mittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels cyclisiert, oder - b) offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel (IId)
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktions hilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels cyclisiert.
4. Offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A für Wasserstoff oder Benzyl steht,
oder für eine Gruppe der Formel -CO-R7 steht,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkenoxy oder Arylalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil beispielsweise für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z), Ethoxycarbonyl (EtOC), Allyloxycarbonyl (AllOC), Fluorenyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc) oder Methoxycarbonyl (MetOC) steht,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
B für Hydroxyl, Halogen oder für eine dem Schutz und der gleichzeitigen Aktivierung der Carboxylgruppe dienende Aktivesterschutzgruppe, wie Pentafluorphenoxy, steht.
A für Wasserstoff oder Benzyl steht,
oder für eine Gruppe der Formel -CO-R7 steht,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkenoxy oder Arylalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil beispielsweise für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z), Ethoxycarbonyl (EtOC), Allyloxycarbonyl (AllOC), Fluorenyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc) oder Methoxycarbonyl (MetOC) steht,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
B für Hydroxyl, Halogen oder für eine dem Schutz und der gleichzeitigen Aktivierung der Carboxylgruppe dienende Aktivesterschutzgruppe, wie Pentafluorphenoxy, steht.
5. Verfahren zur Herstellung der offenkettigen Hexadepsipeptide der allgemeinen
Formel (II)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) Tetradepsipeptide der allgemeinen Formel (IIIb)
in welcher
R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Didepsipeptiden der allgemeinen Formel (IVb) in welcher
A die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzt,
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktions hilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Hexadepsipeptid der allgemeinen Formel (IIa) in welcher
A die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzt,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Protonensäure C-ter minal verseift und danach die Carboxygruppe zur Aktivierung halogeniert oder in eine Aktivesterschutzgruppe, beispielsweise die Pentafluorphenylester-Gruppe, überführt oder
indem man - b) die z. B. gemäß Verfahren 5a erhältlichen offenkettigen Hexadepsipeptide der
allgemeinen Formel (IIa)
in welcher
A die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzt,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem ersten Reaktionsschritt in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende offenkettige Hexadepsipeptid der allgemeinen Formel (IIb) in welcher
A die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzt,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines Katalysators N-ter minal deblockiert.
6. Tetradepsipeptide der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3, R4, R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
7. Verfahren zur Herstellung der Tetradepsipeptide der allgemeinen Formel (III)
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3, R4, R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
7. Verfahren zur Herstellung der Tetradepsipeptide der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3, R4, R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Vb)
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3, R4, R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Vb)
in welcher
A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Didepsipeptiden der allgemeinen Formel (VIb)
A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Didepsipeptiden der allgemeinen Formel (VIb)
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktions hilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Tetradepsipeptid der allgemeinen Formel (IIIa)
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktions hilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Tetradepsipeptid der allgemeinen Formel (IIIa)
in welcher
A, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators N-terminal deblockiert.
A, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators N-terminal deblockiert.
8. Didepsipeptide der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen und
R1 und R2 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben.
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen und
R1 und R2 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben.
9. Verfahren zur Herstellung der Didepsipeptide der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R1 und R2 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Hydroxyl steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (VII)
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R1 und R2 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Hydroxyl steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)
A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)
M⁺X⁻ (VIII)
in welcher
M für ein einwertiges Alkalimetallkation, vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium oder Cäsium, insbesondere Cäsium und
X für ein Halogenid- oder Carbonatanion, vorzugsweise Carbonatanion steht, dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (VIIa)
M für ein einwertiges Alkalimetallkation, vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium oder Cäsium, insbesondere Cäsium und
X für ein Halogenid- oder Carbonatanion, vorzugsweise Carbonatanion steht, dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (VIIa)
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
M für ein salzartig gebundenes Matallkationenäquivalent steht,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX)
A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
M für ein salzartig gebundenes Matallkationenäquivalent steht,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben und
Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Brom oder Chlor steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (IVa)
R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben und
Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Brom oder Chlor steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (IVa)
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Pro tonensäure C-terminal verseift.
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Pro tonensäure C-terminal verseift.
10. Didepsipeptide der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3 und R4 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben.
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3 und R4 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben.
11. Verfahren zur Herstellung der Didepsipeptide der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3 und R4 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Hydroxyl steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (X)
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3 und R4 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Hydroxyl steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (X)
in welcher
A und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)
A und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)
M⁺X⁻ (VIII)
in welcher
M und X die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (Xa)
M und X die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (Xa)
in welcher
A, R3 und M die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XI)
A, R3 und M die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
B, R2 und Hal die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (Va)
B, R2 und Hal die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (Va)
A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift.
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift.
12. Didepsipeptide der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
13. Verfahren zur Herstellung der Didepsipeptide der allgemeinen Formel (VI)
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
13. Verfahren zur Herstellung der Didepsipeptide der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
sowie deren mögliche Stereoisomere,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Wasserstoff steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen For mel (XII)
A und B die unter Punkt 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R5 und R6 die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,
sowie deren mögliche Stereoisomere,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Wasserstoff steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen For mel (XII)
in welcher
A und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)
A und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)
M⁺X- (VIII)
in welcher
M und X die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (XIIa)
M und X die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (XIIa)
in welcher
A, R5 und M die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als geeignete Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XIII)
A, R5 und M die unter Punkt 9 angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als geeignete Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XIII)
in welcher
B, R6 und Hal die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (VIa)
B, R6 und Hal die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (VIa)
in welcher
A, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels N- terminal deblockiert.
A, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels N- terminal deblockiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich hervorragend zur
Bekämpfung von Endoparasiten, besonders auf dem Gebiet der Veterinärmedizin.
Die erfindungsgemäßen cyclischen Depsipeptide mit 18 Ringatomen (Enniatine) sind
durch die Formel (I) allgemein definiert.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec. -Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4- Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1- C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl- C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy ethyl, Mercapto-C1-C6-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio- C1-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl, C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carb oxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Arylalkoxycarbonyl-C1- C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C 1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C 1-C6-alkyl, ins besondere Aminopropyl, Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino-C 1-C6-alkyl, insbe sondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino C1-C6- alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, Guanido-C1- C6-alkyl, insbesondere Guanidopropyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6- alkyl, insbesondere tert.-Butoxycarbonylaminopropyl, tert.-Butoxycarbonyl aminobutyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)amino-C1-C6-alkyl, insbeson dere 9-Fluorenyl-methoxycarbonyl(Fmoc)aminopropyl, 9-Fluorenylmeth oxycarbonyl(Fmoc)aminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclo hexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenyl methyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor Brom oder Iod, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec. -Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hy droxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Al kanoyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1-C4- Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-C1- G4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy-ethyl, Mercapto-C1-C6-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio-C1- C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl, C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbeson dere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxy carbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Arylalkoxycarbonyl-C 1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C1-C6-alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Me thylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino-C1 -C6-alkyl, insbe sondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, ins besondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl, Phenyl-C- C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C1-C4- Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec. -Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4- Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1- C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl- C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy ethyl, Mercapto-C1-C6-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio- C1-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl, C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carb oxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Arylalkoxycarbonyl-C1- C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C 1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C 1-C6-alkyl, ins besondere Aminopropyl, Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino-C 1-C6-alkyl, insbe sondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino C1-C6- alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, Guanido-C1- C6-alkyl, insbesondere Guanidopropyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6- alkyl, insbesondere tert.-Butoxycarbonylaminopropyl, tert.-Butoxycarbonyl aminobutyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)amino-C1-C6-alkyl, insbeson dere 9-Fluorenyl-methoxycarbonyl(Fmoc)aminopropyl, 9-Fluorenylmeth oxycarbonyl(Fmoc)aminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclo hexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenyl methyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor Brom oder Iod, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec. -Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hy droxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Al kanoyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1-C4- Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-C1- G4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy-ethyl, Mercapto-C1-C6-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio-C1- C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl, C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbeson dere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxy carbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Arylalkoxycarbonyl-C 1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C1-C6-alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Me thylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino-C1 -C6-alkyl, insbe sondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, ins besondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl, Phenyl-C- C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C1-C4- Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Bu tyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Iso heptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, insbe sondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C 1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, ins besondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, C1-C4-Alkoxycarb onylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere tert.-Butoxycarbonylaminopropyl, tert.- Butoxycarbonylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, C3-C7- Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cyc loalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gege benenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hy droxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-C6- alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6- alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Aryl alkoxycarbonylC1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, C1-C4- Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3- C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7- Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptyl-methyl, Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Bu tyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Iso heptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, insbe sondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C 1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, ins besondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, C1-C4-Alkoxycarb onylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere tert.-Butoxycarbonylaminopropyl, tert.- Butoxycarbonylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, C3-C7- Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cyc loalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gege benenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hy droxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-C6- alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6- alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Aryl alkoxycarbonylC1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, C1-C4- Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3- C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7- Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptyl-methyl, Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl C2-C8-Alkenyl, insbesondere Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclohexylmethyl, Phenyl- C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, C2-C8-Alkenyl, insbe sondere Vinyl, Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclo hexylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl, das gegebe nenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angege benen Reste substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl C2-C8-Alkenyl, insbesondere Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclohexylmethyl, Phenyl- C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, C2-C8-Alkenyl, insbe sondere Vinyl, Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclo hexylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl, das gegebe nenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angege benen Reste substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung können alle Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), die in optisch aktiven, stereoisomeren Formen oder als racemische
Gemische vorliegen können, verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch die
optisch aktiven, stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
erfindungsgemäß verwendet.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in
welcher
die Reste R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben:
die Reste R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben:
Von den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind diejenigen bevorzugt
und besonders bevorzugt in denen die Substituenten die oben angegebenen
bevorzugten Definitionen besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind teilweise bekannt (durch
Isolierung, vgl. z. B.: R. Zocher et al., J. Antibiotics 45 (1992) S. 1273-1277
[Enniatine A, B und C]; Hiroshi Tomoda et al. J. Antibiotics 45 (1992) S. 1207-1215
[Enniatine A, A1, B, B1, D, E und F]; durch Synthese, vgl. z. B.: P. Quitt et al., Helv.
Chimica Acta 46 (1963) S. 1715-1720; P. Quitt et al., Helv. Chimica Acta 47 (1964)
S. 166-173 [Enniatin A]; Pl. A. Plattner et al., Helv. Chimica Acta 46 (1963) S. 927-
935 [Enniatin B]; Yu. A. Ovchinnikov et al. Tetrahedron Lett. 2 (1971) S. 159-162;
R. W. Roeske et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 57 (1974) S. 554-561
[Beauvericin]; Yu. A. Ovchinnikov et al. Zh. Obshch. Khim. 42 (10) (1972) S. 2320-
2334; ref. C.A. 78, 58 77 k) oder können nach den dort angegebenen Verfahren
erhalten werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) nach dem von U. Schmidt et al. für makrocyclische
Peptidalkaloide angewendeten Verfahren (vgl. z. B.: U. Schmidt et al. in Synthesis
(1991) S. 294-300 [Dideninin A, B und C]; Angew. Chem. 96 (1984) S. 723-724
[Dolastatin 3]; Angew. Chem. 102 (1990) S. 562-563 [Fenestin A]; Angew. Chem. 97
(1985) S. 606-607 [Ulicyclamid]; J. Org. Chem. 47 (1982) S. 3261-3264) dargestellt
werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach den oben unter Punkt
3 angegebenen Verfahren a) und b) herstellen.
Setzt man bei Verfahren 3a zur Herstellung der neuen cyclischen Hexadepsipeptide
(Enniatine) (I) als Verbindungen der Formel (IIc) N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-
L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleu-cyl-D-
milchsäure-pentafluorphenylester ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes
Reaktionsschema wiedergeben:
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3a als Ausgangsstoffe
benötigten carboxy-aktivierten Derivate der offenkettigen Hexadepsipeptide sind
durch die Formel (IIc) allgemein definiert. In dieser Formel stehen A und R1 bis R6
vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der
Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel (I) als bevorzugt für diese
Substituenten genannt wurden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten carboxy-aktivierten
Pentafluorphenylester
der Formel (IIc) sind neu. Sie können nach literaturbekannten Verfahren erhalten
werden (vgl. L. Kisfaludy et al. J. Org. Chem. 35 (1970), S. 3563; L. Kisfaludy et al.
J. Org. Chem. 44 (1979), S. 654-655). Ihre Herstellung wird weiter unten be
schrieben.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (IIc) genannt, in
welcher die Reste A und R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben:
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (IIc) wird vorzugsweise in
Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators und in Gegenwart eines basischen
Reaktionshilfsmittels unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durchgeführt.
Als Katalysatoren zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3a kommen
alle üblichen Hydrierkatalysatoren in Frage. Vorzugsweise verwendet man
Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Platin, Platinoxid, Palladium oder Ruthe
nium gegebenenfalls auf einem geeigneten Träger wie beispielsweise Kohlenstoff oder
Siliciumdioxid.
Als basische Reaktionshilfsmittel können alle geeigneten Säurebindemittel eingesetzt
werden wie Amine, insbesondere tertiäre Amine sowie Alkali- und Erdalkaliver
bindungen.
Beispielhaft seien dafür erwähnt die Hydroxide, Oxide und Carbonate des Lithiums,
Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Bariums, ferner weitere basische Ver
bindungen wie Triethylamin, Trimethylamin, Tribenzylaniin, Triisopropylamin, Tri
butylamin, Triben-zylamin, Tricyclohexylamin, Triamylamin, Trihexylamin, N,N-
Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-toluidin, N,N-Dimethyl-p-aminopyridin, N-Methyl
pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N-Methyl-imidazol, N-Methyl-pyrrol, N-Methyl
morpholin, N-Methyl-hexamethylenimin, Pyridin, 4-Pyrrolidino-pyridin, 4-Di
methylamino-pyridin, Chinolin, α-Picolin, β-Picolin, Isochinolin, Pyrimidin, Acridin,
N,N,N′,N′-Tetramethylen-diamin, N,N,N′,N′-Tetra-ethylendiamin, Chinoxalin, N-
Propyl-diisopropylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N,N′-Di-methyl-cyclohexylamin,
2,6-Lutidin, 2,4-Lutidin, Triethylendiamin, Diazabicyclooctan (DABCO),
Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).
Vorzugsweise verwendet man Heteroaromaten, wie beispielsweise Pyridin, N-Methyl
imidazol oder 4-Pyrrolidino-pyridin.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3a
kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Als Beispiele sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkoh
lenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylen
chlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlor
ethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Dichlorben
zol, Chlortoluol, Trichlorbenzol; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol,
Butanol; Ether wie Ethylpropylether, Methyl-tert.-butylether, n-Butylether, Di-n-bu
tylether, Diisobutylether, Diisoamylether, Diisopropylether, Anisol, Phenetol, Cyclo
hexylmethylether, Diethylether, Ethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dichlordiethylether; Nitrokohlenwasserstoffe wie Nitromethan, Nitroethan, Ni
trobenzol, Chlornitrobenzol, o-Nitrotoluol; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril, Iso
butyronitril, Benzonitril, m-Chlorbenzonitril; aliphatische, cycloaliphatische oder
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Hexan, Nonan, Cymol, Benzinfrak
tionen innerhalb eines Siedepunktintervalles von 70°C bis 190°C, Cyclohexan,
Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Xylol; Ester wie
Ethylacetat, Isobutylacetat; Amide z. B. Formamid, N-Methylformamid, N,N-Di
methylformamid, N-Methyl-pyrrolidon; Ketone wie Aceton, Methylethylketon. Auch
Gemische der genannten Lösungs- und Verdünnungsmittel kommen in Betracht.
Bevorzugt sind Ether, wie beispielsweise Dioxan, und Gemische aus Alkoholen und
Ether.
Das Verfahren 3a wird durchgeführt, indem man Verbindungen der Formel (IIc) in
Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und eines geeigneten Hydrier
katalysators in Gegenwart von Wasserstoff in einem Verdünnungsmittel unter
Hochverdünnungsbedingungen erhitzt.
Die Reaktionsdauer beträgt ca. 4 bis 20 Stunden. Die Reaktion wird bei
Temperaturen zwischen +20°C und +200°C, bevorzugt zwischen +70°C und +155°C
durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man unter einer Inertgasatmosphäre und bei
dem Druck, der sich beim Erhitzen auf die erforderliche Reaktionstemperatur unter
den Reaktionsbedingungen einstellt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3a wird eine Dioxanlösung des
N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleuc-yl-D-lactyl-
N-methyl-L-isoleucyl-D-milchsäure-pentafluorphenylesters der Formel (IIc)
innerhalb von 2 bis 10 Stunden in die schnell gerührte Suspension äquimolarer
Mengen eines geeigneten Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium/Kohle, in
überschüssigem Dioxan unter ständigem Durchleiten von Wasserstoff bei 95°C
getropft. Als Katalysatoren enthalt die Lösung im allgemeinen 0,5 bis 2,5 Mol,
vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol, an 4-Pyrrolidino-pyridin und 0,5 bis 10%,
vorzugsweise 2 bis 5% Alkohol (auf das Lösungsmittel bezogen).
Alternativ können neben N-Benzyloxycarbonyl- auch N-Benzyl- und N-tert.-
Butoxycarbonylsubstituierte Pentafluorphenylester der Formel (IIc) Verwendung
finden, letztere lassen sich nach U. Schmidt (vgl. z. B.: U. Schmidt et al., Synthesis
(1991) S. 294-300 [Didemnin A, B und C]) in einem Zweiphasensystem cyclisieren.
Nach vollendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, der gesamte
Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt, mit einem organischen Lösungsmittel
extrahiert und in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Die anfallenden Produkte
lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder
Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).
Schließlich beruht die Erfindung auf der überraschenden Feststellung, daß auch C-
und N-terminal deblockierte offenkettige Hexapeptide in Gegenwart geeigneter
Kupplungsreagenzien und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels in einem
Verdünnungsmittel unter Hochverdünnungsbedingungen cyclisieren können.
Setzt man bei Verfahren 3b zur Herstellung der neuen cyclischen Hexadepsipeptide
(Enniatine) als Verbindungen der Formel (II) N-Methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-
methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-milchsäure ein, so läßt sich das
Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b als Ausgangsstoffe
benötigten offenkettigen Hexadepsipeptide sind durch die Formel (IId) allgemein
definiert. In dieser Formel stehen R1 bis R6 vorzugsweise für diejenigen Reste, die
bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der
Formel (I) als bevorzugt für diese Substituenten genannt wurden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Hexadepsipeptide der Formel (IId) können
nach den weiter unten beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (IId) genannt, in
welcher die Reste R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben:
Als Kupplungsreagenzien zur Durchführung des Verfahrens 3b finden alle, die zur
Herstellung einer Amidbindung geeignet sind (vgl. z. B.: Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2nd ed. (Wiley
& Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis synthesis
biology (Academic Press, New York l979), Verwendung. Vorzugsweise werden
folgende Methoden herangezogen: Aktivestermethode mit Pentachlor- (Pcp) und
Pentafluorphenol (Pfp), N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-
dicarboxamid (HONB), 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4-oxo-3 ,4-
dihydro-1,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit Carbodiimiden wie
Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) nach dem DCC-Additiv-Verfahren, oder mit n-
Propanphosphonsäureanhydrid (PPA) und Gemischt-Anhydrid-Methode mit
Pivaloylchlorid, Ethyl-(EEDQ) und Isobutyl-chlorformiat (IIDQ) oder Kupplung mit
Phosphoniumreagenzien, wie Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylaminophosphoni
um)-hexafluorophosphat (BOP), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoniumsäurechlorid
(BOP-Cl), oder mit Phosphonsäureesterreagenzien, wie Cyanphosphonsäurediethyl
ester (DEPC) und Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder Uroniumreagenzien, wie 2-
(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TBTU).
Bevorzugt ist die Kupplung mit Phosphoniumreagenzien wie Bis(2-oxo-3-
oxazolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl), Benzotriazol-1 -yl-oxy-tris(dime
thylamino-phosphonium)-hexafluorophosphat (BOP) und Phosphonsäureesterrea
genzien, wie Cyanphosphonsäurediethylester (DEPC) oder Diphenylphosphorylazid
(DPPA).
Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des Verfahrens 3b finden die bei
Verfahren 3a genannten tertiären Amine, insbesondere Trialkylamine wie
Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methyl-morpholin, Verwendung.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrens 3b finden die bei Verfahren
3a genannten halogenierten Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlen
wasserstoffe Verwendung.
Das Verfahren 3b wird durchgeführt, indem Verbindungen der Formel (IId) in
Gegenwart eines der angegebenen Kupplungsreagenzien und in Gegenwart eines
basischen Reaktionshilfsmittels in einem Verdünnungsmittel unter Hochverdün
nungsbedingungen zusammengegeben und gerührt werden. Die Reaktionsdauer
beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -5°C
und +100°C, bevorzugt zwischen -5°C und +50°C, besonders bevorzugt bei 0°C
bis Raumtemperatur. Es wird unter Normaldruck gearbeitet.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b setzt man pro Mol an N-
Methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L--isoleucyl-D-
milchsäure der Formel (IIId) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis
1,5 Mol Kupplungsreagenz, ein.
Nach vollendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung schwach alkalisch gewaschen,
die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die
anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren,
Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die
Herstellungsbeispiele).
Mit den erfindungsgemäßen Verfahren 3a und 3b sind, aus offenkettigen
Hexadepsipeptiden mit sowohl L- als auch D-Konfiguration aufgebauter Depsipep
tidsequenz, Cyclohexadepsipeptide (Enniatine) unter Beibehaltung der ursprünglichen
Konfiguration der Ausgangsstoffe erhältlich.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten, erfindungsgemäßen Depsipeptide
können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise demjeni
gen, wie es von H.-G. Lerchen und H. Kunz (Tetrahedron Lett. 26 (43) (1985) S.
5257-5260; 28 (17) (1987) S. 1873-1876) unter Ausnutzung der Vereste
rungsmethode nach B. F. Gisin (Helv. Chim. Acta 56 (1973) S. 1476) beschrieben ist.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-Methyl-aminosäuren und 2-Halogen
carbon-säurederivate sind teilweise bekannt (vgl. z. B.: N-Methyl-aminosäuren: R.
Bowmann et al. J. Chem. Soc. (1950) S. 1346; J. R. McDermott et al. Can. J. Chem.
51(1973) S. 1915; H. Wurziger et al., Kontakte (Merck. Darmstadt) 3 (1987) S. 8; 2-
Halogencarbonsäurederivate: S. M. Birnbaum et al. J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) S.
6054, C. S. Rondestvedt, Jr. et al. Org. Reactions 11 (1960) S. 189 [Review]) bzw.
können nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Für die Kupplungsreaktion zur Darstellung der als Ausgangsverbindungen
eingesetzten, erfindungsgemäßen Depsipeptide (II), (III), (IV), (V) und (VI)
finden die bei Verfahren 3b genannten Kupplungsreagenzien Verwendung.
Die der Erfindung entsprechenden offenkettigen Hexadepsipeptide (II) können somit
nach einem Verfahren erhalten werden werden, das die folgenden aufeinander
folgenden Stufen umfaßt:
- a) Synthese der Didepsipeptide der Formeln (IV) bis (VI) nach Verfahren 9, 11 und 13: worin A eine N-terminale Schutzgruppe, wie z. B. die Benzyl oder Benzyloxycarbonylgruppe und B eine C-terminale Schutzgruppe, wie z. B. die tert.- Butoxygruppe, darstellt.
Dies entspricht für Formel (VI) dem folgenden Reaktionsschema:
Die Herstellung der erfindungsgemäßen, enantiomerenreinen Verbindungen der
Formeln (IV), (V) und (VI) kann gegebenenfalls auch über die Trennung der
Diastereomere nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, durch
Säulenchromatographie oder durch Craig-Verteilung erfolgen. Welches das optimale
Verfahren ist, muß von Fall zu Fall entschieden werden, manchmal ist es auch
zweckmäßig, Kombinationen der einzelnen Verfahren zu benutzen.
Am Ende dieser Stufe kann entweder eine Entfernung der N-terminalen Schutzgruppe
aus den Derivaten der Formel (VIa) in an sich bekannter Weise durchgeführt
werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, zur Herstellung der Derivate
der Formel (VIb) oder es kann in an sich bekannter Weise eine Abspaltung der C-
terminalen Schutzgruppe aus den Derivaten der Formel (IV) und (V), vorzugsweise
durch Acidolyse, zur Darstellung der Derivate (IVb) und (Vb) erfolgen:
- b) Synthese der Tetradepsipeptide der Formel nach der folgenden Reaktionsgleichung gemäß Verfahren 7: Man kann anschließend eine Entfernung der N-terminalen Schutzgruppe aus den Derivaten der Formel (IIIa) durchführen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung wie oben angegeben, zur Herstellung der Derivate der Formel
- c) Synthese der offenkettigen Hexadepsipeptide der Formel nach der folgenden Reaktionsgleichung gemäß Verfahren 5:
Man kann anschließend eine Entfernung der C-terminalen Schutzgruppe aus den
Derivaten der Formel (IIa) in an sich bekannter Weise durchführen, beispielsweise
durch Acidolyse wie oben angegeben, zur Herstellung der Derivate der Formel:
Am Ende dieser Stufe kann die Darstellung der carboxy-aktivierten Derivate der of
fenkettigen Hexadepsipeptide, beispielsweise der Pentafluorphenylester der Formel
erfolgen oder es wird eine Entfernung der N-terminalen Schutzgruppe aus den
Derivaten der Formel (Hb) in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise
durch katalytische Hydrierung wie oben angegeben, zur Herstellung der Derivate der
Formel
Die anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren,
Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungs
beispiele).
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von
pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei
Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei
gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente
und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen
Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfalle und Leistungsminderungen (z. B. bei der
Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert
werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere
Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden,
Trematoden, Nematoden, Acantocephalen, insbesondere:
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp.,
Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp.,
Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp.,
Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp.,
Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis
spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella
spp., Diplopylidium spp.
Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp.,
Polystoma spp.
Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp.,
Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp.,
Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp.,
Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fas
ciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp.,
Paramphistomum spp., Callcophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyie spp.,
Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Pla
giorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema
spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clo
norchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonismus spp.
Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides
spp., Trichinella spp.
Aus der Ordnung der Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.
Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp.,
Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp.,
Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum
spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp.,
Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp.,
Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neo
strongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp.,
Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp. Crenosoma spp., Paracrenosoma
spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp.,
Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp.,
Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp.,
Amidostomum spp., Ollulanus spp.
Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp.,
Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp.,
Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia
spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp.,
Dracunculus spp.
Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp.,
Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp.,
Onchocerca spp.
Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp.,
Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe,
Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere,
Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten,
Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien,
Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold
hamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube
reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder
mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder,
Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Ta
bletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die
dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens
(Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwendung
geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös,
intraperitoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabrei chung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Ta bletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabrei chung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Ta bletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lö
sungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen,
Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen
werden steril filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie
Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol,
Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanz
lichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im
Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Poly
vinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure
ester, n-Butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Ver
dünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und
Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt,
wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, einge
rieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den In
jektionslösungen beschrieben hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Ver
dickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kie
selsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederi
vate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen
eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei dein Injek
tionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel
versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als
Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.
Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder
aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten
hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert
oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe,
resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole,
Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl
ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie
Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykol
mono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder
aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3 -dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder
suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat,
Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure,
Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z. B. Novantisolsäure.
Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly
mere wie Alginate, Gelatine.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder
in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren
und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe,
Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe,
mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflan
zenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/
Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge
C8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialgly
ceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger
Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C8/C10-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipro
pylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit
gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat, Isopro
pylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge
C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch
säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Di
butylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylal
kohol.
Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizi
nusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmono
stearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly glykoletherorthophosphorsäureester-monoethynolaminsalz.
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly glykoletherorthophosphorsäureester-monoethynolaminsalz.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabili
sierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose-
und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinyl
pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Malein
säureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der
aufgeführten Stoffe.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden
hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter
Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe,
Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge
mische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie
unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur
durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen
gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form
gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als
solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B.
Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide,
Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie
Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter
oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium
stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke
oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder
lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder
mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen.
Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazothiazol, Benzimi
dazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von
10 ppm - 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-10 Gewichtsprozent.
Zubereitungen, die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in
Konzentrationen von 0,5-90 Gew.-%, bevorzugt von 5-50 Gew.-%.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa
100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse
zu verabreichen.
200 g Wasser für Injektionszwecke werden 10 Minuten im Stickstoff begast. An
schließend werden in dieser Wassermenge 0,3 g Ascorbinsäure, 43,2 g Glucose gelöst
und 3,55 g 0,5 M-Argininlösung zur pH-Einstellung hinzugegeben. In diesem Medium
werden 0,15 g Enniatin A und 24 g hochreines Ei-Phospholipid (z. B. Pipoid E PC)
dispergiert und mit stickstoffbegastem Wasser auf 300 g aufgefüllt (Wirkstoff: Phos
pholipid-Verhältnis = 1 : 160).
Diese Dispersion wird 30 Minuten bei 75°C und unter Stickstoffschutz mit einem
schnellaufenden Rührwerk (z. B. Ultra-Turrax) vorhomogenisiert. Die Vordispersion
wird durch einen 5 µm-Filter filtriert.
Anschließend wird die Vordispersion bei 75°C, 800 bar und Stickstoffschutz in einem
abriebfrei arbeitenden Hochdruckdüsenhomogenisator eine Stunde homogenisiert.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt die Entkeimungsfiltration (0,2 µm).
Der Gehalt beträgt 100% des Sollgehalts.
Die Dispersion wird zu 15,3 ml in 250- oder 50 ml-Flaschen abgefüllt und mit Hilfe
des spin- oder shell freezing bei -65°C (Trockeneis-Ethanol-Kühlmischung) zu einem
dünnen Produktkuchen eingefroren.
Das eingefrorene Produkt wird auf die auf -50°C vorgekühlten Stellflächen eines
Lyophilisators gebracht und bei -30°C und 0,05 mbar 14 Stunden lang getrocknet.
Die Nachtrocknung dauert 7 Stunden bei 30°C und 0,001 mbar. Das Lyophilisator
wird mit Glucoselösung oder mit Wasser rekonstituiert. Der Gehalt beträgt 100% des
Sollgehalts.
200 g Wasser für Injektionszwecke werden 10 Minuten mit Stickstoff begast.
Anschließend werden in dieser Wassermenge 0,3 g Ascorbinsäure, 43,2 g Glucose
gelöst und 3,55 g 0,5 M-Argininlösung zur pH-Einstellung hinzugegeben. In diesem
Medium werden 0,15 g Enniatin A und 30 g hochreines Soja-Phospholipid (z. B.
Phospholipon 90) dispergiert und mit stickstoffbegastem Wasser auf 300 g aufgefüllt
(Wirkstoff: Phospholipid-Verhältnis = 1 : 200).
Diese Dispersion wird 30 Minuten bei 75°C und unter Stickstoffschutz mit einem
schnellaufenden Rührwerk (z. B. Ultra-Turrax) vorhomogenisiert. Die Vordispersion
wird durch einen 5 µm-Filter filtriert.
Anschließend wird die Vordispersion bei 75°C, 800 bar und Stickstoffschutz in einem
abriebfrei arbeitenden Hochdruckdüsenhomogenisator eine Stunde homogenisiert.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt die Entkeimungsfiltration (0,2 µm).
Der Gehalt beträgt 100% des Sollgehalts.
Im Gegensatz zu Beispiel 1 wird nach Abfüllen in entsprechende Flaschen ohne
Einsatz des spin- oder shell freezing die Dispersion bei -65°C eingefroren.
Das Produkt wird bei +30°C und 0,05 mbar 7 h getrocknet (Haupttrocknung) und bei
+30°C und 0,001 mbar nachgetrocknet.
Die Liposomeneigenschaften aus Beispiel 1 bleiben erhalten.
200 g Wasser für Injektionszwecke werden 10 Minuten mit Stickstoff begast.
Anschließend werden in dieser Wassermenge 0,3 g Ascorbinsäure, 43,2 g Glucose
gelöst und 3,55 g 0,5 M-Argininlösung zur pH-Einstellung hinzugegeben. In diesem
Medium werden 0,24 g Enniatin A und 22,6 g hochreines, gesättigtes Phospholipid
(z. B. Epikuron 200 SH) und 2,4 g synthetisches DMPG-Na dispergiert und mit
stickstoffbegastem Wasser auf 300 g aufgefüllt (Wirkstoff: Phospholipid-Verhaltnis =
1 : 100).
Diese Dispersion wird 30 Minuten bei 75°C und unter Stickstoffschutz mit einem
schnellaufenden Rührwerk (z. B. Ultra-Turrax) vorhomogenisiert. Die Vordispersion
wird durch einen 5 µm Filter filtriert.
Anschließend wird die Vordispersion bei 75°C, 800 bar und Stickstoffschutz in einem
abriebfrei arbeitenden Hochdruckdüsenhomogenisator eine Stunde homogenisiert.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt die Entkeimungsfiltration (0,2 µm).
Der Gehalt beträgt 100% des Sollgehalts.
Die Dispersion wird zu 15,3 ml in 250- oder 50 ml-Flaschen abgefüllt und mit Hilfe
des spin- oder shell freezing bei -65°C (Trockeneis-Ethanol-Kühlmischung) zu einem
dünnen Produktkuchen eingefroren.
Das eingefrorene Produkt wird auf die auf -50°C vorgekühlten Stellflächen eines
Lyophilisators gebracht und bei -30°C und 0,05 mbar 14 Stunden lang getrocknet.
Die Nachtrocknung dauert 7 Stunden bei 30°C und 0,001 mbar.
Das Lyophilisat wird mit Glucoselösung oder Wasser rekonstituiert. Der Gehalt
beträgt 100% des Sollgehalts.
Trichinenlarven werden aus der Muskulatur von Mäusen isoliert und in 0,9% NaCl,
supplementiert mit 20 µg/ml Sisomycin und 2 µg/ml Clotrimazole gewaschen. Die
eigentliche Inkubation von ca. 20 Trichinen pro Messung erfolgt in 2 ml einer Lösung
bestehend aus 10 g Bacto Casitone, 5 g Hefe (Yeast Extract), 2,5 g Glucose, 0,4 g
KH2PO4, 0,4 g K2HPO4 pro 500 ml pH 7,2, enthaltend 10 µm/ml Sisomycin und
1 µm/ml Clotrimazole. 10 mg der zu testenden Substanz werden in 0,5 ml DMSO
gelöst und so viel zum Inkubationsmedium zugesetzt, daß die Endkonzentration 100,
10 und 1 µm/ml beträgt. Nach 5 Tagen Inkubation bei 19°C wird der Versuch
ausgewertet.
Enniatine A1, B und B1 sind bei einer Konzentration von 100 µm/ml wirksam.
Weibliche Heterakis spumose-Nematoden werden aus dem Colon und Caecum von
Mäusen isoliert. 10 Weibchen werden in 1,5 ml Medium, das für den Trichinella
spiarlis in-vitro-Versuch verwendet wird, 3 Tage lang bei 37°C inkubiert. Der Zusatz
von Testsubstanzen erfolgt ebenfalls so, wie beim Trichinentest dargestellt. Zur
Beurteilung der anthelmintischen Aktivität werden die Beweglichkeit und die
Eiausscheidung im Vergleich zur Kontrolle herangezogen.
Enniatine A1, B und B1 sind bei einer Konzentration von 10 µm/ml wirksam.
Experimentell mit Haemonchus contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der
Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff
oral und/oder intravenös appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen
Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die
Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr
produzieren (Dosis effectiva).
Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nach
folgenden Tabelle ersichtlich:
Wirkstoff | |
Dosis effectiva in | |
Beispiel Nr. | |
mg/kg | |
1 | |
5 | |
2 | 5 |
4 | 5 |
5 | 5 |
In eine schnell gerührte Suspension von 1,5 g 10%iger Palladium/Kohle in 550 ml
absolutem Dioxan, das 12 ml Ethanol und 160 mg (1.08 mMol) 4-Pyrrolidino-pyridin
enthält, werden bei 95°C Innentemperatur 0.99 g (1.08 mMol) Z-(-L-Meile-D-Lac)₃-
O-Pfp in 50 ml absolutem Dioxan im Verlauf von 6 Stunden gleichmäßig
eingespritzt. Dabei leitet man Wasserstoff durch die Reaktionslösung. Anschließend
werden weitere 4 Stunden bei 95°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur nach
gerührt. Man filtriert und engt den gesamten Reaktionsansatz im Vakuum ein. Der
farblose ölige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und zweimal mit 5%iger
Zitronensäure, zweimal mit NaHCO3-Lösung sowie zweimal mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Rohprodukt kann über
eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße: 0,04 bis 0,063 mm) mit dem
Fließmittel Toluol : Essigsäureethylester (4 : 1) chromatographisch vorgereinigt werden
(Reinheit 84%). Danach erfolgt die präparative HPLC-Reinigung. Man erhält 710 mg
(36,8% der Theorie) Cyclo(-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-
lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-).
Fp.: 210-212°C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0,87 (t, 9H, -CH2-CH3 ; J = 7,3 Hz); 0,98; 1,44 (2d, 18H, -CH-CH3 ; J = 6,5 Hz); 1,35-1,41 (br. m, 3H, -CH-CH3); 2,02-2,04 (br. m, 6H, -CH 2-CH3); 3,03 (s, 9H, -N-CH3 ); 4,45 (m, 3H, N-CH-CO); 5,57-5,62 (in, 3H, O- CH-CO) ppm
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 10,9; 16,0; 16,6 (-CH3); 24,8 (-CH2-); 33,3 (-CH-); 33,9 (-N-CH3); 61,9 (-N-CH-); 66,4 (-O-CH-); 169,3 (-CO-N-); 169,9 (-CO-O-) ppm
FAB-MS m/z (%): 598 (M⁺+H, 12); 597 (37); 541(42); 524(14); 182 (100).
Fp.: 210-212°C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0,87 (t, 9H, -CH2-CH3 ; J = 7,3 Hz); 0,98; 1,44 (2d, 18H, -CH-CH3 ; J = 6,5 Hz); 1,35-1,41 (br. m, 3H, -CH-CH3); 2,02-2,04 (br. m, 6H, -CH 2-CH3); 3,03 (s, 9H, -N-CH3 ); 4,45 (m, 3H, N-CH-CO); 5,57-5,62 (in, 3H, O- CH-CO) ppm
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 10,9; 16,0; 16,6 (-CH3); 24,8 (-CH2-); 33,3 (-CH-); 33,9 (-N-CH3); 61,9 (-N-CH-); 66,4 (-O-CH-); 169,3 (-CO-N-); 169,9 (-CO-O-) ppm
FAB-MS m/z (%): 598 (M⁺+H, 12); 597 (37); 541(42); 524(14); 182 (100).
Analog können die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der
Formel (I) als LDLDLD-Stereoisomere hergestellt werden.
Beispiele für Verbindungen der allgemeine Formel (I)
Zu einer Lösung von 5,8 g (16,5 mMol) Z-L-MeIle-D-Lac-OH und 7,8 g (16,5
mMol) H-(-L-MeIle-D-Lac-)2-O-tBu in 150 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 4,7
g (36,3 mMol) N,N-Diisopropylethylamin ("Hünig′s Base") sowie 4,6 g (18,1 mMol)
Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl) zugegeben und 4
Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser geschüttelt, die
organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum
eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel
60 - Merck, Korngröße: 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Toluol :
Essigsäureethylester (5 : 1) chromatographiert. Man erhält 10,3 g (77,4% der Theorie)
N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleuc-yl-D-lactyl-
N-methyl-L-isoleucyl-D-milchsäure-tert.-butylester.
FAB-MS m/z (%): 805 (M⁺, 3); 749 (M⁺-H2C=CMe2, 10); 732 (9); 793 (10); 91 (100).
FAB-MS m/z (%): 805 (M⁺, 3); 749 (M⁺-H2C=CMe2, 10); 732 (9); 793 (10); 91 (100).
In eine auf 0°C gekühlte Lösung von 9,2 g (11,2 mMol) Z-(-L-MeIle-D-Lac-)3-O-
tBu in 150 ml absolutem Methylenchlorid wird 20 Minuten trockenes Chlorwas
serstoffgas eingeleitet. Anschließend rührt man ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur
und engt den gesamten Reaktionsansatz im Vakuum ein. Man erhält 7,1 g (82,9%
der Theorie) N-Benzyloxy-carbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-iso
leucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-milchsäure, das ohne weitere Reinigung wei
ter umgesetzt werden kann.
MS m/z (%): 749 (M⁺, 10); 721 (1); 693 (2); 533 (0.5); 91 (100).
MS m/z (%): 749 (M⁺, 10); 721 (1); 693 (2); 533 (0.5); 91 (100).
5,0 g (6,67 mMol) Z-(L-MeIle-D-Lac)3-OH werden zusammen mit 1,23 g (6,67
mMol) Pentafluorphenol in 125 ml absolutem Essigsäureethylester gelöst
(Inertgasatmosphäre). Dazu gibt man bei 0°C 1,38 g (6,67 mMol) Dicyclo
hexylcarbodiimid (DCC) und rührt noch weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur.
Nach Filtration vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff wird das Filtrat im Vakuum
zur Trockene eingeengt und der Rückstand über eine vorgetrocknete Kieselgelsäule
(Kieselgel 60 - Merck, Korngröße: 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Toluol :
Essigsäureethylester (10 : 1) chromatographiert.
Man erhält 3,3 g (54% der Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-
lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-milchsäu-re
pentafluoiphenylester als farbloses Öl.
FAB-MS m/z(%): 915 (M⁺, 2); 914 (M⁺-H, 4); 859 (9); 814 (1); 780 (5); 91 (100).
FAB-MS m/z(%): 915 (M⁺, 2); 914 (M⁺-H, 4); 859 (9); 814 (1); 780 (5); 91 (100).
1,0 g (1,33 mMol) Z-(-L-MeIle-D-Lac-)3-OH werden in 20 ml Ethanol in Gegenwart
von 0, 15 g Pd(OH)2/Kohle [20% Pd-Gehalt] bis zur Beendigung der
Wasserstoffaufnahme hydriert (ca. 2 Stunden). Nach Abfiltrieren des Katalysators
wird die gesamte Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 0,81 g (100%
der Theorie) N-Methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleycyl-D-lactyl-N-methyl--
L-isoleucyl-D-milchsäure, das ohne weitere Reinigung cyclisiert werden kann.
EI-MS m/z (%): 615 (M⁺, 3); 600 (1); 558 (7); 472 (8); 386 (14); 100 (100).
EI-MS m/z (%): 615 (M⁺, 3); 600 (1); 558 (7); 472 (8); 386 (14); 100 (100).
Analog können die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) als LDLDLD-Stereoisomere hergestellt werden.
Die Kupplungsreaktion erfolgt analog der Reaktionsvorschrift des Beispiels (II-1)
unter Verwendung von:
12,4 g (40,3 mMol) N-Benzyl-N-methyl-L-leucyl-D-milchsäure,
11,0 g (40,3 mMol) N-Methyl-L-leucyl-D-milchsäure-tert.-butylester,</ 06005 00070 552 001000280000000200012000285910589400040 0002004317458 00004 05886DL< 100 ml Methylenchlorid,
11,5 g (88,7 mMol) N,N-Diisopropylethylamin ("Hünig′s Base"),
11,3 g (44,3 mMol) Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl).
11,0 g (40,3 mMol) N-Methyl-L-leucyl-D-milchsäure-tert.-butylester,</ 06005 00070 552 001000280000000200012000285910589400040 0002004317458 00004 05886DL< 100 ml Methylenchlorid,
11,5 g (88,7 mMol) N,N-Diisopropylethylamin ("Hünig′s Base"),
11,3 g (44,3 mMol) Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl).
Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-
Merck, Korngröße: 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Toluol :
Essigsäureethylester (20 : 1) chromatographiert. Man erhält 21,8 g (96,0% der
Theorie) N-Benzyl-N-methyl-L-leucyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucyl-D-milchsäure-t-ert.
butylester.
EI-MS m/z (%): 562 (M⁺, 3); 489 (M⁺-OCMe3, 7); 443 (2); 387 (3); 344 (1); 190 (PhCH2-NMe-CH-CH2Me2, 100); 120 (PhCH2-NMe-, 31).
EI-MS m/z (%): 562 (M⁺, 3); 489 (M⁺-OCMe3, 7); 443 (2); 387 (3); 344 (1); 190 (PhCH2-NMe-CH-CH2Me2, 100); 120 (PhCH2-NMe-, 31).
21,8 g (38,7 mMol) Bn-(-L-MeLeu-D-Lac-)2-O-tBu werden in 300 ml Ethanol gelöst
und in Gegenwart von 2,2 g Pd(OH)2/Kohle [20% Pd-Gehalt] bis zur Beendigung
der Wasserstoffaufnahme hydriert (ca. 2,5 Stunden). Nach Abfiltrieren des
Katalysators wird die gesamte Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält
18,3 g (100% der Theorie) N-Methyl-L-leucyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucyl-D-
milchsäure-tert.-butylester, das ohne weitere Reinigung für die Kupplungsreaktion
verwendet werden kann.
EI-MS m/z (%): 472 (M⁺, 4); 457 (1); 428 (1); 399 (6); 100 (HNMe-CH- CH2Me2, 100).
EI-MS m/z (%): 472 (M⁺, 4); 457 (1); 428 (1); 399 (6); 100 (HNMe-CH- CH2Me2, 100).
Analog können die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der
allgemeinen Formel (III) als LDLD-Stereoisomere hergestellt werden.
10,0 g (35,8 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-leucin werden in 150 ml
Methanol und 15 ml Wasser gelöst, mit 19,5 ml einer 20%igen Cäsiumcarbonat-
Lösung versetzt und ca. eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
zweimal mit ca. 50 ml absolutem Dimethylformamid versetzt, im Vakuum eingeengt
und im-Hochvakuum getrocknet. Das Cäsiumsalz wird in 75 ml Dimethylformamid
vorgelegt, mit 7,0 g (35,8 mMol) L-2-Chlor-milchsäure-tert.-butylester versetzt und
ca. 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gesamte Reaktionslösung wird im
Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und
zweimal mit Wasser geschüttelt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-
Merck, Korngröße: 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Toluol : Essigsäure
ethylester (40 : 1) chromatographiert. Man erhält 14,4 g (100% der Theorie) N-Ben
zyloxycarbonyl-N-methyl-L-leucyl-D-milchsäure-tert.-butylester.
EI-MS m/z (%): 407 (M⁺, 2); 351 (10); 234 (39); 387 (3); 344 (1); 190 (PhCH2-NMe-CH-CH2Me2, 69); 91 (PhCH2, 100).
EI-MS m/z (%): 407 (M⁺, 2); 351 (10); 234 (39); 387 (3); 344 (1); 190 (PhCH2-NMe-CH-CH2Me2, 69); 91 (PhCH2, 100).
Die C-terminale Acidolyse erfolgt analog der Reaktionsvorschrift des Beispiels (II-2)
unter Verwendung von:
10,5 g (26,8 mMol) N-Benzyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-hydroxyisovaleriansäure-tert. butylester,
250 ml Methylenchlorid.
10,5 g (26,8 mMol) N-Benzyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-hydroxyisovaleriansäure-tert. butylester,
250 ml Methylenchlorid.
Man erhält 8,5 g (94,5% der Theorie) N-Benzyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-hydroxy
isovaleriansäure, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
EI-MS m/z (%): 335 (M⁺, 1); 278 (19); 190 (PhCH2-NMe-CH-CHMeCH2Me, 100); 91 (PhCH2,84).
EI-MS m/z (%): 335 (M⁺, 1); 278 (19); 190 (PhCH2-NMe-CH-CHMeCH2Me, 100); 91 (PhCH2,84).
Die N-terminale Deblockierung erfolgt analog der Reaktionsvorschrift des Beispiels
(III-2) unter Verwendung von:
10,0 g (23,5 mMol) N-Benzyl-N-methyl-L-phenylalanyl-D-hydroxyisovaleriansäure tert.-butylester,
250 ml Ethanol,
1,0 g Pd(OH)2/Kohle [20% Pd-Gehalt].
10,0 g (23,5 mMol) N-Benzyl-N-methyl-L-phenylalanyl-D-hydroxyisovaleriansäure tert.-butylester,
250 ml Ethanol,
1,0 g Pd(OH)2/Kohle [20% Pd-Gehalt].
Man erhält 7,5 g (95,2% der Theorie) N-Methyl-L-phenylalanyl-D-hydroxy
valeriansäure-tert.-butylester, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden
kann.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0,80; 0,85 (2d, 6H, 2×-CH3 ; J = 6,9 Hz); 1,46 (s, 9H, -C(CH3 )3); 2,42 (s, 3H -N-CH3 ); 2,94; 2,97 (2d, 2H, -CH2 -Phe); 3,55 (in, 1H,- O-CH); 4,58 (d, 1H, -N-CH; J = 4,7 Hz); 7,18-7,26 (m, 5H, arom.-H) ppm
EI-MS m/z (%): 336 (M⁺+ H, 7); 335 (M⁺,2); 262 (M⁺-O-CMe3, 12); 188 (100); 134 (81).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0,80; 0,85 (2d, 6H, 2×-CH3 ; J = 6,9 Hz); 1,46 (s, 9H, -C(CH3 )3); 2,42 (s, 3H -N-CH3 ); 2,94; 2,97 (2d, 2H, -CH2 -Phe); 3,55 (in, 1H,- O-CH); 4,58 (d, 1H, -N-CH; J = 4,7 Hz); 7,18-7,26 (m, 5H, arom.-H) ppm
EI-MS m/z (%): 336 (M⁺+ H, 7); 335 (M⁺,2); 262 (M⁺-O-CMe3, 12); 188 (100); 134 (81).
Analog können die in den nachstehenden Tabellen 4, 5 und 6 aufgeführten
Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V) und (VI) als L-D-Stereoisomere
hergestellt werden.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Claims (17)
1. Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinyl alkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxy carbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkyl aminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Flu orenylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsul fonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cydoalkyl, Cycloalkylalkyl gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
sowie deren optische Isomere und Racemate,
zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinyl alkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxy carbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkyl aminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Flu orenylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsul fonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cydoalkyl, Cycloalkylalkyl gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
sowie deren optische Isomere und Racemate,
zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.
2. Cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercapto alkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das ge gebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Al koxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonylaminoalkyl, Alke nyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegehenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, steht,
R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guani dinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxy carbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenyimethoxy carbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gege benenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxy alkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxacarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoyl alkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonyl aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen
sowie deren optische Isomere und Racemate.
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercapto alkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das ge gebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Al koxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonylaminoalkyl, Alke nyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegehenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, steht,
R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guani dinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxy carbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenyimethoxy carbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gege benenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxy alkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxacarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoyl alkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonyl aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen
sowie deren optische Isomere und Racemate.
3. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen der
allgemeinen Formel (I)
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl,
Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinyl
alkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxy
carbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkyl
aminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei
Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste
substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluore
nylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl
alkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substi
tuenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulf onylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyt gegebe nenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulf onylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyt gegebe nenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) carboxy-aktivierte offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel
(IIc)
in welcher
A für eine gegenüber der Aktivesterschutzgruppe selektiv entfernbare Aminoschutzgruppe, wie Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, steht und
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels cyclisiert, oder - b) offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel (IId)
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels cyclisiert.
4. Offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A für Wasserstoff oder Benzyl steht,
oder für eine Gruppe der Formel -CO-R7 steht,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkenoxy oder Arylalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
B für Hydroxyl, Halogen oder für eine dem Schutz und der gleichzeitigen Aktivierung der Carboxylgruppe dienende Aktivesterschutzgruppe steht.
A für Wasserstoff oder Benzyl steht,
oder für eine Gruppe der Formel -CO-R7 steht,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkenoxy oder Arylalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
B für Hydroxyl, Halogen oder für eine dem Schutz und der gleichzeitigen Aktivierung der Carboxylgruppe dienende Aktivesterschutzgruppe steht.
5. Verfahren zur Herstellung der offenkettigen Hexadepsipeptide der allgemeinen
Formel (II)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) Tetradepsipeptide der allgemeinen Formel (IIb)
in welcher
R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Didepsipeptiden der allgemeinen Formel (IVb) in welcher
A die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzt,
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Hexadepsipeptid der allgemeinen Formel (IIa) in welcher
A die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzt,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift und danach die Carboxygruppe zur Aktivierung halogeniert oder in eine Aktivesterschutzgruppe überführt oder
indem man - b) offenkettigen Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel (IIa)
in welcher
A die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzt,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem ersten Reaktionsschritt in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende offenkettige Hexadepsipeptid der allgemeinen Formel (IIb) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines Katalysators N-terminal deblockiert.
6. Tetradepsipeptide der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
7. Verfahren zur Herstellung der Tetradepsipeptide der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Vb) in welcher
A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Didepsipeptiden der allgemeinen Formel (VIb) in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Tetradepsipeptid der allgemeinen Formel (IIIa) in welcher
A, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators N-terminal deblockiert.
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Vb) in welcher
A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Didepsipeptiden der allgemeinen Formel (VIb) in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Tetradepsipeptid der allgemeinen Formel (IIIa) in welcher
A, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators N-terminal deblockiert.
8. Didepsipeptide der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen und
R1 und R2 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen und
R1 und R2 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
9. Verfahren zur Herstellung der Didepsipeptide der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R1 und R2 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Hydroxyl steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (VH) in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)M⁺X- (VIII)in welcher
M für ein einwertiges Alkalimetallkation und
X für ein Halogenid- oder Carbonatanion steht,
umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (VIIa) in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
M für ein salzartig gebundenes Metallkationenäquivalent steht,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (IX) in welcher
R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben und
Hal für Halogen steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht,
das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (IVa) in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift.
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R1 und R2 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Hydroxyl steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (VH) in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)M⁺X- (VIII)in welcher
M für ein einwertiges Alkalimetallkation und
X für ein Halogenid- oder Carbonatanion steht,
umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (VIIa) in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
M für ein salzartig gebundenes Metallkationenäquivalent steht,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (IX) in welcher
R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben und
Hal für Halogen steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht,
das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (IVa) in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift.
10. Didepsipeptide der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3 und R4 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3 und R4 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
11. Verfahren zur Herstellung der Didepsipeptide der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3 und R4 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Hydroxyl steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (X) in welcher
A und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)M⁺X⁻ (VIII)in welcher
M und X die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (Xa) in welcher
A, R3 und M die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XI) in welcher
B, R2 und Hal die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (Va) A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift.
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R3 und R4 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Hydroxyl steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (X) in welcher
A und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)M⁺X⁻ (VIII)in welcher
M und X die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (Xa) in welcher
A, R3 und M die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XI) in welcher
B, R2 und Hal die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (Va) A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure C-terminal verseift.
12. Didepsipeptide der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
13. Verfahren zur Herstellung der Didepsipeptide der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
sowie deren mögliche Stereoisomere,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Wasserstoff steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (XII) in welcher
A und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)M⁺X⁻ (VIII)in welcher
M und X die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (XIIa) in welcher
A, R5 und M die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als geeignete Alkylierungsmittel der allge meinen Formel (XIII) in welcher
B, R6 und Hal die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (VIa) in welcher
A, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungs mittels N-terminal deblockiert.
A und B die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen,
R5 und R6 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
sowie deren mögliche Stereoisomere,
dadurch gekennzeichnet, daß man
für den Fall, daß B für Wasserstoff steht, N-Methyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (XII) in welcher
A und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit Alkalimetallsalzen der Formel (VIII)M⁺X⁻ (VIII)in welcher
M und X die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (XIIa) in welcher
A, R5 und M die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
mit 2-Halogen-carbonsäurederivaten als geeignete Alkylierungsmittel der allge meinen Formel (XIII) in welcher
B, R6 und Hal die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
danach in einem dritten Reaktionsschritt, für den Fall, daß B für tert.-Butoxy steht, das resultierende Didepsipeptid der allgemeinen Formel (VIa) in welcher
A, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungs mittels N-terminal deblockiert.
14. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Enniatinen der Formel (Ib)
in welcher R1, R3, R5 die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen
haben:
15. Endoparasitizide Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens
einem cyclischen Depsipeptid mit 18 Ringatomen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1.
16. Verfahren zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln, dadurch
gekennzeichnet, daß man cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln
vermischt.
17. Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln.
Priority Applications (17)
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---|---|---|---|
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ES93912908T ES2137991T3 (es) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Eniantinas y derivados de eniantina para la lucha contra los endoparasitos. |
KR1019940704471A KR100296394B1 (ko) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | 내부기생충을 구제하는 18환원자를 갖는 사이클릭뎁시펩타이드의용도,18환원자를 갖는 신규한 사이클릭뎁시펩타이드,및 이의 제조방법 |
AT93912908T ATE184598T1 (de) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Enniatine und enniatinderivate zur bekämpfung von endoparasiten |
CA002137679A CA2137679A1 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Use of cyclic depsipeptides having 18 ring atoms for combating endoparasites, new cyclic depsipeptides having 18 ring atoms, and processes for their preparation |
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JP50110294A JP3299752B2 (ja) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | 内寄生性生物を駆除するための18の環原子を有する環状デプシペプチドの利用,18の環原子を有する新規環状デプシペプチド、ならびにそれらの製造のための方法 |
DE59309786T DE59309786D1 (de) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Enniatine und enniatinderivate zur bekämpfung von endoparasiten |
DK93912908T DK0644883T3 (da) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Enniatiner og enniatinderivater til bekæmpelse af endoparasitter |
PCT/EP1993/001436 WO1993025543A2 (de) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Enniatine und enniatinderivate zur bekämpfung von endoparasiten |
NZ253119A NZ253119A (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Enniatine derivatives; compounds, preparation and compositions for controlling endoparasites |
EP93912908A EP0644883B1 (de) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Enniatine und enniatinderivate zur bekämpfung von endoparasiten |
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