DE4306661A1 - Verfahren zum Herstellen eines Implantates aus Zellkulturen - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen
eines Implantates aus Zellkulturen, insbesondere eines
Implantates mit Knorpelzellen, wobei diese Zellen auf eine
resorbierbare Trägerstruktur aufgebracht und anschließend
implantiert werden.
Soll entferntes körpereigenes Gewebe, z. B. Knorpelgewebe
ersetzt werden, so ist man bisher auf im wesentlichen zwei
Möglichkeiten angewiesen:
- 1. Das benötigte Gewebe kann Leichen entnommen, konserviert und dann implantiert werden. Hierbei treten in einigen Fällen Immunreaktionen auf.
- 2. Zum Ersatz des entfernten Gewebes kann Eigengewebe verwendet werden, das dem Patienten an anderer, nach außen nicht sichtbarer Stelle entnommen und an dem Ort des entfernten Gewebes implantiert wird. Hier sind keine Immunreaktionen zu befürchten.
Ein entscheidender Nachteil dieser beiden Verfahren liegt
jedoch darin, daß wegen der immer größeren Anzahl von
Implantationen insgesamt zu wenig Material vorhanden ist, so
daß der gewünschte Ersatz des Gewebes häufig nur
unvollständig erfolgt.
Man hat daher ein drittes Verfahren vorgeschlagen, nämlich
auf einem Polymerfaserbündel aus resorbierbarem Material in
herkömmlicher Weise isolierte und vermehrte Zellen
aufzubringen und die Bündel zu implantieren; vgl. C.A. Vacanti
et al., Plastic and Reconstructive Surgery, Vol. 8, No. 5,
Nov. 1991, S. 753-759. Durch Übereinander- und
Nebeneinanderschichtung der Bündel könnte das Implantat quasi
dreidimensional modelliert werden. Nach der Implantation wird
das Polymermaterial resorbiert, wobei gleichzeitig zwischen
den einzelnen Zellen die interzelluläre Matrix aus
insbesondere Kollagen aufgebaut werden soll, so daß sich im
Endstadium eine in das umliegende Gewebe integrierte und voll
funktionsfähige Gewebestruktur ergibt.
Dieses Verfahren ist noch im Versuchsstadium, an Tieren
erprobt, jedoch in der Humanmedizin noch nicht angewendet.
Schwierigkeiten dürften sich bei diesem Verfahren bei der
Modellierung des gewünschten Implantates ergeben, da eine
Formstabilität der übereinander und nebeneinander gelegten
Faserbündel während der Resorption des Fasermaterials nicht
zu erwarten ist. Außerdem würden sich bei größeren
Implantaten Schwierigkeiten mit der Ernährung der einzelnen
Zellen ergeben, die im Inneren des Implantates gelegen sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren
anzugeben, mit der Zellgewebe, insbesondere Knorpelgewebe, in
einer für die Implantation günstigen Konfiguration zur
Verfügung gestellt wird. Insbesondere soll das Implantat eine
gute Formbarkeit und Formerhaltung im implantierten Zustand
aufweisen und die Ernährung der einzelnen Zellen im Implantat
sicher gewährleisten.
Diese Aufgabe ist gemäß der Erfindung durch die im
Patentanspruch 1 angegebenen kennzeichnenden Merkmale gelöst.
Die grundlegende Idee der Erfindung besteht demnach darin,
eine dreidimensionale formstabile Trägerstruktur mit der
gewünschten Implantationsform aus einem Material mit einer
zusammenhängenden inneren Oberfläche und einem geringen
Volumen, z. B. einem Polymervlies, vorzuformen, in den inneren
Hohlraum der Trägerstruktur Zellen einzubringen und die die
Zellen aufnehmende Trägerstruktur mit einer Nährlösung zu
durchströmen. Sobald sich dann die interzelluläre Matrix
zumindest teilweise ausgebildet hat, kann die gesamte
dreidimensionale Trägerstruktur implantiert werden.
Durch die dreidimensionale Trägerstruktur wird
sichergestellt, daß auch während der Resorption die Zellen
mit ihrer interzellulären Matrix formstabil bleiben und die
gewünschte Form des Implantats auch nach der Implantation
beibehalten wird.
Durch die Perfusion wird sichergestellt, daß auch die
innerhalb der Trägerstruktur gelegenen Zellen ausreichend mit
Nährlösung versorgt werden und daß diese Versorgung
aufrechterhalten bleibt, wenn sich die interzelluläre Matrix
zumindest teilweise aufgebaut hat. Durch den Aufbau der
Trägerstruktur und gegebenenfalls eine entsprechende
Präparation erfolgt der Eintritt der Nährlösung in die
Trägerstruktur und deren Durchdringung im wesentlichen nur
durch Diffusion, was im übrigen auch der Situation in vivo
entspricht. Die Ernährung der in der Trägerstruktur
aufgenommenen Zellen durch Diffusion kann im übrigen noch
dadurch sichergestellt werden, daß die gesamte Trägerstruktur
mit einem Material ummantelt wird, das im wesentlichen nur
eine Diffusion zuläßt. Ein solches Material ist z. B. Agarose.
Durch die Ernährung der Zellen in der Trägerstruktur über die
Diffusion wird verhindert, daß die Zellenprodukte,
insbesondere die für den Aufbau der interzellulären Matrix
notwendigen Kollagene und Proteoglycane aus dem Zellverband
ausgeschwemmt werden. Das Zurückhalten dieser notwendigen
Faktoren, d. h. deren Retention kann noch dadurch verbessert
und unterstützt werden, wenn die Perfusion der
Trägerstrukturen mit der Nährlösung intervallartig erfolgt.
In den Perfusionspausen werden dann die Zellprodukte am Ort
gehalten und bilden die Verbindungen mit den Zellen,
wohingegen in den Perfusionsphasen auch unerwünschte
Zellprodukte aus der Trägerstruktur und der Matrix
ausgeschwemmt werden können.
Weitere Ausgestaltungen der Erfindung gehen aus den
Unteransprüchen hervor.
Die Erfindung ist in einem Ausführungsbeispiel anhand der
Figur näher erläutert, in der das Verfahren hinsichtlich der
verwendeten Geräte schematisch dargestellt ist.
In der Beschreibung wird nur auf die Herstellung von
Knorpelgewebe in vitro Bezug genommen; es ist jedoch
selbstverständlich, daß hier auch andere Zellgewebe
entsprechend behandelt werden können.
Für eine Implantation werden patienteneigene Knorpelzellen in
herkömmlicher Weise auf einem Kulturmedium vermehrt.
Aus einem resorbierbaren formstabilen Polymerfaservlies wird
eine Trägerstruktur hergestellt, deren Form dem späteren
Implantat entspricht. Geeignet Vliesmaterialien sind z. B.
Polyglykole oder Polylactide. Hieraus lassen sich Vliese
herstellen, die eine große innere zusammenhängende Oberfläche
bei gleichzeitig minimalem Materialvolumen aufweisen. Die
zusammenhängende innere Oberfläche der Trägerstruktur wird
mit einem Adhäsionsfaktor, z. B. Poly-L-Lysin beschichtet bzw.
benetzt. Diese Benetzung erfolgt z. B. durch Eintauchen der
Trägerstruktur in eine Polylysinlösung und anschließende
Lyophilisation, d. h. Gefriertrocknung, so daß der
Adhäsionsfaktor im wesentlichen die gesamte innere Oberfläche
der Trägerstruktur bedeckt.
Wenn in der oben erwähnten Zellkultur eine ausreichende
Anzahl von Zellen vorliegt, werden diese in der Suspension
mit dem Kulturmedium in die dreidimensionale entsprechend
präparierte Trägerstruktur gefüllt. Zur Erhöhung der
Viskosität der Suspension kann dieser noch ein
resorbierbarer, die Viskosität erhöhender Stoff, z. B. die
erwähnte Agarose zugesetzt werden.
Die die Zelle aufnehmende Trägerstruktur wird anschließend
mit Agarose ummantelt, indem z. B. die Trägerstruktur in eine
2%ige Agaroselösung eingetaucht wird. Anschließend wird die
Trägerstruktur einem Kälteschock unterworfen, z. B. durch
Eintauchen in ein kaltes Wasserbad von etwa 4°C, wobei sich
die Agarose des Mantels und ebenso die gegebenenfalls die der
Suspension zugefügte Agarose verfestigt. Eine derartige
Maßnahme erleichtert die folgende Handhabung.
Diese derart präparierte Trägerstruktur ist in der Figur mit
1 bezeichnet und wird in eine Perfusionsapparatur 2
eingesetzt. Diese Apparatur 2 besteht aus einem Gehäuse 3, in
dem eine Perfusionskammer 4 vorgesehen ist, in die die
Trägerstruktur eingesetzt wird. In das Gehäuse 3 mündet eine
Zuführleitung 5 für eine Nährlösung, die zunächst in eine
Mischkammer 6 eintritt, in der die Strömung vergleichmäßigt
wird, bevor sie in die Perfusionskammer 4 eintritt. An die
Perfusionskammer 4 schließt sich dann eine Abflußkammer 7 an,
aus der eine Abflußleitung 8 zu einem Auffangbehälter 9
führt. Das Gehäuse 3 der Perfusionskammer 4 ist mit einer
Abdeckung 10 überdacht und wird durch eine Heizung 11 auf
gleichbleibender Temperatur entsprechend der mittleren
Körpertemperatur von 37°C gehalten.
Die eigentliche Perfusionskammer 4 kann noch mit Agarose
zumindest teilweise aufgefüllt sein.
Durch die Perfusionskammer 4 wird langsam eine Nährlösung,
z. B. die im Handel unter der Bezeichnung Hams F12 erhältliche
Lösung geführt. Diese Nährlösung wird durch eine Pumpe 12,
z. B. eine peristaltische Pumpe transportiert, die in der
Zuleitung 5 angeordnet ist und Nährlösung aus einem
Vorratsbehälter 13 ansaugt. Dieser Vorratsbehälter 13
befindet sich z. B. in einem Wasserbad 14 bei einer Temperatur
von 4°C. Die zeitliche Transportmenge der peristaltischen
Pumpe 12 ist sehr gering und in dem hier vorliegenden Fall
für die Herstellung von Knorpelgewebe auf etwa ein Milliliter
pro Stunde eingestellt. Damit lassen sich einige
Trägerstrukturen - in der Zeichnung sind drei derartige
Trägerstrukturen 1 in der Perfusionskammer 4 dargestellt -
ausreichend ernähren, wobei diese Trägerstrukturen einen
Querschnitt von maximal einer Daumennagelgröße aufweisen.
Die peristaltische Pumpe 12 wird durch einen Zeitgeber 15
intervallartig gesteuert, wobei die Intervalle je nach Größe
der Trägerstrukturen und der Perfusionskammer einstellbar
sind: In der Praxis werden die Pump- und Pausenintervalle
sich im Minuten- bzw. Stundenbereich befinden. Gute
Ergebnisse wurden bei Pump- und Pausenintervallen von jeweils
ca. 30 Minuten erreicht.
Perfusionsapparaturen sind an sich bekannt. Sie dienen
ansonsten dazu, Zellkulturen, die auf einer Membran
angeheftet werden, mit kontinuierlichen Bedingungen zu
züchten, und ersetzen damit die herkömmlichen Petri-Schalen.
Die Membranen mit den aufgebrachten Zellkulturen können
hierbei durch Schlitze in die Perfusionskammer eingesetzt
werden.
Die durch die Perfusionsapparatur 2 geführte Nährlösung
diffundiert durch den Mantel aus Agarose in die
Trägerstruktur 1, so daß die darin aufgenommenen Zellen
ernährt werden. Die Strömung der Nährlösung und die
Intervallsteuerung sind so eingestellt, daß die für den
Aufbau der interzellulären Matrix notwendigen Zellprodukte
nicht weggeschwemmt werden, sondern an ihrem Platz
verbleiben. Im Laufe der Zeit bildet sich die interzelluläre
Matrix mit ihren Kollagenfasern zwischen den Zellen aus, so
daß die Zellen aneinander gebunden werden. Die Trägerstruktur
und die Agarose können sich während dieses langdauernden
Prozesses zumindest teilweise auflösen. Durch die Ausbildung
der interzellulären Matrix bleibt jedoch die vorgegebene Form
und damit auch die gewünschte Form des späteren Implantates
erhalten.
Ist die interzelluläre Matrix ausreichend ausgebildet, was
etwa ab 10 Tagen bis in einigen Wochen der Fall ist, wird die
Trägerstruktur aus der Perfusionskammer herausgenommen und
implantiert. Im Laufe der Zeit wird die Matrix
weitergebildet, während die Trägerstruktur resorbiert wird.
Es konnte gezeigt werden, daß mit einem derartigen Verfahren
tatsächlich die interzelluläre Matrix in vitro aufgebaut
wird, was bis dato soweit bekannt noch nicht beobachtet
wurde.
Es ist des weiteren möglich, sogenannte gewebsmorphogene
Faktoren an das Vlies der Trägerstruktur anzulagern.
Derartige morphogene Faktoren regen die Zellbildung und die
Bildung der interzellulären Matrix und damit die
Knorpelbildung an. Derartige Faktoren können entweder bereits
in die Trägerstruktur während der Bildung der interzellulären
Matrix in der Perfusionskammer oder nach der Implantation in
die Trägerstruktur eingebracht werden. Eine elegante Lösung
besteht darin, den gewebsmorphogenen Faktor direkt an das
Vliesmaterial zu koppen oder an einen Antikörper zu koppeln
und das Vliesmaterial der Trägerstruktur mit Haptenen zu
versehen, an die sich die Antikörper anlagern. Dadurch wirken
diese Faktoren nur lokal im Bereich der Trägerstruktur.
Claims (11)
1. Verfahren zum Herstellen eines Implantates aus
Zellkulturen, insbesondere Knorpelzellen, wobei die Zellen
auf einer resorbierbaren Trägerstruktur aufgebracht und
anschließend gemeinsam mit dieser implantiert werden,
gekennzeichnet durch folgende Merkmale:
es wird eine dreidimensionale, im wesentlichen formstabile entsprechend der gewünschten Form des Implantats vorgeformte Trägerstruktur mit einer zusammenhängenden inneren Oberfläche und einem geringen Volumen verwendet;
in den inneren Hohlraum der Trägerstruktur werden die Zellen eingebracht;
die die Zellen aufnehmende Trägerstruktur wird mit einer Nährlösung perfundiert;
nach zumindest teilweiser Ausbildung einer die Zellen aneinander bindenden interzellulären Matrix wird die Trägerstruktur implantiert.
es wird eine dreidimensionale, im wesentlichen formstabile entsprechend der gewünschten Form des Implantats vorgeformte Trägerstruktur mit einer zusammenhängenden inneren Oberfläche und einem geringen Volumen verwendet;
in den inneren Hohlraum der Trägerstruktur werden die Zellen eingebracht;
die die Zellen aufnehmende Trägerstruktur wird mit einer Nährlösung perfundiert;
nach zumindest teilweiser Ausbildung einer die Zellen aneinander bindenden interzellulären Matrix wird die Trägerstruktur implantiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Trägerstruktur ein Vlies aus Polymerfasern, insbesondere
Polyglykolen oder Polylactiden ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Trägerstruktur, bevor die Zellen in
diese eingebracht werden, mit Adhäsionsfaktoren, insbesondere
Poly-L-Lysin, versehen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Adhäsionsfaktoren durch Lyophilisation auf die innere
Oberfläche der Trägerstruktur aufgebracht werden.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß der innere Hohlraum der
Trägerstruktur so gestaltet und dimensioniert ist, daß die
Nährlösung durch die Trägerstruktur diffundiert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die die Zellen aufnehmende Trägerstruktur mit einem Material,
insbesondere Agarose, ummantelt wird, durch das die
Nährlösung hindurchdiffundieren kann.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerstruktur mit den darin
aufgenommenen Zellen intervallartig durchströmt wird, so daß
sich an eine Perfusionsphase jeweils eine Pause anschließt.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerstruktur mit den darin
aufgenommenen Zellen zur Perfusion in eine Perfusionskammer
eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zellen in der Suspension mit
dem Kulturmedium in die Trägerstruktur eingebracht werden,
wobei zusätzlich die Suspension mit einem die Viskosität
erhöhenden Stoff, vorzugsweise Agarose, versetzt wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß an die Trägerstruktur ein
gewebsmorphogener Faktor angelagert wird, der die Zellbildung
und die Bildung einer interzellulären Matrix unterstützt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß der gewebsmorphogene Faktor an einen Antikörper gekoppelt
wird, der sich an dem Material der Trägerstruktur,
vorzugsweise an dort aufgebrachten Haptenen anlagert.
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