DE4203481A1 - Verfahren zur Trennung von 4- und 5-Aminoindan - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Isomerentrennung von 4- und 5-Aminoindan durch aufeinanderfolgende Ausfällung als Carbonsäuresalze.

Beide Aminoindanverbindungen werden jeweils in ihrer isomerenreinen Form zur Herstellung von Verbindungen unterschiedlicher pharmazeutischer Wirksamkeit verwendet. Dies sind z. B. Analgetika aus 5-Aminoindan und Vasokonstriktoren aus 4-Aminoindan. Weiterhin werden die beiden Indanisomeren zur Herstellung von Azofarbstoffen, UV-Stabilisatoren für Kunststoffe und Herbiziden verwendet.

Isomerenreine Aminoindane können auf verschiedenen Wegen erhalten werden. Die erste Möglichkeit besteht darin, nach der Nitrierung von Indan, das entstandene 4, 5-Isomerengemisch aufzutrennen und anschließend 4- und 5-Nitroindan getrennt zu hydrieren. Die Auftrennung der Nitroindane ist jedoch mit erheblichem Aufwand verbunden. Günstiger ist es daher, die Isomerentrennung erst nach der Hydrierung durchzuführen, zumal damit ein Reinigungsschritt entfällt und die Hydrierung der Nitroindane gemeinsam durchgeführt werden kann.

Zur Trennung des Aminoindanisomerengemischs sind im Laufe der Zeit verschiedene Methoden entwickelt worden. Nach einer bereits 1916 beschriebenen Methode (Ber. 51, 2 82 296 (1916)) wird das Isomerengemisch durch Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Hydroperoxid umgesetzt. Aus 5-Aminoindan entsteht das kristallfreie Thioharnstoffderivat, während 4-Aminoindan nur sehr langsam reagiert und daher als solches aus der Lösung abgetrennt werden kann. Ein Nachteil dieser Trennmethode ist unter anderen die hohe Toxizität des verwendeten Schwefelkohlenstoffs.

Eine andere Möglichkeit bietet die aus DRP 434 403 bekannte Umsetzung mit Formaldehyd in salzsaurer Lösung. Da 5-Aminoindan dabei nicht reagiert, kann es im Anschluß an die Reaktion durch Wasserdampfdestillation aus der Reaktionslösung abgetrennt werden. Das Reaktionsprodukt aus Formaldehyd und 4-Aminoindan bleibt als spröde glasartige Masse zurück und ist dadurch für eine weitere Verwendung zur Herstellung anderer 4-Aminoderivate verloren.

Ein derzeit genutztes Verfahren zur Isomerentrennung ist aus DE-OS 19 57 259 und DE-OS 19 50 219 bekannt.

Das durch Hydrieren der Nitroverbindungen erhaltene Isomerengemisch von 4- und 5-Aminoindan wird in einem Alkohol aufgenommen. Anschließend wird die Lösung mit z. B. Bernsteinsäure, Fumarsäure und Äpfelsäure versetzt. Das in Alkohol wenig lösliche 5-Aminoindansalz läßt sich kristallin abtrennen und mit Hilfe von konzentrierter Natriumcarbonatlösung wieder als Base freisetzen. Das isolierte 5-Aminoindan hat einen Schmelzpunkt von 33 bis 34°C.

Das in der Lösung verbliebende 4-Aminoindan wird mit einem Ether/Ligroin-Gemisch extrahiert. Nach dem Abdampfen des Extraktionsmittels wird 4-Aminoindan in einer Ausbeute von 86% erhalten mit einem Schmelzpunkt von -5 bis -3°C.

Eigene Arbeiten zeigten jedoch, daß auf diese Weise auch nach mehrfachem Umkristallisieren 4-Aminoindan nur mit einem Gehalt von 71,15% erhalten werden kann. Bei den verbleibenden Verunreinigungen handelt es sich hauptsächlich um nicht abgetrenntes 5-Isomer (24,3%). Auch das isolierte 5-Aminoindan konnte nicht völlig isomerenrein erhalten werden, da bei der Salzfällung ein Teil des 4-Aminoindans mitgefällt wird.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein einfaches Verfahren zur Isolierung sowohl von 4- als auch von 5-Aminoindan in hoher Reinheit und insbesondere Isomerenreinheit bereitzustellen.

Insbesondere ist es die Aufgabe der Erfindung, das Isomerengemisch aus 4- und 5-Aminoindan so zu zerlegen, daß beide Isomere in hoher Ausbeute, hoher Reinheit und isomerenrein erhalten werden.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 6.

Die nach bekannten Methoden durchgeführte Nitrierung von Indan führt zu einem Isomerengemisch von 4- und 5-Nitroindan im Verhältnis von etwa 2 : 3. Ohne Aufarbeitung wird das erhaltene Nitroindangemisch nach bekannten Methoden in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium, Eisenpulver oder Raney-Nickel, hydriert.

Wird das durch Nitrierung und Hydrierung erhaltene Isomerengemisch, bestehend aus 4- und 5-Aminoindan, in einem organischen Lösungsmittel gelöst und anschließend in Gegenwart von Wasser mit einer Dicarbonsäure mit mindestens 6 C-Atomen versetzt, fällt ausschließlich das 5-Aminoindan als Salz aus.

Es wurde gefunden, daß 5-Aminoindan in besonders hoher Isomerenreinheit erhalten werden kann, wenn zur Abtrennung des 5-Aminoindans die bisher nicht für diesen Zweck benannte Adipinsäure verwendet wird. Darüber hinaus ist es ein Vorteil, wenn die Fällung mit Adipinsäure in Gegenwart einer sehr geringen Wassermenge, d. h. 5 bis 50 ml Wasser pro kg organisches Lösungsmittel, durchgeführt wird.

Als organische Lösungsmittel sind nicht nur niedrige Alkohole, wie z. B. Ethanol oder Isopropanol, sondern auch Chloroform, Benzin, Heptan, Hexan, Ketone wie z. B. Aceton, Ether oder Ester wie z. B. Ethylacetat, insbesondere jedoch Toluol einsetzbar.

Gemeinsam mit einer geringen Menge des 5-Isomeren bleibt 4-Aminoindan gelöst. Aus diesem Gemisch läßt sich überraschenderweise das 4-Aminoindan selektiv mit einer Mono-, Di- oder Tricarbonsäure, wie z. B. mit Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als Salz ausfällen, während das noch in der Lösung vorhandene 5-Aminoindan gelöst bleibt. Das ausgefällte Salz läßt sich leicht in an sich bekannter Weise wieder in die Säure und 4-Aminoindan zerlegen. Nach der Aufarbeitung wird ein isomerenreines 4-Aminoindan mit einer Reinheit von ca. 99 bis 99,6% erhalten. Aus dem ausgefällten Adipinsäuresalz läßt sich nach bekannten Methoden 5-Aminoindan mit einer Reinheit von ca. 99,7 bis 99,8% erhalten.

Besonderer Vorteil dieser Trennmethode ist, daß die Adipinsäure aufgrund ihres Lösungsverhaltens in einfacher, an sich bekannter Weise, nach der Abtrennung des 5-Aminoindans zurückgewonnen werden kann und erneut zur Isomerentrennung eingesetzt werden kann. Gleiches gilt für die Salicylsäure, die als Na-Salicylat in Wasser nur eine geringe Löslichkeit aufweist, während die Tartratlösung nach dem Ansäuern mit Salzsäure direkt weiterverwendet werden kann.

Außerdem wird durch die Aufnahme des Isomerengemischs in einem organischen Lösungsmittel und die folgende selektive Fällung der Amine eine Reinigung von mitgeschleppten Verunreinigungen des zur Nitrierung eingesetzten Indans erzielt, die bei bisher bekannten Verfahren nur durch zusätzliche Reinigungsstufen erzielt werden konnte.

Zur Durchführung des Verfahren werden beispielsweise 1,6 kg des Isomerengemischs aus 4- und 5-Aminoindan in 5,7 l Heptan gelöst. Es werden etwa 2,1 kg Adipinsäure und 20 bis 30 ml Wasser hinzugefügt. Dieses Gemisch wird auf 65 bis 75°C erwärmt und bei dieser Temperatur etwa eine halbe Stunde gerührt. Ausgefallenes 5-Aminoindansalz wird nach dem Abkühlen abgetrennt, in ungefähr 4 l Wasser aufgeschlämmt und mit etwa 1,5 l 50%iger Natronlauge versetzt. Das durch die Lauge freigesetzte 5-Aminoindan wird durch zweimaliges Extrahieren mit ca. 0,5 und 0,25 l Heptan oder Toluol abgetrennt. Das Lösungsmittel der vereinten organischen Phasen wird abdestilliert und 5-Aminoindan mit einer Reinheit von 99,7 bis 99,8% und einem Schmelzpunkt von 37 bis 38°C erhalten.

Wird das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen der Adipinsäurefällung abdestilliert, bleibt ein Rückstand von etwa 600 bis 640 g mit einem 4-Aminoindangehalt von ca. 83%. Neben anderen Verunreinigungen sind in dem Rückstand noch etwa 12% 5-Aminoindan enthalten. Durch Behandlung mit z. B. Weinsäure kann 4-Aminoindan in reiner Form isoliert werden. Dazu wird der Rückstand in etwa einem Liter Lösungsmittel aufgenommen.

Diese Lösung wird langsam unter Rühren innerhalb von 25 bis 40 min bei 70 bis 85°C zu 1,8 bis 2 l einer 20 bis 30gew.-%igen wäßrigen Weinsäurelösung gegeben. Nachdem noch einige Zeit gerührt worden ist, wird langsam auf 5 bis 20°C abgekühlt. Während des Abkühlens fällt das Tartrat des 4-Aminoindans aus. Es wird in an sich bekannter Weise abgetrennt und in alkalischer Lösung wieder als Base freigesetzt. 4-Aminoindan wird so mit einer Reinheit von 99 bis 99,8% und einem Festpunkt von -3°C erhalten.

Zur Isolierung des 4-Aminoindans kann aber auch die organische Phase, insbesondere die Heptanphase bis auf ein Volumen von etwa einem Liter eingeengt und nach oben beschriebener Methode aufgearbeitet werden.

In der vom 4-Aminoindan befreiten Lösung verbleiben Verunreinigungen und die vorher erwähnten 12% 5-Aminoindan. Es ist ein weiterer Vorteil der Erfindung, daß nunmehr durch nochmalige Behandlung dieser Lösung mit einer Dicarbonsäure, insbesondere Adipinsäure, dieses 5-Aminoindan ebenfalls rein und isomerenrein gewonnen werden kann.

Die Erfindung wird anhand der Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

1,6 kg 4- und 5-Aminoindanisomerengemisch werden in 5,7 l Heptan gelöst. Zu dieser Lösung werden 2,1 kg Adipinsäure und 25 ml Wasser gegeben. Dieses Gemisch wird unter Rühren auf 70°C erhitzt und etwa 30 min bei dieser Temperatur gehalten und gerührt. Anschließend wird langsam auf 20°C abgekühlt.

Das auf diese Weise gebildete und ausgefällte Adipinsäuresalz des 5-Aminoindans wird abgetrennt, mit 3 l Heptan ausgerührt und noch dreimal mit je 500 ml Heptan nachgewaschen.

Von den gesammelten, vereinigten Heptan-Phasen wird das Lösungsmittel bei Normaldruck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand enthält neben 12,5% 5-Aminoindan 83% 4-Aminoindan.

Beispiel 2

Zur Isolierung des 5-Aminoindans wird das in Beispiel 1 abgetrennte Adipinsäuresalz mit 4 l Wasser aufgeschlämmt und mit 1,5 l wäßriger Natronlauge (50%ig) versetzt.

Das auf diese Weise freigesetzte 5-Aminoindan wird in 500 ml Heptan aufgenommen und die abgetrennte Wasserphase noch zweimal mit je 250 ml Heptan ausgerührt.

Von den vereinigten Heptan-Phasen wird unter Normaldruck Heptan abdestilliert und der verbleibende Rückstand unter vermindertem Druck (24 mbar) in einem Temperaturbereich von 127 bis 140°C fraktioniert destilliert. Es werden 910 g 5-Aminoindan mit einer Reinheit von 99,8% erhalten.

Beispiel 3

160 g des im Beispiel 1 nach dem Abdestillieren des Heptans erhaltenen Rückstands werden in 250 ml Toluol gelöst und innerhalb von ca. 30 min bei konstanter Temperatur zu einer auf 75 bis 80°C erwärmten Lösung, bestehend aus 165 g Weinsäure und 500 ml Wasser, gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird noch etwa 15 min gerührt und anschließend das Gemisch langsam auf ca. 18°C abgekühlt, wobei das 4-Aminoindantartrat ab einer Temperatur von 70°C auszufällen beginnt.

Das ausgefallene Salz wird abgetrennt und mit Toluol und Wasser nachgewaschen. Aus dem Tartrat wird die Base wie im Beispiel 2 mit alkalischer Lösung freigesetzt und in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und abgetrennt. Nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels werden 118 bis 120 g 4-Aminoindan mit einer Reinheit von 99,4% erhalten.

Beispiel 4

Die im Beispiel 3 nach dem Abtrennen der Toluolschicht erhaltene Wasserphase enthält Dinatriumtartrat, das erneut im Trennverfahren einsetzbar ist, indem die Lösung nach der Zugabe von 300 ml Wasser mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt wird. Nach der Zugabe weiterer 33 g Weinsäure wird die Lösung auf 75 bis 80°C erwärmt. Anschließend wird wie in Beispiel 3 beschrieben toluolische 4-Aminoindanlösung zugetropft und die Abtrennung analog durchgeführt.

Es werden 115 bis 118 g 4-Aminoindan mit einer Reinheit von 99% erhalten.

Beispiel 5

160 g des im Beispiel 1 nach dem Abdestillieren des Heptans erhaltenen Rückstands werden in 750 ml Aceton gelöst und innerhalb von ca. 30 min bei konstanter Temperatur zu einer auf 60 bis 65°C erwärmten Lösung, bestehend aus 165 g Weinsäure und 400 ml Wasser, gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird unter Rückfluß noch etwa 15 min gerührt. Anschließend wird das Gemisch langsam auf ca. 181°C abgekühlt, wobei das gebildete 4-Aminoindantartrat kristallin ausfällt.

Das Salz wird abgetrennt und mit 60%igem wäßrigem Aceton nachgewaschen. Die Base wird in bekannter Weise freigesetzt. Es werden 115 bis 118 g 4-Aminoindan mit einer Reinheit von 99,6% erhalten.

Beispiel 6

160 g des im Beispiel 1 nach dem Abdestillieren des Heptans erhaltenen Rückstands werden in 1 l Toluol gelöst und auf 80°C erwärmt. Unter Rühren werden innerhalb von 20 Minuten portionsweise 140 g Salicylsäure zugegeben und zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird langsam auf 18°C abgekühlt, das dabei ausgefallene Salicylat abfiltriert und mit geringen Mengen Toluol nachgewaschen. Die Freisetzung des 4-Aminoindan erfolgt wie in Beispiel 3.

Es werden 100 bis 110 g 98,5%iges 4-Aminoindan erhalten. Die Salicylsäure fällt aus der wäßrigen Lösung als wenig lösliches Salz aus.

Beispiel 7

160 g des im Beispiel 1 nach dem Abdestillieren des Heptans erhaltenen Rückstands werden in 200 ml Toluol gelöst, auf 75 bis 80°C erwärmt und innerhalb von 30 Minuten bei gleicher Temperatur unter Rühren mit einer Lösung, bestehend aus 500 ml Wasser und 192 g Zitronensäure versetzt und etwa 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das beim langsamen Abkühlen auf 18°C ausgefallene Salz wird abfiltriert und wie in Beispiel 2 beschrieben abgetrennt.

Es werden 105 g 4-Aminoindan erhalten.

Beispiel 8

160 g des im Beispiel 1 nach dem Abdestillieren des Heptans erhaltenen Rückstands werden in 200 ml Aceton gelöst und innerhalb von ca. 30 min bei konstanter Temperatur zu einer auf 60 bis 65°C erwärmten Lösung, bestehend aus 211 g Zitronensäure, 300 ml Wasser und 300 ml Aceton, gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird unter Rückfluß noch etwa 15 min gerührt. Anschließend wird das Gemisch langsam auf ca. 18°C abgekühlt, wobei das gebildete 4-Aminoindantartrat kristallin ausfällt.

Das Salz wird abgetrennt und mit je 1 l 60%igem wäßrigem, danach mit reinem Aceton nachgewaschen. Die Base wird wie in Beispiel 2 beschrieben freigesetzt.

Es werden 112 bis 115 g 4-Aminoindan mit einer Reinheit von 99% erhalten.

Beispiel 9

160 g des im Beispiel 1 nach dem Abdestillieren des Heptans erhaltenen Rückstands werden in 100 ml Aceton aufgenommen und innerhalb von 10 bis 15 Minuten bei konstanter Temperatur zu einer auf 60 bis 65°C erwärmten Lösung, bestehend aus 121 g Maleinsäure und 400 ml Aceton, gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird unter Rückfluß noch etwa 15 min gerührt. Anschließend wird das Gemisch langsam auf ca. +3°C abgekühlt, wobei das gebildete 4-Aminoindanmaleat kristallin ausfällt.

Das Salz wird abfiltriert und mit 60%igem wäßrigem, Aceton nachgewaschen. Die Base wird in bekannter Weise freigesetzt.

Es werden 100 bis 110 g 4-Aminoindan mit einer Reinheit von 99% erhalten.

Claims (6)

1. Verfahren zur Isomerentrennung von 4- und 5-Aminoindan, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) das durch Nitrierung und anschließende Hydrierung erhaltene Isomerengemisch in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen wird,
• b) 5-Aminoindan in Gegenwart von geringen Mengen Wasser als Salz einer Dicarbonsäure mit mindestens 6 C-Atomen ausgefällt, abgetrennt und mit Hilfe einer Base aus dem Salz freigesetzt, in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und durch Destillation isomerenrein gewonnen wird,
• c) das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen abdestilliert wird, und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und bei 60 bis 80°C mit einer wäßrigen Mono-, Di- oder Tricarbonsäurelösung versetzt wird, und das während des Abkühlens ausfallende 4-Aminoindansalz abgetrennt wird,
• d) das 4-Aminoindan daraus in alkalischer Lösung als Base freigesetzt, in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und durch Destillation isomerenrein gewonnen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Aminoindan mit Hilfe von Adipinsäure abgetrennt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Isomerengemisch in Heptan als organisches Lösungsmittel aufgenommen wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbare Lösungsmittel wie Heptan, Hexan, Toluol, Benzin, Chloroform oder Ethylacetat verwendet werden.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie z. B. Aceton und kurzkettige Alkohole der Gruppe Methanol, Ethanol und Isopropanol verwendet werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Aminoindan mit Hilfe von Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure abgetrennt wird.