DE4102921A1 - Neue indol-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren anwendung als medikamente und sie enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Indol-Derivate, deren Herstellungs­ verfahren, deren Verwendung als Medikamente sowie sie enthaltende Zusammensetzungen.

Um die Zell-Differenzierungsmechanismen zu kontrollieren, sehen die Biologen heutzutage die Verwendung von Induktorstoffen vor (vgl. M. Reiss, C. Gamba-Vitallo, A. Sartorelli - Cancer Treatment Reports 70-1, 201, 86), sie verfügen jedoch über keine spezifisch als Inhibitoren der Zelldifferenzierung wirkende Stoffe.

J. YOSHIMURA beschreibt im "Bulletin of the Chemical Society of Japan" (Vol. 46, 1973, Seiten 2850-2853) 2,9-Dibrom-6,13-dioxo-6H,13H-pyra- D.L. COFFEN beschreibt im "Journal of Organic Chemistry" (Vol. 42, 1977, Seiten 948-952) 6H,13H-Pyrazino-(1,2-a: 4,5-a′)-diindol-6,13-dion.

In den genannten Artikeln wird allerdings keinerlei therapeutische Aktivität für diese Stoffe angegeben.

Die Erfindung hat zum Gegenstand Idol-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I

in der R und R′, gleich oder verschieden voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein Halogen­ atom, einen Alkoxy-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Acyloxy-Rest mit 1 bis 3 C-Atomen bezeichnen, sowie deren mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildete Additionssalze zur Verwendung bei einem therapeutischen Behandlungsverfahren des menschlichen oder tierischen Körpers, d. h. zur Verwendung als Medikament.

In der allgemeinen Formel I und im folgenden bezeichnet der Ausdruck "Alkyl-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen" beispielshalber einen n-Pentyl-, n-Butyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und, bevorzugt, einen n-Propyl- oder Ethyl- sowie, besonders bevorzugt, einen Methyl-Rest.

Das Halogenatom kann ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom sein.

Der Ausdruck "Alkoxy-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen" bezeichnet z. B. einen Butoxy-, Propoxy- oder Ethoxy- und, besonders bevorzugt, einen Methoxy-Rest.

Der Acyloxy-Rest enthält vorzugsweise 1 C-Atom.

Die mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Additionssalze können beispielsweise Salze sein, die mit folgenden Säuren gebildet werden: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig­ säure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxalsäure, Asparagin­ säure, Alkansulfonsäuren, wie Methan- oder Ethansulfonsäuren, sowie Aryl­ sulfonsäuren, wie Benzol- oder Paratoluolsulfon- oder Carbonsäuren.

Unter den vorstehend beschriebenen Derivaten sollen insbesondere die Derivate gemäß Formel I erwähnt werden, bei denen R und R′ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, einen C₁-C₃-Alkoxy- oder C₁-C₃-Alkyl-Rest bezeichnen, sowie deren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Additionssalze.

Ganz besonders sei auf die Derivate unter den oben genannten verwiesen, bei denen R und R′ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe be­ zeichnen, sowie auf deren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Additionssalze.

Unter den erfindungsgemäßen Produkten sind auch besonders Dimethoxy- 2,9-dioxo-6,13-pyrazino-(1,2-a : 4,5-a′)-diindol und Dioxo-6,13-pyrazino- 1,2-a: 4,5-a′)-diindol ebenso wie deren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildete Additionssalze zu erwähnen.

Die erfindungsgemäßen Derivate weisen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben insbesondere bemerkenswerte inhibitorische Eigen­ schaften bezüglich der Erythrozyten-Differenzierung von Leukämiezellen des Stammes K 562 (Lozzio), die spontan erfolgt oder durch Hämin induziert wird (J. Sutherland, R. Turner, P. Mannoni - Journal of Biological Response Modifiers 5, 250, 86). Diese Stoffe verlangsamen die Entwicklung der krank­ haften Zellen in Kultur und haben daher anticancerogene Eigenschaften. Gleichermaßen handelt es sich hierbei auch um therapeutische Mittel für Krankheiten, die mit einem krankhaften Verlauf der Zelldifferenzierung ein­ hergehen.

Darüberhinaus sind die genannten erfindungsgemäßen Stoffe gleichermaßen auch bemerkenswerte Stoffwelchsel- Regulatoren, insbesondere im Hinblick auf das Altern.

Die erwähnten Eigenschaften werden weiter unten in den Beispielen noch näher erläutert. Sie rechtfertigen die Verwendung der vorstehend beschriebenen Indol-Derivate ebenso wie deren mit pharmazeutisch ver­ träglichen Säuren gebildeter Additionssalze als Medikamente.

Die erfindungsgemäßen Medikamente finden Anwendung beispielsweise bei der heilenden oder vorbeugenden Behandlung von Krebs aller Art, wie bei Leukämien oder festen Tumoren. Sie lassen sich aber auch einsetzen bei Stoff­ wechsel-Erkrankungen bei normalem Genom wie auch bei der Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen, wie der Rheumatoiden Polyarthritis und von Erythematodes.

Die übliche Verabreichungsdosis variiert mit dem zu behandelnden Subjekt und der zu behandelnden Krankheit. So können beispielsweise 1 bis 100 mg des in Beispiel 1 beschriebenen Derivats pro Tag dem Menschen oral während eines Zeitraums von 7 bis 70 Tagen verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eines der vorgenannten Derivate oder eines seiner mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Additionssalze als Wirkstoff enthalten.

Als Medikamente können die Derivate gemäß der allgemeinen Formel I ebenso wie deren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildete Additionssalze in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebaut werden, die über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und sich in den üblicherweise bei der Humanmedizin eingesetzten pharmazeutischen Formen darstellen, wie beispielsweise als einfache Tabletten oder als Dragees, als Gelees, Granulate, als Karamellen, als Suppositorien, als Lösungen oder als injizierbare Zubereitungen; sie werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können mit üblichen Arznei­ mittelträgern in diese pharmazeutischen Zusammensetzungen eingebracht werden, wobei als Arzneimittelträger beispielsweise Talk, Gummiarabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht-wässrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinöl-Derivate, Glykole, verschiedene Tenside, Dispersions- oder Emulsionsmittel oder Konservierungsmittel zu nennen sind.

Die Erfindung hat gleichfalls zum Inhalt ein Verfahren zu HerstelIung von Derivaten der allgemeinen Formel I wie auch deren Salze, das dadurch gekenn­ zeichnet ist, daß man zwei Moleküle von gegebenenfalls an Position 5 durch die Reste R und R′ substituierter 2-Indol-carbonsäure, kondensiert, um ein Derivat gemäß Formel I zu erhalten, das man dann isoliert und gegebenenfalls als Salz darstellt.

In bevorzugter Ausgestaltung des vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Kondensation der beiden Moleküle der 2-Indol-carbon­ säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie vorzugsweise Dicyclohexyl­ carbodiimid.

Die Erfindung hat weiterhin zum Gegenstand Derivate entsprechend der allgemeinen Formel I

in der R und R′, gleich oder verschieden voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein Halogen­ atom, einen Alkoxy-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Acyloxy-Rest mit 1 bis 3 C-Atomen bezeichnen; die Erfindung bezieht sich auch auf deren mit Mineral- oder organischen Säuren gebildete Additionssalze, ausgenommen die Derivate gemäß Formel I, für die R = R′ = H und R = R′ = Br gilt.

Unter den vorstehend beschriebenen Derivaten sind besonders die Derivate der Formel I zu nennen, bei denen R und R′ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, einen C₁-C₃-Alkoxy- oder einen C₁-C₃-Alkyl-Rest be­ zeichnen, sowie deren mit Mineral- oder organischen Säuren gebildete Additionssalze.

Insbesondere sollen unter den vorstehend beschriebenen Derivaten diejenigen hervorgehoben werden, bei denen R und R′ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe bezeichnen, und insbesondere die Verbindung Di­ methoxy-2,9-dioxo-6,13-pyrazino-(1,2-a: 4,5-a′)-diindol, sowie die mit Mineral- oder organischen Säuren gebildete Additionssalze dieser Verbindungen.

Die Derivate der allgemeinen Formel I zeigen im allgemeinen einen amphoteren Charakter. Man kann im gegebenen Fall bevorzugt Salze der Derivate der allgemeinen Formel I herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Verhältnissen eine Mineralsäure oder eine organische Säure mit dem Derivat der allgemeinen Formel I umsetzt. Dabei können gegebenenfalls die Salze hergestellt werden, ohne daß die entsprechenden Basen isoliert werden.

Zur näheren Darstellung der Erfindung werden im nachfolgenden einige Beispiele gebracht.

Beispiel 1 Dimethoxy-2,9-dioxo-6,13-pyrazino-(1,2-a : 4,5-a′)-diindol

1 g 5-Methoxy-2-indol-carbonsäure und 2 g Dicyclohexylcarbodiimid werden unter Rückfluß (115°C) in 8 ml Pyridin unter inertem Gas erhitzt. Nach 3 Stunden wird der gebildete Niederschlag abgetrennt, im Warmen mittels Acetylaceton und dann mittels Ethanol aufgenommen, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Durch die vorstehend beschriebene Vorgehensweise erhält man 180 mg des gewünschten Produktes in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 317-318°C, das im Kalten in den üblichen Lösungsmitteln vom RMN unlöslich ist und ein Molekulargewicht (auf der Basis des Massenspektrums) von 346 aufweist.

Lösungen des Beispiels 1 in Hexamethylphosphoramid (HMPA) lassen sich verwenden, um die Aktivität des Produktes bei Kulturen von Leukämiezellen des Stammes K 562 zu testen. Nach 3 Tagen inhibiert eine Lösung von 5·10^-5 mol/l die Zellvermehrung, wobei eine spontan erfolgte Erythrozyten-Dif­ ferenzierung von Null erhalten wird, während 600 000 Zellen/ml in der Kontrollkultur eine 20%-ige Erythrozyten-Differenzierung ergeben. Allein das HMPA verlangsamt das Wachstum von 600 000 auf 400 000 Zellen/ml, es hat jedoch keine Auswirkung auf die Differenzierung (20%). Die durch Hämin induzierte Erythrozyten-Differenzierung von 90% bei der Kontrollkultur beträgt nicht mehr als 17% bei den Kulturen, die 5·10^-5 mol/l gemäß Beispiel 1 enthalten. Zudem vermindert die Anwesenheit dieser Substanz in vitro die zelluläre Toxizität von HMPA. In vivo wurde keinerlei toxischer Sekundär-Effekt bis zu einer Dosis von 5 mg/kg/Tag festgestellt.

Beispiel 2 Dioxo-6,13-pyrazino-(1,2-a : 4,5-a′)-diindol

2 g 2-Indol-carbonsäure und 3 g Dicyclohexylcarbodiimid werden unter Rück­ fluß in 15 ml Pyridin über eine Stunde hinweg leicht erhitzt. Der creme­ farbene Niederschlag wird durch Filtration in der Wärme abgetrennt, gewaschen und aus Acetylaceton umkristallisiert, sodann mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 0,925 g des gewünschten Produktes in Form feiner Kristalle gelb-klarer Färbung mit einem Schmelzpunkt von 313°C.

Beispiel 3

Herstellung von Tabletten enthaltend Dimethoxy-2,9-dioxo-6,13-pyrazino- [1,2-a : 4,5-a′]diindol . . . 10 mg
Arzneimittelträger für eine fertige Tablette: Rest auf . . . 100 mg (Arzneimittelträger: Laktose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)

Beispiel 4

Herstellung teilbarer Tabletten enthaltend Dioxo-6,13,pyrazino-[1,2-a : 4,5-a′] -diindol . . . 15 mg
Arzneimittelträger für eine fertige Tablette: Rest auf . . . 100 mg (Arzneimittelträger: Laktose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).

Claims (16)

1. Indol-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I in der R und R′, gleich oder verschieden voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein Halogen­ atom, einen Alkoxy-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Acyloxy-Rest mit 1 bis 3 C-Atomen bezeichnen, sowie deren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildete Additionssalze zur therapeutischen Behandlung des mensch­ lichen oder tierischen Körpers.

2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R′ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, einen C₁-C₃-Alkoxy- oder C₁-C₃-Alkyl-Rest bezeichnen, sowie deren mit pharmazeutisch ver­ träglichen Säuren gebildete Additionssalze.

3. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R′ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe bezeichnen, sowie deren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildete Additionssalze.

4. Derivate folgender Bezeichnungen: Dimethoxy-2,9-dioxo-6,1 3-pyrazino- (1,2-a : 4,5-a′)-diindol, Dioxo-6,13-pyrazino-(1,2-a : 4,5-a′)-diindol, sowie deren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildete Additionssalze.

5. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung von Krebs, bevorzugt von Leukämien oder festen Tumoren, verwendet werden.

6. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt von Rheumatoider Polyarthritis oder von Erythematodes, verwendet werden.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens eines der in Anspruch 1 angegebenen Medikamente ent­ halten.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens eines der in Anspruch 2 oder 3 angegebenen Medikamente enthalten.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens eines der in Anspruch 4 angegebenen Medikamente enthalten.

10. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man zwei Moleküle von gegebenenfalls an Position 5 durch die Reste R und R′ substituierter 2-Indol-carbonsäure kondensiert, um ein Derivat gemäß Formel I zu erhalten, das man dann isoliert und gegebenenfalls als Salz darstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird.

13. Derivate gemäß der allgemeinen Formel I in der R und R′, gleich oder verschieden voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein Halogen­ atom, einen Alkoxy-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Acyloxy-Rest mit 1 bis 3 C-Atomen bezeichnen, sowie deren mit Mineral- oder organischen Säuren erhaltene Additionssalze, mit Ausnahme der Derivate gemäß Formel I mit R = R′ = H und R = R′ = Br.

14. Derivate nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R und R′ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-Gruppe, einen C₁-C₃-Alkoxy- oder C₁-C₃-Alkyl-Rest bezeichnen, sowie deren mit Mineral- oder organischen Säuren gebildete Additionssalze.

15. Derivate nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß R und R′ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe bezeichnen, sowie deren mit Mineral- oder organischen Säuren gebildete Additionssalze.

16. Verbindung Dimethoxy-2,9-dioxo-6,13-pyrazino-(1,2-a: 4,5-a′)-diindol sowie deren mit Mineral- oder organischen Säuren gebildete Additionssalze.