DE3879429T2

DE3879429T2 - Cyclopropanderivate.

Info

Publication number: DE3879429T2
Application number: DE8888810854T
Authority: DE
Inventors: Patrick Jelf Crowley; Christopher John Urch; Paul Anthony Worthington
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Syngenta Participations AG
Priority date: 1987-12-14
Filing date: 1988-12-12
Publication date: 1993-09-23
Anticipated expiration: 2008-12-13
Also published as: UA7046A1; NZ227289A; KR970007098B1; SK814488A3; JP2759097B2; GB8729107D0; IE883697L; PL276383A1; CN1041717C; DE3879429D1; PL154299B1; KR890009836A; ATE86960T1; US4973767A; DK691288D0; PT89207A; CA1338328C; EP0321409A2; MY104070A; SU1718722A3

Description

Die hierin beschriebene Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Cyclopropanderivate, die sich als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von Agrochemikalien eignen. Sie betrifft insbesondere α-Aryl-α-cyclopropylalkyl-1H- azolylethanole unter Einschluß der Imidazolylethanole und 1,2,4- Triazolylethanole, bei denen es sich bekanntlich um Fungizide handelt. Ferner bezieht sich die Erfindung auf bestimmte Cyclopropanvorläufer selbst, die neue Verbindungen sind.
Fungizid wirksame α-Aryl-α-cyclopropylalkyl-1H-azolylethanole werden in GB-A 2 136 423 beschrieben. Eines der beschriebenen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen geht von einem Arylcyclopropylalkylmethanol aus. Leider lassen sich solche Verbindungen jedoch nicht ohne weiteres nach herkömmlichen Methoden herstellen.
Ein übliches Verfahren zur Herstellung sekundärer und tertiärer Alkohole besteht in einer Behandlung eines Grignard-Reagens mit einem Aldehyd oder einem Keton. Bei der Anwendung dieses Verfahrens auf die hier interessierenden Verbindungen treten jedoch mit dem Cyclopropylalkyl-Grignard-Reagens Schwierigkeiten auf. So lagert sich beispielsweise 1-Cyclopropylethylbromid zum Homoallylbromid um, wodurch die Herstellung des Grignard-Reagens schwierig wird, das für die Cyclopropylethylverbindung benötigt wird. Ferner hat sich gezeigt, daß bei einer Umsetzung des Cyclopropylethyl- Grignard-Reagens mit einem α-Aryl-1H-1,2,4-triazolethanon der ungesättigte Alkohol im Gemisch mit dem gewünschten Produkt gebildet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin X Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy ist,
Y Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy bedeutet und
R¹ bis R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin X, Y und R¹ bis R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
CR&sup6;R&sup7;Z¹Z² (III)
worin R&sup6; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z¹ und Z², die gleich oder verschieden sind, für Halogen stehen,
in Gegenwart von metallischem Zink in einem Ether als Lösungsmittel behandelt wird.
Die Alkylgruppen und die Alkylteile von Alkoxygruppen und Aralkylgruppen können in Form gerader oder verzweigter Ketten vorliegen und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl und Teile hiervon. Beispiele für Halogenalkylgruppen sind Trichlormethyl und Trifluormethyl.
Zu Cycloalkylgruppen gehören C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, und zu Cycloalkylalkylgruppen gehören C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl. Beispiele hierfür sind Cyclopropyl, Cyclohexyl und 1-Cyclopropylethyl.
Alkenylgruppen und Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome, in Form gerader oder verzweigter Ketten. Beispiele hierfür sind Ethenyl, Allyl und Propargyl.
Arylgruppen und die Arylteile von Aralkylgruppen und Aryloxygruppen sind vorzugsweise Phenyl, das durch ein oder mehr der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (insbesondere Methyl und Ethyl), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy (insbesondere Methoxy), Halogenalkyl (insbesondere Trifluormethyl) und Halogenalkoxy (insbesondere Trifluormethoxy).
Halogen als ein Wert von X und Y oder als ein Substituent in irgendeinem anderen Wert von X ist vorzugsweise Chlor oder Fluor. Die Halogenwerte von Z¹ und Z² sind vorzugsweise ausgewählt aus Brom und Iod. Normalerweise sind Z¹ und Z² entweder jeweils Brom oder jeweils Iod.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird gewöhnlich in Gegenwart von metallischem Zink als Katalysator in einem Ether als Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die genauen Bedingungen sind unter anderem abhängig von den jeweils involvierten Reaktanten, stellen im allgemeinen jedoch die Bedingungen dar, wie sie aus der Literatur für die Simmons-Smith-Reaktion bekannt sind (siehe Org. React. (NY) 1973, Band 20, Seite 1, und J. Org. Chem. 1985, Band 50, Seite 4640).
Das Verfahren wird gewöhnlich in Gegenwart eines Zink-Kupfer-Paares durchgeführt (siehe J. Chem. Soc. 1978, Seite 1025). Anstelle von oder in Verbindung mit dem Zink-Kupfer-Paar können auch die Paare Zink-Silber, Zink-Platin und Zink-Palladium verwendet werden (siehe J. Org. Chem. 1964, Band 29, Seite 2049).
Zu anderen Katalysatoren, die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, gehören die bekannten Komplexe von Nickel und Cobalt. Erhöhte Ausbeuten ergeben sich dann, wenn in Verbindung mit diesen Katalysatoren eine Lewis-Säure oder ein Alkalihalogenid verwendet wird (siehe Chemistry Letters 1979, Seiten 761 bis 762, Chemistry Letters 1981, Seiten 395 bis 396, und Bull. Chem. Soc. Japan 1983, Band 56, Seiten 1025 bis 1029 sowie Seiten 1592 bis 1597).
Das Katalysatorsystem für das erfindungsgemäße Verfahren kann auch ein auf Zink beruhendes Paar in weiterer Gegenwart eines Metallhydridreduktionsmittels umfassen. Geeignete Metallhydridreduktionsmittel werden beispielsweise in US-A 4 472 313 beschrieben.
Es können zwar Vertreter aus der allgemeinen Klasse der Metallhydridreduktionsmittel verwendet werden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Alkalimetallborhydride, doch werden als Metallhydridreduktionsmittel (VIII) vorzugsweise solche verwendet, die in dem Ethermedium löslich sind, und insbesondere Organolmetallhydride, zu deren bevorzugten Klassen entweder
die Verbindungen der Formel (VIIIa)
worin A ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, wie Natrium oder Lithium, bedeutet und jeder der Substituenten
W¹, W² und W³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyalkoxyrest oder Alkylenoxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten W¹, W² und W³ etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist, oder
die Verbindungen der Formel (VIIIb)
W&sup5; - - H
worin W&sup4; und W&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste W&sup4; und W&sup5; für Alkyl steht, gehören.
Die oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formeln (VIIIa) und (VIIIb) erwähnten Alkylreste und Alkoxyreste enthalten als Alkylteil Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Amyl und Hexyl unter Einschluß von Isomeren, sofern es solche gibt, wobei diese Reste vorzugsweise unverzweigt sind, während zu den Alkylenresten (und Alkylenteilen von Alkylenoxy) Methylen, Ethylen, n-Propylen, n- Butylen, n-Amylen und n-Hexylen unter Einschluß von Isomeren gehören, sofern es solche gibt, wobei diese Reste vorzugsweise wiederum unverzweigt sind.
Bei den Verbindungen der Formeln (VIIIa) können die Reste W¹, W² und W³ gleich oder verschieden sein, wobei sie vorzugsweise jedoch gleich sind. Bei den Verbindungen der Formel (VIIIb) können die Reste W&sup4; und W&sup5; gleich oder verschieden sein, wobei diese Reste vorzugsweise wiederum gleich sind.
Ein geeignetes Hydridreagens der Formel (VIIIa) ist Natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminat (SDBA), das im Handel unter der Bezeichnung Vitride erhältlich ist und die Formel (VIIIa') hat
NaAl[(-O-CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub3;)&sub2;H&sub2;] (VIIIa')
wobei eine wichtige Eigenschaft dieses Hydrids (VIIIa') darin besteht, daß es in vielen Lösungsmitteln löslich ist.
Bei der Durchführung des Verfahrens sind das Zink und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) vorzugsweise jeweils in einem molaren Überschuß vorhanden, beispielsweise in einem Molverhältnis, das dem etwa 2- bis 6fachen, vorzugsweise dem etwa 3,5- bis 5fachen, der Verbindung der allgemeinen Formel (II) entspricht. Das Hydridreduktionsmittel (VIII) braucht jedoch nur in katalytischen Mengen, beispielsweise in Mengen von etwa 0,5% bis 3%, vorzugsweise von etwa 1,0% bis 2,0%, bezogen auf die Molmenge der Verbindung der allgemeinen Formel (II) , vorhanden zu sein.
Zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören Diethylether, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Dimethoxyethan, Toluol, Xylol und Gemische hiervon. Die Umsetzung kann durch Beschallung (Anwendung von Ultraschall) erleichtert werden.
Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, ist weitgehend abhängig von der Wahl des Lösungsmittel und liegt normalerweise im Bereich von 0ºC bis 150ºC, gewöhnlich von 10ºC bis 100ºC.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin X und Y wie oben definiert sind, mit einem Organometallreagens der allgemeinen Formel (V)
worin R¹ bis R&sup5; wie oben definiert sind und M ein Metall ist (beispielsweise Magnesium, Lithium, Bor, Silicium, Zinn, Chrom, Aluminium oder Titan).
Die Umsetzung kann entweder mit oder ohne Katalysator unter Anwendung von Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der für die Durchführung solcher organometallischer Reaktionen relevanten Literatur beschrieben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist und R² bis R&sup5; jeweils Wasserstoff sind, können insbesondere dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Allylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Crotylmagnesiumchlorid oder Crotylmagnesiumbromid behandelt werden.
Als weiterer Gesichtspunkt gehört zur Erfindung auch ein kombiniertes Verfahren aus
(a) einer Behandlung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Organometallreagens der Formel (V) unter Bildung einer Verbindung der Formel (II) und
(b) einer Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I).
Verschiedene Verbindungen der Formel (II) und auch der Formel (II) sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung. Insbesondere gehören zur Erfindung die Verbindungen der folgenden Formeln (Ia) und (IIb)
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Agrochemikalien der Formel (VI),
worin X, Y und R¹ bis R&sup7; wie oben definiert sind und Az für 1H-Azolyl steht.
Die Verbindungen, worin Az für 1H-1,2,4-Triazolyl oder 1H-Imidazolyl steht, sind als Fungizide brauchbar.
Die Verbindungen der Formel (VI) können in bekannter Weise durch Umsetzung des geeigneten Azols mit einem Epoxid der Formel (IX)
oder einem Halogenhydrinderivat hiervon in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Das Epoxid der Formel (IX) und dessen Halogenhydrinderivat werden hergestellt durch Epoxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin X, Y und R¹ bis R&sup7; wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können erhalten werden durch Oxidation der Zwischenprodukte der Formel (I) unter Anwendung einer breiten Vielfalt an Oxidationsmitteln, wie Chromtrioxid in einer Reihe von Lösungsmitteln, Pyridiniumchlorchromat und Pyridiniumdichromat oder durch die Moffat-Reaktion (Dimethylsulfoxid, Essigsäureanhydrid und Triethylamin) oder irgendeine Abwandlung hiervon, insbesondere die Swern-Abwandlung (Dimethylsulfoxid, Oxalylchlorid und Triethylamin).
Nach einem anderen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), worin R³ bis R&sup7;, X und Y wie oben definiert sind und entweder einer oder beide Reste R¹ und R² Alkylgruppen bedeuten, dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIa)
worin R³ bis R&sup7; und X sowie Y wie oben definiert sind, mit einer geeigneten Base und anschließend mit einer Verbindung der Formel R¹W behandelt, worin R¹ Alkyl ist und W eine Abgangsgruppe bedeutet, wie Chlorid, Bromid, lodid, Tosylat, Mesylat oder Triflat. Steht R² ebenfalls für Alkyl, dann kann das Verfahren wiederholt werden, indem das in obiger Weise gebildete Zwischenprodukt zuerst mit R²W, worin R² Alkyl bedeutet und W wie oben definiert ist, behandelt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), worin R¹ Methyl ist und R² bis R&sup7; jeweils Wasserstoff sind, können insbesondere dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), worin R¹ bis R&sup7; Wasserstoff sind, mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid, und anschließend mit Methyliodid oder Methylbromid bei niedriger Temperatur behandelt.
Die Verbindungen der Formel (IX) können erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (X)
worin n für 0 oder 1 steht,
Z Halogen oder Methylsulfat ist und
R&sup8; Alkyl bedeutet,
in Gegenwart einer Base umsetzt.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (VI) und (IX) aus Verbindungen der Formel (VII) sind im allgemeinen bekannt (siehe beispielsweise GB-B 2 129 000).
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, worin die Temperaturen in ºC und die Prozente in Gewichtsprozent angegeben sind. Die Angabe Ether bezieht sich auf Diethylether. Zur Chromatographie wird Siliciumdioxidgel als feste Phase verwendet. Zum Trocknen von Lösungen wird Magnesiumsulfat angewandt. Im übrigen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
g = Gramm s = Singulett
mol = Mol d = Dublett
mmol = Millimol t = Triplett
m = molar m = Multiplett
ml = Milliliter q = Quadruplett
IR = Infrarot p = Pentuplett
NMR = kernmagnetische Resonanz J = Kupplungskonstante
m/s = Massenspektograph Hz = Hertz
CDCl&sub3; = Deuterochloroform M&spplus; = Massenion

Beispiel 1

Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl-2-cyclopropylpropan-1-on

Man gibt Crotylchlorid (154,7 g, 1,71 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (530 ml) derart zu Magnesiumspänen (46,0 g, 1,89 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (130 ml), daß ein ständiger Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten und dann auf 0ºC abgekühlt. Hierauf wird während einer Zeitdauer von 2 Stunden 4-Chlorbenzaldehyd (120,0 g, 0,854 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (780 ml) zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wird die Lösung vom überschüssigen Magnesium in eine gesättigte Lösung von wäßrigem Ammoniumchlorid dekantiert und das Magnesium mit Ether gewaschen. Zum Auflösen des Niederschlags wird 2 m Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Gemisch dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Durch teilweise Reinigung mittels Chromatographie (SiO&sub2;, Hexan-Ethylacetat-Gemische) erhält man 3-Methyl-4-(4- chlorphenyl)but-1-en-4-ol) (118,45 g, Reinheit etwa 90%, Ausbeute etwa 64%).
Man erhitzt 3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)but-1-en-4-ol (63,68 g, Reinheit etwa 90%, etwa 292 mmol), Dibrommethan (45,5 ml, 648 mmol), Zinkstaub (84,75 g, 1,296 mol) und Kupfer(I)-chlorid (12,83 g, 130 mmol) in trockenem Ether (180 ml) unter Rückfluß in einem Schallbad während 3,5 Stunden. Das Gemisch wird dann filtriert (Celite) und das Filtrat in 2 in Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser wäscht, trocknet und unter Vakuum eindampft. Durch Chromatographie [SiO&sub2;, Hexan-Ethylacetat (100:0) bis (80:2)] erhält man 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropan-1-ol) (44,72 g, Ausbeute 73%).
Man gibt Oxalylchlorid (22,2 ml, 255 mmol) unter Rühren zu einer Lösung von Dimethylsulfoxid (35 ml, 489 mmol) in trockenem Dichlormethan (950 ml) bei -78ºC unter Stickstoff.
Nach 15 Minuten gibt man 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropan-1-ol (44,72 g, 212 mmol) in trockenem Dichlormethan (330 ml) während etwa 35 Minuten zu. Nach 75 Minuten wird Triethylamin (154 ml, 1105 mmol) zugesetzt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen läßt. Nach Zugabe von Hexan wird das Gemisch mit 1 m Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie [SiO&sub2;, Hexan-Ethylacetat (100:0) bis (90:10)] erhält man 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropan-1-on (38,0 g, Ausbeute 86%).

Beispiel 2

Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropan-1-on

Man gibt Allylchlorid (97,88 g, 1,28 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) derart zu einer Suspension von Magnesiumspänen (60,08 g, 2,47 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml), daß das Ganze ständig unter Rückfluß siedet. Hierauf wird das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten. Sodann gibt man tropfenweise 4-Chlorbenzaldehyd (120 g, 854 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (600 ml) zu und hält das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen, worauf man das Ganze vorsichtig mit 1 m Schwefelsäure ansäuert und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man rohes 4-(4-Chlorphenyl)but-1-en-4-ol (169,4 g, Reinheit etwa 92%) erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Man erhitzt rohes 4-(4-Chlorphenyl)but-1-en-4-ol aus der vorherigen Umsetzung (85,37 g, Reinheit etwa 92%, etwa 430 mmol), Zinkstaub (121,5 g, 1,86 mol), Kupfer(I)-chlorid (18,69 g, 1,87 mmol) und Dibrommethan (163,6 g, 936 mmol) in trockenem Ether (250 ml) unter Rückfluß drei Stunden in einem Schallbad und gießt das Ganze dann in 2 m Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 m Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie [SiO&sub2;, Hexan-Ethylacetat (90:10)] erhält man 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylethanol (37,24 g, Ausbeute 44% aus 4-Chlorbenzaldehyd).
Man gibt Oxalylchlorid (5,5 ml, 63 mmol) tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Dimethylsulfoxid (5,5 ml, 78 mmol) in trockenem Dichlormethan (150 ml) bei -78ºC. Nach 15 Minuten wird das Gemisch mit 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylethanol (5,00 g. 25,4 mmol) in trockenem Dichlormethan (60 ml) versetzt. Nach einer Stunde gibt man Triethylamin (27,5 ml, 197 mmol) zu, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und in Wasser gegossen wird. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch man rohes 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylethanon erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Man gibt Oxalylchlorid (14,3 ml, 160 mmol) tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Dimethylsulfoxid (14,3 ml, 200 mmol) in trockenem Dichlormethan (350 ml) bei -78 ºC. Nach 15 Minuten versetzt man das Gemisch mit 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylethanol (12,98 g, 66 mmol) in trockenem Dichlormethan (120 ml). Nach einer Stunde gibt man Triethylamin (71,4 ml, 510 mmol) zu, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und in Wasser gegossen wird. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man rohes 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylethanon erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Man gibt rohes 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylethanon (von der vorherigen Umsetzung) in trockenem Dimethylformamid (150 ml) tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von mit Hexan gewaschenem Natriumhydrid (4,57 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 114 mmol) in trockenem Dimethylformamid (35 ml) unter Stickstoff. Nach einer Stunde wird das Gemisch auf -30ºC gekühlt und sehr langsam mit Iodmethan (16,2 g, 114 mmol) in trockenem Dimethylformamid (35 ml) versetzt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen, und das entstehende Gemisch wird mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie [SiO&sub2;, Hexan-Ethylacetat (95:5)] erhält man 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropan-1-on (7,66 g, Reinheit etwa 70%, Ausbeute etwa 28%, bezogen auf 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylethanol).

Spektraldaten

(i) 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropan-1-on

IR (Film): 3080, 2972, 2935, 1686, 1592, 1584, 1490, 1402, 1221, 1095, 1015, 977 und 844 cm-¹.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz): 7,86 (2H, m), 7,43 (2H, m), 2,74 (1H, dq, J=8,7 und 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,01 (1H, m), 0,54 (2H, m) und 0,18 (2H, m).
m/s: 208 (15%), 141 (37), 139 (100), 111 (21), 75 (11), 69 (37) und 41 (16).

(ii) 3-(Methyl-4-(4-chlorphenyl)but-1-en-4-ol)

IR (Film): 3430 (breit), 3083, 2980, 2883, 1642, 1600, 1496, 1416, 1098, 1020, 924 und 828 cm&supmin;¹.
¹H NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz): 7,40-7,15 (4H, m) 5,76 (1H, m), 5,13 (2H, m) 4,61 und 4,13 (1H, 2 x d, J=5,4 und 6,9 Hz), 2,55 und 2,42 (1H, qd und p), J=6,9 und 5,4 Hz und 6,9 Hz), 2,16 und 1,94 (1H, 2 x breite s) und 0,98 und 0,87 (3H, 2 x d, J=6,9 und 6,9 Hz).
m/s (chemische Ionisierung, Ammoniak): 213 (4%, M&spplus;NH&sub3;) und 196 (100 %, M&spplus;)

(iii) 4-(4-Chlorphenyl)but-1-en-4-ol

¹H NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz): 7,27 (4H, m), 5,76 (1H, ddt, J=15,4, 12,3 und 6,9 Hz), 5,12 (1H, dd, J=15,4 und 2 Hz), 5,11 (1H, dd, J=12,3 und 2 Hz), 4,67 (1H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (1H, breites s) und 2,45 (2H, t, J=6,9 Hz).

Beispiel 3

Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropan-1-ol unter Verwendung von SDBA als Katalysator

Es wird eine Suspension von 48 g (0,74 mol) Zn und 0,5 g (0,005 mol) Cu(I)Cl in 88 g Toluol und 44 g Dimethoxyethan hergestellt und auf 85ºC gehalten. Die Suspension wird mit 1,8 g einer 70%igen Lösung von SDBA in Xylol versetzt, worauf 44 g (39,4 g bei 100% = 0,2 mol) 3-Methyl-4-(4-Chlorphenyl)but-1-en-4-ol zugegeben werden. Innerhalb einer Stunde werden dann 101 g (0,58 mol) Dibrominethan bei 95ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe gibt man 0,3 g (0,003 mol) Cu(I)Cl zu. Man läßt die Reaktion 3 Stunden bei 95ºC laufen, wodurch sich die Titelverbindung in einer Ausbeute von 88,1 % ergibt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin X Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy ist,

Y Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy bedeutet und

R¹ bis R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X, Y und R¹ bis R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

CR&sup6;R&sup7;Z¹Z² (III)

worin R&sup6; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z¹ und Z², die gleich oder verschieden sind, für Halogen stehen, in Gegenwart von metallischem Zink umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin X Wasserstoff ist und Y für Halogen steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin X Wasserstoff ist, Y für 4- Chlor steht, R¹ Methyl ist und R² bis R&sup7; Wasserstoff sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin X Wasserstoff ist, Y für 4- Chlor steht und R¹ bis R&sup7; Wasserstoff sind.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in weiterer Gegenwart einer katalytischen Menge eines Metallhydridreduktionsmittels behandelt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Metallhydridreduktionsmittel folgende Formel hat

worin A ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, wie Natrium oder Lithium, bedeutet und die Substituenten W¹, W² und W³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyalkoxy- oder Alkylenoxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten W¹, W² und W³ etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist, oder worin das Metallhydridreduktionsmittel die folgende Formel hat

worin W&sup4; und W&sup5; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste W&sup4; und W&sup5; für Alkyl steht.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Metallhydridreduktionsmittel Natriumdihydrido-bis(2-ethoxymethoxy)aluminat ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Definition von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

mit einem Organometallreagens der allgemeinen Formel (V)

behandelt und eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) gemäß Definition von Anspruch 1 gebildet wird und

(b) die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß Definition von Anspruch 1 behandelt wird, wobei X, Y und R¹ bis R&sup7; wie im Anspruch 1 definiert sind und M ein Metallatom ist.

9. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin X Wasserstoff ist, Y für 4-Chlor steht, R¹ Methyl ist und R² bis R&sup7; Wasserstoff sind.

10. Verbindung der Formel (IIb)

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI)

worin X, Y und R¹ bis R&sup7; wie im Anspruch 1 definiert sind, unter Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Definition von Anspruch 1 als Zwischenprodukt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren von Anspruch 1 erhalten wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, worin X Wasserstoff ist, Y für 4- Chlor steht, R¹ Methyl ist, R² bis R&sup7; Wasserstoff sind und Az für 1H-1,2,4-Triazolyl steht.