DE3874447T2 - Orale anti-bakterielle bis-biguanidohexane enthaltende zusammensetzung. - Google Patents
Orale anti-bakterielle bis-biguanidohexane enthaltende zusammensetzung.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine antibakterielle orale Zubereitung mit einer Bis-biguanidohexanverbindung, wie Chlorhexidin oder dessen Derivaten, bei der die Aktivität der Bis-biguanidohexanverbindung deutlich verstärkt ist.
- Bis-biguanidohexanverbindungen, wie Chlorhexidin und seine Salze sind auf dem einschlägigen Fachgebiet für ihre antibakterielle Aktivität bekannt. Sie wurden bereits in oralen Zubereitungen auf wäßriger Basis zur Bekämpfung einer durch Bakterien in der Mundhöhle hervorgerufenen Zahnplaque- und -kariesbildung verwendet. Chlorhexidin ist gegen die verschiedensten gram-positiven und gram-negativen Organismen, Hefe, Pilze, fakultative Anaerobier und Aerobier aktiv.
- Chlorhexidin ist eine starke Base und in Form seiner Salze am stabilsten. Das üblichste Derivat ist wegen seiner hohen Wasserlöslichkeit das Digluconatsalz. Chlorhexidin ist jedoch eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Seine Kombination mit anderen Bestandteilen in oralen Zubereitungen führt oftmals zu einer Salzbildung, Ausfällung und sonstigen unerwünschten Effekten, die seine Aktivität oder die Handelsfähigkeit der Zubereitung beeinträchtigen. Orale Zubereitungen, wie Mundspülungen, enthalten Wasser/Alkohol-Gemische als den oralen Träger, Färbemittel, natürliche und künstliche Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Puffer, oberflächenaktive Mittel und sonstige Zusätze. Zahlreiche derartige Zubereitungen haben sich als nicht akzeptabel erwiesen, da einer oder mehrere ihrer Zusätze entweder mit Chlorhexidin reagieren, seine Aktivität vermindern oder sonstige unerwünschte Produkte bilden. So bildet beispielsweise Saccharin mit Chlorhexidin Salze und vermindert dessen Aktivität. Puffer, wie Citrate und Phosphate, bilden mit Chlorhexidin unlösliche Salze. Acesulfame K verursacht eine Fällung des Chlorhexidins in dem oralen Träger und Geschmacksstoffe, wie Zimtsäurealdehyd, reagieren mit den Aminogruppen des Chlorhexidins unter Bildung von Schiff'schen Basen. Lösungsmittel, wie Polyethylenglykol, inaktivieren ebenfalls Chlorhexidin.
- In chlorhexidinhaltigen oralen Zubereitungen wurden auch bereits oberflächenaktive Mittel verwendet, und zwar hauptsächlich zum Löslichmachen der darin enthaltenen lipophilen Geschmacksstoffe. Ohne ein oberflächenaktives Mittel erhält man eine trübe Rezeptur, die die Zubereitung nicht handelsfähig macht. Zahlreiche oberflächenaktive Mittel deaktivieren jedoch Chlorhexidin und sind folglich ungeeignet.
- In der am 12. Juni 1984 veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 57-212005 wird eine Zubereitung zum oralen Gebrauch mit einem Bis-biguanidohexan, wie Chlorhexidin, und einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel, beschrieben, bei dem eine Deaktivierung des Chlorhexidins durch das oberflächenaktive Mittel verhindert ist. Diese Verhinderung beruht auf dem Zusatz eines höheren Alkohols, z.B. eines Fettsäurealkohols mit 10 - 20 Kohlenstoffatomen zu der Zubereitung. Solche Alkohole sind beispielsweise Larylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol und Stearylalkohol, die in Mengen von 0,1 - 10 Gew.-% der Zubereitung zum Einsatz gelangen. Als nicht-ionische oberflächenaktive Mittel gelangen Saccharide, wie Saccharose, Maltose, Maltit und Lactit, oder ein freier Fettsäureester eines Zuckeralkohols, z.B. Saccharosefettsäureester, zum Einsatz. Ferner können die Zubereitungen untergeordnete Mengen an sonstigen Zusätzen, wie Phosphatpuffer, Cellulosederivate, Geschmacksstoffe, Enzyme, Fluoride und Sorbit enthalten.
- Aus der GB-PS 2 100 983 ist ein optisch klares, schäumendes Zahnputzmittel bekannt. Über die Schaumbildung wird das Zahnputzmittel mit den Zahnoberflächen in Berührung gebracht. Das Zahnputzmittel gemäß der GB-PS 2 100 983 enthält obligatorisch ein Anfeuchtmittel, ein Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Blockmischpolymerisat und einen Xanthangummi.
- Erfindungsgemäß wird eine antibakterielle flüssige orale Zubereitung mit verstärkter antibakterieller Aktivität bereitgestellt. Diese enthält einen oralen Träger, eine antibakterielle Bis-biguanidohexanverbindung, ein nicht-ionisches Netzmittel, ausgewählt aus einem Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)- Blockmischpolymerisat eines HLB von 10 bis 30 und einem ethoxylierten hydrierten Rizinusöl mit 10 - 200 Molen an addiertem Ethylenoxid und Mischungen derselben, sowie eine Lösung von Sorbit in Wasser auf der Basis einer Lösung mit 70% Feststoffen, und ist dadurch gekennzeichnet, daß die Bis-biguanidohexanverbindung in einer Konzentration von 0,01 - 10%, das nicht-ionische Netzmittel in einer Konzentration von 0,2 - 2% und der Sorbit in einer Konzentration von 25 - 75% vorhanden sind, wobei sich sämtliche Prozentangaben auf das Gewicht in Bezug auf das Volumen der Zubereitung beziehen.
- Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung einer antibakteriellen oralen Zubereitung angegeben. Dieses Verfahren besteht in einem Vermischen einer antibakteriellen Bis-biguanidohexanverbindung, eines nicht-ionischen Netzmittels, ausgewählt aus einem Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)- Blockmischpolymerisat eines HLB-Werts zwischen 10 und 30 und einem ethoxylierten hydrierten Rizinusöl mit etwa 10 - 200 Molen an addiertem Ethylenoxid und Mischungen derselben, sowie Sorbit und gegebenenfalls weiteren Zusätzen in einem oralen Träger.
- Erfindungsgemäß wird eine orale Zubereitung mit Chlorhexidin und Derivaten desselben in Kombination mit ganz bestimmten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln und Sorbit in relativ hohen Konzentrationen bereitgestellt, bei dem die Bioverfügbarkeit oder Aktivität des Chlorhexidins ohne notwendigen oder zweckmäßigen Zusatz eines höheren Alkohols erhöht ist.
- Erfindungsgemäß wird eine antibakterielle orale Zubereitung, z.B. eine Mundspülung, mit einer Bis- biguanidohexanverbindung einschließlich von Chlorhexidin und seinen Derivaten geschaffen, bei welcher die Aktivität der Bis- biguanidohexanverbindung um 25% bis 150% erhöht ist.
- Die orale Zubereitung enthält ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel aus der Gruppe Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Blockmischpolymerisat eines HLB-Werts zwischen 10 und 30, ethoxyliertes hydriertes Rizinusöl mit etwa 10 - 200 Molen an addiertem Ethylenoxid und Mischungen derselben.
- Der Zubereitung ist ferner Sorbit in Mengen von 25 - 75 Gew.-% des Gesamtvolumens der Zubereitung auf der Basis einer wäßrigen Sorbitlösung mit 70% Feststoffen gemäß US-Pharmakopöe einverleibt. Die Zubereitung kann weitere Zusätze, wie Färbemittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und dergleichen enthalten.
- Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß Chlorhexidinrezepturen mit bestimmten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln und relativ hohen Konzentrationen an Sorbit in der Tat eine erhöhte Chlorhexidinaktivität zeigen.
- Bei den verwendeten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln handelt es sich um Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)- Blockmischpolymerisate. Solche Mischpolymerisate sind im Handel als Poloxamere bekannt. Man erhält sie innerhalb eines breiten Struktur- und Molekulargewichtsbereichs mit wechselnden Gehalten an Ethylenoxid und Propylenoxid. Die nicht-ionischen Poloxameren gemäß der Erfindung sind nicht-toxisch und als direkte Lebensmittelzusätze akzeptabel. Sie sind stabil und in wäßrigen Systemen ohne weiteres dispergierbar und darüber hinaus auch noch mit den verschiedensten Rezepturbestandteilen oraler Zubereitungen verträglich. Die oberflächenaktiven Mittel. sollten ein HLB (hydrophiles-lipophiles Gleichgewicht) zwischen etwa 10 und 30, vorzugsweise zwischen 10 und 25, aufweisen.
- Erfindungsgemäß brauchbare oberflächenaktive Mittel sind die Poloxameren 105, 108, 123, 124, 183, 184, 185, 188, 215, 217, 234, 235, 237, 238, 284, 288, 334, 335, 338 und 407. Bei den Zahlenangaben handelt es sich um die CTFA-Nomenklatur für die verschiedenen Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)- Mischpolymerisate. Die verschiedenen Zahlenwerte stehen für Polymerisate unterschiedlicher Anordnungen der Untereinheiten. Diese Polymerisate werden im "CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary", verlegt durch die Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., 1133, 15th Street NW, Washington, D.C. 20005, beispielsweise 2.Ausgabe, Copyright 1977, definiert.
- In der Regel sollten diese Polymerisate 0,2 - 2 Gew.-% des Gesamtvolumens der flüssigen oralen Zubereitung (% g/v) und vorzugsweise 0,5 - 1% g/v, ausmachen. Ein besonders bevorzugtes Poloxameres ist das Poloxamere 407 mit einer HLB von etwa 22. Ein solches Polymerisat wird unter der Handelsbezeichnung Pluronic F-127 (BASF-WYANDOTTE) vertrieben.
- Eine weitere erfindungsgemäß brauchbare Klasse nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel bilden ethoxylierte hydrierte Rizinusöle. Solche oberflächenaktive Mittel erhält man durch Hydrieren von Rizinusöl und Behandeln des jeweils erhaltenen Produkts mit etwa 10 - 200 Molen Ethylenglykol. Sie werden entsprechend dem "Dictionary of the Cosmetics, Toiletries and Fragrance Association". 3.Ausgabe, als PEG (Zahlenwert) hydriertes Rizinusöl bezeichnet. Der Zahlenwert im Anschluß an PEG steht für den Ethoxylierungsgrad, d.h. die Anzahl von addierten Ethylenoxidmolen. Geeignete PEG-hydrierte Rizinusöle sind PEG 16, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 80, 100 und 200. Die ethoxylierten hydrierten Rizinusöle werden in denselben Konzentrationen zum Einsatz gebracht wie die genannten Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Blockmischpolymerisate.
- Nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, die erfindungsgemäß nicht wirksam sind, sind solche mit einem HLB außerhalb der angegebenen Bereiche und nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylenderivate von Sorbitfettsäureestern, da diese die Aktivität von Chlorhexidin senken. Diese oberflächenaktive Mittel bestehen aus Polyoxyethylenderivaten von Mischungen von Sorbitteilestern und seinen Anhydriden.
- Die flüssige orale Zubereitung gemäß der Erfindung enthält ferner eine Sorbitlösung in hohen Gewicht/Volumen-Konzentrationen, d.h. von etwa 25 - 75, vorzugsweise von etwa 50 - 60% g/v auf der Basis einer Lösung von Sorbit in Wasser mit 70% Feststoffen gemäß U.S. Pharmakopöe. Sorbit sorgt in der Rezeptur für Süße und Körper und für ein angenehmes Mundgefühl, d.h. es verhindert einen herben Geschmack und vermittelt im Mund ein frisches und lebendiges Gefühl. Darüber hinaus dient es auch als Geschmacksverstärker. Obwohl noch nicht vollständig geklärt, steigert vermutlich Sorbit auch die Aktivität des Chlorhexidins in Gegenwart des oberflächenaktiven Mittels.
- Erfindungsgemäß kann jedes nicht-toxische, antibakterielle und wasserlösliche Salz von Bis-biguanidohexanen zum Einsatz gelangen. Die bevorzugten Bis-biguanidohexane sind 1,6-Di-(p- chlorphenylbiguanido)-hexan, Octenidin und 1,6-Bis-(2-ethylhexylbiguanido)-hexan. Die bevorzugten Säureadditionssalze sind Chlorid und Bromid, Diaminofluorphosphat u.dgl..
- Erfindungsgemäß gelangt das Bis-biguanidohexan, bezogen auf das Gesamtvolumen der Rezeptur, in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10, zweckmäßigerweise von etwa 0,05 bis etwa 1, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gew.-% zum Einsatz. Das bevorzugte Bis-biguanidohexan ist 1,6-Di-(p-chlorphenylbiguanido)- hexan, d.h. Chlorhexidin. Das bevorzugte Salz ist das Digluconat.
- Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann die orale Zubereitung in flüssiger Form, z.B. als Mundwasser, -spray oder -spülung, vorliegen. In einer solchen Zubereitung besteht das Vehikel in typischer Weise aus einem Wasser/Alkohol-Gemisch. Das Gewichtsverhältnis Gesamtwasser/Alkohol beträgt allgemein etwa 1/1 bis etwa 20/1, zweckmäßigerweise etwa 3/1 bis etwa 20/1 und vorzugsweise etwa 3/1 bis etwa 10/1. Die Gesamtmenge an Wasser/Alkohol-Gemisch in einer Mundwasserzubereitung reicht typischerweise von etwa 45 bis etwa 82,5 Gew.-% der Zubereitung. Der pH-Wert solcher Mundwasserzubereitungen reicht im allgemeinen von etwa 4 bis etwa 9, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 7. Ein pH-Wert unter 4 reizt die Mundhöhle, ein pH-Wert über 9 führt zu einem unangenehmen Mundgefühl.
- In den oralen Zubereitungen gemäß der Erfindung können fluorliefernde Verbindungen enthalten sein. Diese Verbindungen können schwach oder vollständig wasserlöslich sein und sind durch ihre Fähigkeit zur Freigabe von Fluoridionen oder fluoridhaltigen Ionen in Wasser gekennzeichnet. Typische fluoridliefernde Verbindungen sind anorganische Fluoridsalze, wie lösliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze, z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Kupfer(I)fluorid, Zinkfluorid, Zinn(IV)-fluorid, Zinn(II)-fluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und -difluorphosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat.
- Bevorzugt werden Alkalimetallfluoride, Zinnfluorid und Monofluorphosphate, z.B. Natrium- und Zinn(II)-fluorid, Natriummonofluorphosphat und Mischungen derselben.
- In einer oralen flüssigen Zubereitung, z.B. einem Mundwasser, ist so viel fluorliefernde Verbindung enthalten, daß, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, allgemein bis zu etwa 0,15, zweckmäßigerweise etwa 0,001 bis etwa 0,1 und vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 0,05% Fluorid freigegeben wird.
- Die orale Zubereitung gemäß der Erfindung kann darüber hinaus weitere Geschmacksstoffe und Färbemittel enthalten.
- Im Falle, daß Hilfssüßungsmittel mitverwendet werden, können erfindungsgemäß sämtliche bekannten Süßungsmittel sowohl natürlicher als auch künstlicher Herkunft Verwendung finden. So können weitere Süßungsmittel in untergeordneten Mengen aus folgender nicht beschränkender Liste Verwendung finden, sofern sie nur das Chlorhexidin nicht inaktivieren.
- A. Wasserlösliche Süßungsmittel, wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, z.B. Xylose, Ribose, Glucose, Mannose, Galactose, Fructose, Dextrose, Saccharose, Maltose, teilweise hydrolysierte Stärke oder Maissirupfeststoffe sowie Zuckeralkohole, z.B. Xylit, Mannit und Mischungen derselben.
- B. Wasserlösliche künstliche Süßungsmittel, z.B. die löslichen Cyclamatsalze und dergleichen.
- C. Süßungsmittel auf Dipeptidbasis, z.B. L-Phenylalaninmethylester und die in der US-PS 3 492 131 beschriebenen Materialien.
- In der Regel hängt die Menge an Süßungsmittel von der für eine spezielle orale Zubereitung gewünschten Menge an Süßungsmittel ab. Normalerweise beträgt diese Menge 0,01 bis etwa 40 Gew.-%. Die wasserlöslichen Süßungsmittel der Kategorie A gelangen zweckmäßigerweise in Mengen von etwa 5 bis etwa 40, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% der fertigen Zubereitung zum Einsatz. Im Gegensatz dazu gelangen die künstlichen Süßungsmittel der Kategorien B und C in Mengen von etwa 0,005 bis etwa 5,0, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 2,5 Gew.-% der fertigen Zubereitung zum Einsatz. Diese Mengen sind üblicherweise erforderlich, um unabhängig von dem durch Geschmacksstoffe vermittelten Geschmacksgrad den gewünschten Süßegrad zu erreichen.
- Geeignete Geschmacksstoffe sind sowohl natürliche als auch künstliche Geschmacksstoffe und Minzegeschmacksstoffe, wie Pfefferminz und Grüne Minze. In gleicher Weise kommen auch Zitrusgeschmacksstoffe, wie Orange und Zitrone, die verschiedensten Fruchtgeschmacksstoffe, sowohl einzeln als auch in Mischung u.dgl. in Frage. Aldehydhaltige Geschmacksstoffe sollten vermieden werden, da Aldehyde in der Regel mit Chlorhexidin unter Bildung von Schiff'schen Basen reagieren. Die Geschmacksstoffe gelangen in der Regel in unterschiedlichen Mengen je nach dem einzelnen Geschmacksstoff zum Einsatz und können beispielsweise in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 6 Gew.-% der fertigen Zubereitung eingesetzt werden.
- Erfindungsgemäß verwendbare Färbemittel sind Pigmente, die in Mengen von bis zu etwa 2 Gew.-% der Zubereitung in diese eingearbeitet werden können. Ferner eignen sich als Färbemittel auch andere Farbstoffe für Lebensmittel-, Arzneimittel- und Kosmetikzwecke, z.B. die FD & C- und D & C-Farbstoffe. Für das angegebene Einsatzspektrum akzeptable Materialien sind vorzugsweise wasserlöslich. Beispiele sind der als D & C Gelb Nr.10 bekannte gelbe Farbstoff und der aus einem Triphenylmethanfarbstoff bestehende und als FD & C Grün Nr.3 bekannte Farbstoff. Eine vollständige Auflistung sämtlicher erfindungsgemäß brauchbarer FD & C- und D & C-Färbemittel und ihre entsprechenden chemischen Strukturen finden sich in Kirk-Othmer "Encyclopedia of Chemical Technology", 3.Ausgabe, Band 6, Seiten 561 - 595.
- Die oralen Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch im wesentlichen fest oder pastös sein und beispielsweise aus einer Zahncreme, Zahnpaste oder einem Zahnpulver bestehen. Feste oder pastöse orale Zubereitungen enthalten Poliermaterialien. Typische Poliermaterialien sind teilchenförmige Schleifmittel mit Teilchengrößen von bis zu etwa 20 um (Mikrons). Nicht beschränkende Beispiele sind wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, dihydratisiertes Calciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikate, Siliziumdioxid, Bentonit und Mischungen derselben. Die Poliermittel sind in der Regel in einer Menge von etwa 20 bis etwa 82 Gew.-% der oralen Zubereitung vorhanden. In Zahnpasta macht ihre Menge vorzugsweise etwa 20 bis etwa 75%, in Zahnpulver etwa 70 bis etwa 82% aus. Bei Zahnpasta und Zahncreme beträgt der Wassergehalt etwa 25 bis 50 Gew.-%.
- Die Poliermittel sind vorzugsweise mit einem kationischen Wasserlöslichen Polymerisat beschichtet, um sie an Bis-biguanidohexanverbindungen weniger adsorptionsfreudig zu machen. Typische kationische Polymerisate sind in der US-PS 4 157 387 beschrieben. Beispiele für solche Polymerisate sind Polyacryloxyalkylammoniumsalze, Polymethacryloxyalkylammoniumsalze, Polyacrylamidoalkylammoniumsalze, Polyalkenylammoniumsalze, Polyvinyloxyammoniumsalze, Polyvinylbenzylammoniumsalze, Polydiallylammoniumsalze, Polyvinylpyridiniumammoniumsalze, Polyvinylimidazoliumsalze, quaternäre Polyalkylverbindungen, quaternäre Polykondensate und Mischungen derselben.
- In klaren Gelen werden als Poliermittel kolloidales Siliziumdioxid und Alkalimetallaluminosilikatkomplexe bevorzugt, da ihre Brechungsindizes nahe den Brechungsindizes von üblicherweise in Zahnputzmitteln verwendeten flüssigen Geliermittelsystemen liegen.
- In der Regel werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen wie folgt hergestellt. Das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wird in Wasser zur Bildung einer Lösung gelöst. Der Lösungs des oberflächenaktiven Mittels wird dann unter Mischen bis zur Auflösung Sorbit oder eine Sorbitlösung zugesetzt. Schließlich wird der Lösung Chlorhexidin einverleibt, das Ganze bis zur Lösungsbildung gemischt. Schließlich werden ausreichend Wasser, Alkohol oder Mischungen derselben unter Durchmischen zugesetzt, bis das endgültige Lösungsvolumen erreicht ist. Wenn dem erfindungsgemäßen Produkt Färbemittel, Hilfssüßungsmittel und ähnliche Zusätze einverleibt werden sollen, werden sie gleichzeitig mit dem Sorbit zugegeben. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Chlorhexidin als letzter Bestandteil zugegeben. Eine Zugabe von Chlorhexidin in einer früheren Verfahrensstufe setzt das Chlorhexidin konzentrierten Lösungen des oberflächenaktiven Mittels, Färbemittels, Geschmacksstoffs und dergleichen aus. Diese können (dabei) auf das Chlorhexidin einwirken und dabei die antibakterielle Aktivität des Endprodukts vermindern.
- Der Lösung aus oberflächenaktivem Mittel und Sorbit können auch Geschmacksstoffe einverleibt werden, indem zunächst der Geschmacksstoff in Alkohol gelöst und dann die alkoholische Lösung langsam in die Lösung aus oberflächenaktivem Mittel und Sorbit eingetragen wird. Sollen nicht-alkoholische Produkte hergestellt werden, werden die Geschmacksstoffe direkt in der Lösung des oberflächenaktiven Mittels gelöst.
- Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden bei Umgebungstemperaturen hergestellt. Erwärmte Lösungen sollten vermieden werden, da hierbei ein Abbau und Verlust einiger der Komponenten erfolgen können.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
- Dieses Beispiel belegt die Herstellung und die Aktivität einer Chlorhexidingluconat, ein nicht-ionisches Netzmittel und Sorbit enthaltenden Mundspülung gemäß der Erfindung.
- Genau 7,00 g eines Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)- Blockmischpolymerisat-Netzmittels eines Molekulargewichts von etwa 11 500 bis 12 500 (PLURONIC F-127 BASF Wyandotte) wurden in 350 ml entionisiertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 500,000 g einer wäßrigen Sorbitlösung mit 70 Gew.-% Feststoffen gemäß U.S. Pharmakopöe, 0,002 g eines gelben Lebensmittelfarbstoffs (D&C Gelb Nr.10) und 0,002 g eines grünen Lebensmittelfarbstoffs (FD&C Grün Nr.3) zugegeben, worauf das Ganze bis zum Auflösen gemischt wurde.
- In einer getrennten Stufe wurden 0,242 g eines Pfefferminzöls (Pfefferminzöl gemäß U.S. Pharmakopöe, redestilliert Rose Mitcham) in 126,381 ml einer 125,000 ml 95%igen Alkohols und 0,938 g weiteren Pefferminzöls zum Auffüllen des gesamten Pfefferminzölgewichts auf 1,1800 g enthaltenden Alkohollösung gelöst. Die alkoholische Pfefferminzöllösung wurde langsam unter kräftigem Durchmischen in die wäßrige Lösung von oberflächenaktivem Mittel und Sorbit eingegossen. Dieser Kombination wurden unter kräftigem Vermischen 6,240 ml einer 20%igen wäßrigen Chlorhexidingluconatlösung zugegeben. Durch Zugabe von entionisiertem Wasser wurde das Gesamtvolumen auf 1,000 l aufgefüllt. Die Zubereitung wurde durch ein 20 um (Mikron) Pall- Filter filtriert und in einem Glasbehälter gelagert. Die Zubereitung war von klarem und grünem Aussehen und besaß einen Minzegeruch und Minzegeschmack sowie einen pH-Wert zwischen 5,0 und 7,0.
- Die folgende Tabelle 1 enthält Angaben über die Bestandteile, deren Gewichtsprozentuale Anteile auf Volumenbasis (% g/v) und die Mengen an den einzelnen Bestandteilen in g, ml oder l. TABELLE 1 Bestandteil Menge Nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel Sorbitlösung (70% Feststoffe) Grüner Farbstoff Gelber Farbstoff Pfefferminzöl Alkohollösung Chlorhexidingluconat Mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf
- In ähnlichen Versuchsanordnungen (Beispiele 2, 3 und 4) wurden Mundwässer hergestellt, die 0,10, 0,08 bzw. 0,06% g/v) Chlorhexidingluconat enthielten. Ferner wurde ein chlorhexidingluconatfreies Vergleichsmundwasser zubereitet.
- Zubereitungen der Beispiele 1 bis 4 und die Vergleichszubereitung wurden einem mikrobiologischen Test auf Chlorhexidingluconat (CHX) unterworfen. Die folgende Tabelle 2 zeigt die entsprechenden Prozentanteile an verfügbarem Chlorhexidingluconat (entsprechend % verfügbares CHX) für jede Probe als Maß für eine erhöhte oder verminderte Chlorhexidinaktivität. TABELLE 2 Beispiel Nr. entsprechend % verfügbares CHX % der Theorie Vergleichsprobe Zubereitung
- Die Tabelle 2 zeigt, daß in den Beispielen 1 bis 3 die Chlorhexidingluconataktivität um 25% bis 150% verstärkt war. In Beispiel 4 blieb die Aktivität erhalten.
Claims (12)
1. Antibakterielle flüssige orale Zubereitung mit
verstärkter antibakterieller Aktivität, umfassend einen oralen
Träger, eine antibakterielle Bis-biguanidohexanverbindung,
ein nicht-ionisches Netzmittel, ausgewählt aus einem
Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Blockmischpolymerisat
eines HLB von 10 bis 30 und einem ethoxylierten hydrierten
Rizinusöl mit 10 bis 200 Molen an addiertem Ethylenoxid
sowie Mischungen derselben, sowie eine Lösung von Sorbit
in Wasser auf der Basis einer Lösung mit 70% Feststoffen,
dadurch gekennzeichnet, daß die
Bis-biguanidohexanverbindung in einer Konzentration von 0,01 - 10%, das
nichtionische Netzmittel in einer Konzentration von 0,2 - 2%
und der Sorbit in einer Konzentration von 25 - 75%
vorhanden sind, wobei sich sämtliche Prozentangaben auf das
Gewicht in bezug auf das Volumen der Zubereitung beziehen.
2. Orale Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Bis-biguanidohexanverbindung aus Chlorhexidin oder
Chlorhexidingluconat besteht.
3. Orale Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der orale Träger aus Wasser
besteht.
4. Orale Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der orale Träger aus einem
Alkohol/Wasser-Gemisch besteht.
5. Orale Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das
Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Blockmischpolymerisat ein KLB zwischen 20
und 25 und vorzugsweise von 22,0 aufweist.
6. Orale Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine
fluorliefernde Verbindung enthält.
7. Orale Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen
Geschmacksstoff und/oder ein Färbemittel enthält.
8. Flüssige antibakterielle orale Zubereitung nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, umfassend ein Alkohol/Wasser-
Gemisch, 0,05 - 1 Gew.-% des Gesamtvolumens der
Zubereitung an einer Chlorhexidinverbindung, 0,2 - 2 Gew.-% des
Gesamtvolumens der Zubereitung an einem
Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Blockmischpolymerisat eines HLB von
20 bis 25 und 50 - 60 Gew.-% des Gesamtvolumens der
Zubereitung an einer Lösung von Sorbit in Wasser mit 70%
Feststoffen.
9. Orale Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß das Blockmischpolymerisat ein HLB von 22 aufweist.
10. Orale Zubereitung nach Ansprüchen 8 oder 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Chlorhexidinverbindung aus
Chlorhexidingluconat besteht.
11. Verfahren zur Herstellung einer antibakteriellen oralen
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 durch
Vermischen einer antibakteriellen
Bis-biguanidohexanverbindung, eines nicht-ionischen Netzmittels, ausgewählt aus
einem
Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Blockmischpolymerisat
eines HLB zwischen 10 und 30 und einem
ethoxylierten hydrierten Rizinusöl mit 10 - 200 Molen an addiertem
Ethylenoxid sowie Mischungen derselben, und Sorbit sowie
gegebenenfalls von weiteren Zusätzen in einem oralen
Träger.
12. Zahnpaste, Zahnpulver, Mundwasser oder orales Spray,
umfassend die orale Zubereitung nach einem der Ansprüche
1 bis 10.
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