DE3814113A1 - Physiologisch aktive fluessige wirkstoff-zubereitungen, insbesondere allergen-zubereitung, aus biologischem ursprungsmaterial - Google Patents

Physiologisch aktive fluessige wirkstoff-zubereitungen, insbesondere allergen-zubereitung, aus biologischem ursprungsmaterial

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Description

Die Erfindung betrifft physiologisch aktive, flüssige Wirk­ stoff-Zubereitungen, insbesondere Allergen-Zubereitungen aus biologischem Ursprungsmaterial und ein Verfahren zur Her­ stellung derartiger Zubereitungen.
Seit langem ist es in der Medizin als Problem bekannt, daß die physiologisch aktiven Komponenten in flüssigen Wirk­ stoff-Zubereitungen, insbesondere in Wirkstoff-Zubereitungen biologischen Ursprungs, zur chemischen Zersetzung neigen. Die geringe Lagerstabilität derartiger Präparate macht die Vorratshaltung schwierig oder unmöglich. Die unsichere Akti­ vität gealterter Flüssigpräparate macht ihre Handhabung in der Praxis kompliziert. Zur Vermeidung von Risiken muß die Wirksamkeit vor Anwendung jedesmal getestet werden. Die di­ agnostische und therapeutische Arbeit wird dadurch erheblich erschwert.
Physiologisch aktive Substanzen biologischen Ursprungs, deren medizinischer Einsatz als Flüssigzubereitung bisher durch ihre chemische Instabilität behindert wurde, umfassen z.B.: Antibiotika, Hormone, Steroide, Toxine, Seren, Vak­ zine, Allergene u.a. mehr.
Insbesondere bei Allergen-Extrakten aus biologischen Aller­ gen-Quellen, wie etwa Pollen, fällt die geringe Lagerstabi­ lität in der Praxis mit der Gefahr der Fehldosierung nach­ teilig ins Gewicht. Flüssige Wirkstoff-Zubereitungen aus biologischen Allergen-Quellen spielen in Form von Präparaten zur parenteralen Anwendung bei der Diagnose und der Hypo­ und Desensibilisierungs-Therapie von Allergien eine erheb­ liche Rolle. In Anbetracht der immer größeren Bedeutung des Symptomenkreises "Allergie" wurde intensiv nach Wegen ge­ sucht, das Instabilitätsproblem bei Allergen-Zubereitungen, insbesondere bei solchen, die ggfs. nach weiterer Bearbei­ tung parenterale Anwendung finden, in befriedigender Weise zu lösen.
So wurde z.B., um hinreichend lagerstabile, marktfähige Standard-Präparate bekannter Aktivität zur Verfügung stellen zu können, eine Silikonbeschichtung der Innenwände von Am­ pullen zur Aufnahme derartiger Flüssigpräparate vorgeschla­ gen. Auch wurde die Aufnahme von Allergen-Extrakten in phos­ phat- oder bicarbonat-gepufferten Kochsalzlösungen angegeben und die Verwendung von Glyzerin, Polyoxiethylen (20)-Sor­ bitanmonooleat, Dextrose, Serum-Albumin usw. als stabili­ sierendes Additiv vorgeschlagen.
Eine wirksame Methode, die Lagerstabilität von Flüssigzube­ reitungen physiologisch aktiver Substanzen zu verbessern, wurde in der US-PS 46 00 583 und in der US-PS 46 05 557 be­ schrieben. Der Stabilisierungseffekt wird dort durch Zugabe von aliphatischen oder alicyclischen amino-substituierten Carbonsäuren, bzw. ihrer pharmazeutisch akzeptablen Derivate oder Salze erreicht, wobei die Carbonsäure-Einheit der sta­ bilisierenden Verbindung eine end-ständige, ggfs. alkyl-sub­ stituierte Aminogruppe aufweist. Durch Zugabe solcher Ver­ bindungen, wie etwa Transexamsäure, Lysin oder ε-Amino­ capronsäure in geringen Mengen konnte, je nach Lagertempera­ tur (37°C; 4°C), eine Verdoppelung bis Verdreifachung der Lagerstabilität im Vergleich zu Allergen-Extrakt-Zubereitun­ gen ohne Zusatz derartiger Stabilisatoren erzielt werden. Dennoch sank bei einer Lagertemperatur von 4°C die Aktivität (RAST-Messungen) innerhalb von drei Monaten stark, nämlich auf etwa ein Fünftel des Ursprungswerts ab; bei 37°C war ein derartiger Aktivitätsabfall bereits nach sieben Tagen er­ reicht.
Trotz der Verbesserungen der relativen Lagerstabilität gemäß der Lehre der genannten US-Patentschriften blieb also das Problem der absoluten Aktivitätserhaltung bislang ungelöst.
In der medizinischen Praxis ist es zum einen erforderlich, Wirkstoffzubereitungen, insbesondere Allergen-Zubereitungen zur Verfügung zu haben, die ihre Aktivität auch bei höherer Temperatur über einen möglichst großen Zeitraum unverändert beibehalten, zum anderen besteht das Bedürfnis, für derar­ tige Wirkstoff-Zubereitungen ein Herstellungsverfahren zur Verfügung zu haben, das, ausgehend vom biologischen Ur­ sprungsmaterial, bei der Extraktgewinnung eine möglichst große Anzahl aktiver Substanzen in möglichst hoher Konzen­ tration in die Flüssigphase überführt. Die resultierende stabile Wirkstoff-Zubereitung darf dabei natürlich keine Substanzen, wie etwa Glyzerin in hoher Konzentration bein­ halten, die der parenteralen Anwendung entgegenstehen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, lagersta­ bile flüssige Wirkstoff-Zubereitungen, insbesondere Aller­ gen-Zubereitungen, ausgehend von biologischem Ursprungsma­ terial zur Verfügung zu stellen, die - ggfs. nach weiterer Aufbereitung - zur parenteralen Anwendung geeignet sind, und ein Verfahren aufzuzeigen, das die Gewinnung derartiger Wirkstoff-Zubereitungen unter Erhalt eines breiten Spektrums wirksamer Komponenten in hoher Konzentration erlaubt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Aufgabe durch die Wirkstoffzubereitungen nach Anspruch 1 und das Verfahren nach Anspruch 6 gelöst wird. Die jeweiligen Unteransprüche 2 bis 5 und 7 bis 10 beziehen sich auf zweckmäßige Ausgestal­ tungen der Erfindung. Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Zube­ reitungen beruhen auf dem unvorhersehbaren synergistischen Zusammenwirken der im Stand der Technik bekannten Additive nach Formel I in an sich bekannter Konzentration mit dem besonderen pH-Wert der Wirkstoffzubereitung.
Tabelle I belegt diesen Effekt für verschiedene Allergen-Ex­ trakte aus Pflanzenpollen.
Tabelle I belegt diesen Effekt für verschiedene biologische Ausgangsmaterialien.
Tabelle I
Daß es sich bei den erfindungsgemäßen, stabilisierten Wirk­ stoff-Zubereitungen nicht um einen einfachen Effekt des pH-Werts oder um die für sich bekannte stabilisierende Wir­ kung der Substanzen nach Formel I handelt, belegen die fol­ genden Versuche:
Materialien und Methoden:
Rohmaterial: Es wurde handelsgängiger, 99% reiner Pollen von Lolium perenne der Firma HAL Laboratories, Niederlande, verwendet.
Extraktionsverfahren:
Alle Extrakte wurden bei Raumtemperatur (+/- 23°C) herge­ stellt. 500 mg Pollen von Lolium perenne wurden mit 4 ml der jeweiligen Extraktionsflüssigkeit bei konstanter Vibration (300 Vibrationen/Minute) eine Stunde lang extrahiert. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 4°C bei 12 000 g zentrifu­ giert. Die überstehende Lösung wurde abgetrennt und weitere 10 Minuten lang unter gleichen Bedingungen zentrifugiert, dann durch ein Millex-GV 0,2 µm-Filter gegeben, um bakte­ rielle Kontamination auszuschließen. Der Proteingehalt des Extrakts wurde mit Hilfe der Lowry-Methode bestimmt und lag konstant zwischen 8 und 9 mg/ml.
Pufferlösungen:
Soweit Pufferlösungen verwendet wurden, wurden sie nach Standardlabormethoden hergestellt. pH-Kontrolle für die pH-Stabilisierung während der Extraktion und zur Einstellung des pH-Wertes für die Lagerung wurde 0,1 NaOH und 1 N-Essig­ säure mit Hilfe eines automatischen Systems (pH-Stat) zuge­ geben. Das automatische System bestand aus einem E632 Digi­ tal-pH-Meter, einem 614 Impulsomat und einem 665 Dosimat der Firma METROHM, Schweiz.
Dieses System hält den pH-Wert mit einer maximalen Abwei­ chung von 0,01 konstant.
Es wurde gefunden, daß der einmal eingestellte pH-Wert der Wirkstoff-Extrakte unter Lagerbedingungen (21 Stunden bei 37°C) sich um weniger als 0,5 pH-Einheiten veränderte.
Gehalts- und Aktivitätsbestimmung Isoelektrisches Fokussieren (IEF)
Diese Methode wurde auf einem 1% LITEX Aggerosegel von 0,5 mm auf Gelbond in einer Ampholyt-Mischung im Bereich von pH 3,5 bis 10 mit entsprechenden Elektrodenlösungen ausge­ führt. Die Proben wurden auf Paratex-Papier (20 µl der Probe auf 10 bis 5 mm Papier) 2 cm von der Kathode entfernt aufge­ geben.
Die IEF Durchläufe wurden bei 7 W und 900 Volt-Stunden bei 4°C durchgeführt. Das Paratex-Papier wurde nach 450 Volt-Stunden entfernt.
Danach wurde das Gel 30 Minuten lang in einer Lösung fi­ xiert, die 10% Trichloressigsäure und 5% Sulfosalicylsäure enthielt. Nach zweimaligem Waschen in einer Lösung von 35% Methanol, 10% Essigsäure in Wasser wurde das Gel getrocknet und 30 Minuten lang mit 0,2% Coomassie Brilliant Blue R 250 entwickelt. Die trockenen Gele wurden auf einem Helena Quick Scan Densitometer geprüft.
Isoelektrisches Fokussieren und Imunoblotting:
Ein Abdruck des Aggerosegels auf Nitrocellulose wurde nach der Methode von Peltre (G.Peltre, B.David: Application of the nitrocellulose immunoprint technique to the allergen standardization. Regulatory control and standardization of allergenic extracts. Arbeiten aus dem Paul Ehrlich Institut. S.121, Gustav Fischer Verlag, Stuttgard, N.Y.1984) angefer­ tigt. Das Nitrocelluloseblatt (Schleicher & Schüll, BA85 0,45 µm) wurde in destilliertem Wasser angefeuchtet und auf das Aggerosegel nach Bedecken mit Wasser aufgebracht. Dieses Sandwich wird dann mit absorbierendem Papier, einer Glas­ platte und einem Gewicht von 1 Kilogramm 5 Minuten lang ab­ gedeckt. Dann wird das absorbierende Papier ersetzt und das Gel 5 Minuten lang unter einem Gewicht von 5 Kilogramm ge­ preßt. Nach dem Trocknen wird der Nitrocelluloseabdruck mit 3%igem Rinderserumalbumin (BSA) in Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung 1 Stunde lang bei 45°C gesättigt. Die Nitro­ cellulose wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur mit dem Serumpool der Pollen-sensitiven Patienten (verdünnt 1/3 in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung mit 0,1% Tween 20) un­ ter ständiger Bewegung inkubiert. Nach dreimaligem Auswa­ schen in Verdünnungsmittel wurde die Nitrocellulose 2 Stun­ den lang mit radiomarkiertem Anti-IgE (Pharmacia), das 20 000-40 000 cpm enthält, inkubiert. Nach dem Waschen wurden Proteinbanden, die mit IgE reagiert hatten, autoradiogra­ phisch (DuPont Cronex 4 Film), durch Inkubation bei -70°C für 4 Tage sichtbar gemacht.
RAST-Inhibitionstest:
1 Pol von 50 Seren mit hohen IgE-Antikörper-Titern gegen Lo­ lium perenne wurde als Quelle von Antigen-spezifischem IgE benutzt. Die Seren wurden aus Proben ausgewählt, die vom Labor für routinemäßige RAST-Bestimmungen geliefert wurden. Alle gaben einen RAST-Wert von +++ (5 bis 11 mal stärker als die negative Kontrolle) oder ++++ (mehr als 11 mal stärker als die negative Kontrolle). Für den Routinetest wurden Pharmacia-Disks (Pharmacia Belga, Brüssel, Belgien) verwen­ det, die Lolium perenne-gekoppelt waren. Im Vergleich zu einer negativen Kontrolle von ungefähr 200 cpm zeigte der Serum-Pool 40 bis 50 mal höhere Werte.
RAST-Inhibitionsversuche wurden folgendermaßen durchge­ führt:
50 µl des Allergenextrakts wurden mit 50 µl des Serum-Pools inkubiert. Nach 3 Stunden wurden die Lolium perenne-gekop­ pelten Disks zu den Test-Tubes gegeben. Für diesen Zweck wurde Lolium perenne-Extrakt (10 mg Trockengewicht) zu 1 g CNBr-aktivierten Whatman Cellulosepapier-Disks nach der Me­ thode von Ceska et al. (J.Allergy Clin.Immunol. 49, 1, 1972).
Nach 6 Stunden Inkubation wurden die discs dreimal gewaschen und mit 50 µl radiocodiertem anti-IgE wenigstens 6 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wurde die Radioak­ tivität mit Hilfe eines Gamma-Zählers gemessen und der Pro­ zentsatz der Inkubation berechnet.
Die Inhibitionskurven wurden unter Verwendung von 7 Zwei­ fachverdünnungen jeder Probe ermittelt. Die Inhibitions-Ak­ tivität des Extrakts wurde als relative Wirksamkeit im Ver­ gleich zur Kontrollprobe ausgedrückt. Die relativen Aktivi­ täten wurden nach der Methode von Anderson und Baer berech­ net (H. C. Anderson, H. Baer: RAST-inhibition proceedings Tech­ nical Bulletin; Burean of Biologies, FDA, Bethesda Md.1981).
Der Variationskoeffizient in diesem System lag jeweils bei 0,08 und 0,10; dieser Befund steht in guter Übereinstimmung mit Literaturwerten (H. Schroder: RAST-based techniques for allergenassay; Regulatory Control and Standardization fo Allergenic Extracts, p.139, Arbeiten aus dem Paul Ehrlich Institut; Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York 1980).
Zum Ausgleich etwaiger Abweichungen wurden alle Experimente dreifach durchgeführt.
Dabei wurden folgende Resultate erzielt:
Lagerbedingungen: RAST-Aktivitätsmessungen
Ein Lolium perenne Extrakt mit destilliertem H20 wurde mittels pH-Stat auf bestimmte Lager-pH-Werte (Proben a bis d) eingestellt (NaOH/Essigsäure) und ε-Aminocapronsäure in einer Konzentration von 0,1 M zugegeben.
Aus je drei derartigen Versuchen wurde der Mittelwart gebil­ det.
Tabelle II
Die überlegene Aktivität der Probe c bei beiden Temperaturen geht aus der Tabelle II hervor.
Der pH-Wert der eingestellten Extrakte verändert sich wäh­ rend dar Lagerung um weniger als 0,5 Einheiten.
Extraktionsbedingungen:
IEF-Messungen zeigten, daß der Einsatz von einer Puffer-Lö­ sung, auf PBS-Basis, sich negativ auf die Extrakt-Qualität auswirkte. (Die Pufferkapazität reichte auch bei hohen Kon­ zentrationen aller üblichen Puffer (bis 0,5 M) nicht für die Konstanthaltung des pH-Wertes aus).
Die Auswirkungen des pH-Wertes auf den Wirkstoff-Gehalt von Frischextrakten in mit NaOH/Essigsäure pH-stabilisierten Extrakten in destilliertem Wasser wurden anhand des folgen­ den IEF-pattern demonstriert.
Der Gehalt an ε-Aminocapronsäure in Extraktionsmittel lag bei 0,1 M.
Dabei zeigte sich die überlege Qualitätserhaltung in Bezug auf die Wirkstoffe bei den Extraktions-ph-Werten von 7,8 und 6,5 der Proben 2 und 3.

Claims (10)

1. Flüssige Wirkstoff-Zubereitung, insbesondere Allergen-Zu­ bereitung aus biologischem Ursprungsmaterial, enthaltend als Additiv eine Verbindung der Formel I worin
Y die Bedeutung von H oder C₁- bis C₅-Alkyl hat,
n gleich 0 oder 1 ist,
M die Bedeutung eines Alkylen- oder Cycloalkylen-Restes hat,
A die Bedeutung einer substituierten oder unsubstituierten Methylengruppe hat und
X die Bedeutung von H oder einer C₁- bis C₅-Alkylgruppe hat,
oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Säure/Base-System enthält, das den pH-Wert der Wirkstoff-Zubereitung bei einem Wert zwischen 6,0 und 8,0 hält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Additiv der Formel I ε-Aminocapronsäure ent­ hält.
3. Zubereitung nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Säure/Base-System ein NaOH/Essigsäure-System ist.
4. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ihr pH-Wert auf 6,5±0,5 eingestellt ist.
5. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von 0,001 bis 0,5 M, vorzugsweise 0,1 M enthält.
6. Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoff-Zubereitung, insbesondere einer Allergen-Zubereitung, aus biologischem Ursprungsmaterial, enthaltend als Verfahrensschritt die Ex­ traktion des biologischen Ursprungsmaterials mit Hilfe eines Extraktionsmittels, das als Additiv eine Verbindung der For­ mel enthält, worin Y die Bedeutung von H oder C₁- bis C₅-Alkyl hat,
n gleich 0 oder 1 ist,
M die Bedeutung eines Alkylen- oder Cycloalkylen-Restes hat,
A die Bedeutung einer substituierten oder unsubstituierten Methylengruppe hat und
X die Bedeutung von H oder einer C₁- bis C₅-Alkylgruppe hat,
oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß während der Extraktion der pH-Wert zwischen 6,0 und 8,0 gehalten wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert während der Extraktion durch ein NaOH-Essig­ säure-System konstant gehalten wird.
8. Verfahren nach Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert während der Extraktion bei 6,5±0,5 ge­ halten wird.
9. Verfahren nach Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Extraktionsmittel als Additiv der Formel I ε-Amino­ capronsäure enthält.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Additiv der Formel I in dem Extraktionsmittel in einer Konzentration von 0,001 M bis 0,5 M, vorzugsweise 0,1 M enthalten ist.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585391A (en) * 1993-10-08 1996-12-17 Fhj Scientific, Inc. Hydroxyl ions as unique therapeutic agents and compounds that modulate these ions, compositions employing these agents, therapeutic methods for using such agents and processes for preparing them
US5679711A (en) * 1993-10-08 1997-10-21 Fhj Scientific, Inc. Hydroxyl ions as novel therapeutic agents and compounds that modulate these ions, compositions employing these agents, therapeutic methods for using such agents
US7033589B1 (en) 1997-02-20 2006-04-25 Biogen Idec Ma Inc. γ-1 anti-human CD23 monoclonal antibodies and use thereof as therapeutics
US6893636B2 (en) 1997-02-20 2005-05-17 Biogen Idec Ma Inc. Gamma-1 and gamma-3 anti-human CD23 monoclonal antibodies and use thereof as therapeutics
CN108129558B (zh) * 2017-12-21 2021-10-12 中国医学科学院北京协和医院 一种桦树花粉主要致敏蛋白Bet v 8的提取和分离纯化方法及应用
US11408895B1 (en) 2018-04-09 2022-08-09 Hob Biotech Group Corp., Ltd. Allergen characterization, potent allergen product formulation, comprehensive allergen reagent, and allergy assay

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605557A (en) * 1982-09-07 1986-08-12 Tetra Consultants, Inc. Method of producing allergenic extracts

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO132132C (de) * 1968-10-10 1975-09-24 David George Marsh
GB1282163A (en) * 1969-08-06 1972-07-19 Beecham Group Ltd Modified allergens and a process for their preparation
ES8506192A1 (es) * 1982-09-07 1985-07-01 Tetra Consultants Inc Un metodo de producir extractos que contienen alergeno

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605557A (en) * 1982-09-07 1986-08-12 Tetra Consultants, Inc. Method of producing allergenic extracts

Also Published As

Publication number Publication date
ATE82861T1 (de) 1992-12-15
ES2052803T3 (es) 1994-07-16
EP0339531A1 (de) 1989-11-02
DE68903670D1 (de) 1993-01-14
EP0339531B1 (de) 1992-12-02
EP0402418A1 (de) 1990-12-19
WO1989010138A1 (en) 1989-11-02
DE68903670T2 (de) 1993-06-03

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