DE3784774T2 - Zusammensetzung mit aluminiumhydroxid-gel. - Google Patents
Zusammensetzung mit aluminiumhydroxid-gel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung eines Aluminiumhydroxidgels, dessen medizinische Wirkung üblicherweise allgemein bekannt ist, und insbesondere eine wäßrige Suspensionsrezeptur für ein Aluminiumhydroxidgel hervorragender pharmazeutischer Eigenschaften zur externen Anwendung.
- Eine wäßrige Suspensionszubereitung eines Aluminiumhydroxidgels stellt ein(e) in der achten überarbeiteten Ausgabe der japanischen Pharmacopoeia aufgelistete(s) Medizin- bzw. Arzneimittel dar. Ihre hauptsächlichen pharmakologischen Wirkungen bestehen in einem Schutz der Schleimhaut im Verdauungstrakt, einer Neutralisation der Magensäure und einer Adsorption. Die japanische Pharmacopoeia beschreibt den Einsatz der wäßrigen Suspensionszubereitung eines Aluminiumhydroxidgels für die verschiedensten Erkrankungen, wie Magenkrebs, Zwölffingerdarmkrebs, Übersäuerung, Gastritis, dyspeptische, chronische Diarrhoe und eine abnormale Gärung im Darmtrakt. Es wird ferner auch noch über ihre adstringierende Wirkung für eine exodermale Erosion und über damit verbundene Einsatzmöglichkeiten berichtet.
- Da jedoch eine solche wäßrige Suspensionszubereitung eines Aluminiumhydroxidgels eine schlechte physikalische Stabilität aufweist, ist sie mit folgenden pharmazeutischen Problemen behaftet. Insbesondere dann, wenn die wäßrige Suspensionszubereitung eines Aluminiumhydroxidgels stehen gelassen wird, trennt sich das Wasser von dem Gel und bildet einen Überstand. Folglich muß sie zum Zeitpunkt ihrer Dosierung oder Anwendung geschüttelt werden, um einen homogenen Zustand anzunehmen. Das Aluminiumhydroxidgel ändert in folge seiner Thixotropie seine Viskosität entsprechend der Schüttelstärke. Da ferner das Gel im Vergleich zu anderen üblichen pharmazeutischen Zubereitungen zum externen Gebrauch eine niedrige Viskosität aufweist, bleibt die auf einen "befallenen" Teil applizierte Medizin nur schlecht haften. Die Medizin neigt dazu, auf Kleidung oder Tagesdecken überzugehen und diese dabei zu verschmutzen. Dadurch kommt es bei der Verabreichung einer üblichen wäßrigen Suspensionszubereitung von Aluminiumhydroxidgel zu Schwierigkeiten.
- Die geschilderten Probleme sind nicht spezifisch für die Zubereitung eines Aluminiumhydroxidgels, sie gelten ganz allgemein für pharmazeutische Rezepturen wäßriger Suspensionen. Folglich gibt es eine Reihe pharmazeutischer Maßnahmen zur Beseitigung solcher Probleme und zur Gewinnung einer homogenen Suspension mit feinen Teilchen. So wurde beispielsweise vorgeschlagen, einem wäßrigen Medium als Träger Natriumalginat, Gummi arabicum, das Natriumsalz von Carboxymethylcellulose (CMC), Methylcellulose oder Bentonit zuzusetzen ("CHOUZAISISIN CHUKAI; YAKUJINIPPON, Ltd.", 1978).
- Diese übliche Maßnahme eignet sich jedoch nicht für eine wäßrige Suspensionszubereitung eines Aluminiumhydroxidgels, so daß eine über längere Zeit hinweg stabile Zubereitung bislang noch nicht bekannt geworden ist.
- Die vorliegende Erfindung wurde in Erwägung dieser Situation gemacht. Ihre Aufgabe besteht in einer pharmazeutischen Verbesserung einer wäßrigen Suspensionsrezeptur von Aluminiumhydroxidgel mit dem angegebenen breiten Bereich medizinischer Wirkungen.
- Insbesondere ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Aluminiumhydroxidgelzubereitung einer zur Vermeidung einer Phasentrennung selbst bei längerem Stehenlassen ausreichenden physikalischen Stabilität bereitzustellen.
- Die geschilderte Aufgabe der vorliegenden Erfindung läßt sich mit einer Aluminiumhydroxidgelzubereitung lösen, bei der 0,8 bis 8,0 Gew.% (Aluminiumoxidgehalt) Aluminiumhydroxidgel um 0,3 bis 8,0 Gew.-% eines Cellulosederivats mit einer Hydroxy-Alkoxygruppe in Wasser homogen dispergiert und suspendiert sind.
- Erfindungsgemäß handelt es sich bei dem Cellulosederivat mit einer Hydroxy-Alkoxygruppe um mindestens einen aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylcellulose ausgewählten Bestandteil.
- Die erfindungsgemäße Aluminiumhydroxidgelzubereitung besitzt vorzugsweise eine mit einem Viskosimeter vom Typ B mit einem Rotor Nr. 1 bei 30 Upm und 25ºC bestimmte Viskosität von 100 mPas (cps) oder mehr.
- Entsprechend der vorhergehenden Beschreibung ist das bedeutendste Merkmal der vorliegenden Erfindung der Einsatz des genannten Cellulosederivats mit einer Hydroxy- Alkoxygruppe als Stabilisator.
- Die vorliegende Erfindung wird nunmehr im einzelnen erläutert.
- Das erfindungsgemäß eingesetzte Aluminiumhydroxidgel kann von medizinischer Reinheit sein und in üblicher bekannter Weise hergestellt werden. So wird beispielsweise eine geeignete Menge eines Aluminiumsalzes, wie Aluminiumsulfat, in gereinigtem Wasser gelöst, worauf eine überschüssige Menge einer Carbonatsalzlösung, z. B. einer Natriumcarbonatlösung, zur Ausfällung in die Aluminiumsalzlösung eingetropft wird. Das gesamte Reaktionssystem wird zur Herstellung einer Mischung durch Schütteln kräftig durchgemischt. Das Gemisch wird dialysiert. Die erhaltene wäßrige Suspension oder das nach ihrem Trocknen erhaltene Pulver kann als Aluminiumhydroxidgel eingesetzt werden.
- Der erfindungsgemäß benutzte Stabilisator, d. h. ein Cellulosederivat mit einer Hydroxy-Alkoxygruppe ist eine durch chemische Modifizierung eines Cellulosematerials, wie Holzpulpe und Linterpulpe, in üblicher bekannter Weise erhaltene halbsynthetische Cellulose. Insgesamt sind folgende Cellulosederivate besonders geeignet:
- (1) Hydroxypropylmethylcellulose (im folgenden als "HPMC" bezeichnet)
- (2) Hydroxypropylcellulose (im folgenden als "HPC" bezeichnet) und
- (3) Hydroxyethylcellulose (im folgenden als "HEC" bezeichnet)
- Sämtliche dieser Derivate werden in Wasser bei Raumtemperatur (1 bis 30ºC) gelöst oder gequollen. Jedes Derivat kann alleine zum Einsatz gelangen, man kann jedoch auch eine Kombination aus zwei oder mehreren dieser Derivate benutzen. Der Substitutionsbereich oder -grad und die Viskosität dieser Derivate können innerhalb relativ breiter Grenzen variieren und sind nicht besonders spezifiziert. Im allgemeinen werden folgende Derivate verwendet:
- * Substitutionsbereich:
- Methoxygruppe; 19,0 bis 29,0 %
- Hydroxypropoxygruppe; 4,0 bis 12,0 %
- * Viskosität einer 2 %igen wäßrigen Lösung:
- 50 bis 30 000 mPas (cps) (20ºC)
- * Substitutionsbereich:
- Hydroxypropoxygruppe; 53,4 bis 77,5 %
- * Viskosität einer 2 %igen wäßrigen Lösung:
- 3,0 bis 4 000 mPas (cps) (20ºC)
- * Mittlerer Substitutionsgrad: 1,0 bis 1,3
- * Mittlere molare Substitution: 1,8 bis 2,5
- * Viskosität einer 2 %igen wäßrigen Lösung:
- 20 bis 100 000 mPas (cps) (20ºC)
- Die erfindungsgemäße Aluminiumhydroxidgelzubereitung läßt sich durch homogenes Dispergieren und Suspendieren in Wasser einer gegebenen Menge des genannten Aluminiumhydroxidgels und einer gegebenen Menge des genannten Cellulosederivats mit einer Hydroxy-Alkoxygruppe herstellen. Die praktische Ausführung des Dispergierens und Suspendierens ist nicht besonders spezifiziert. So können beispielsweise Suspensionen des Aluminiumhydroxidgels und Cellulosederivats getrennt zubereitet und durch Rühren miteinander vermischt werden. Das Cellulosederivat und eine gegebene Menge Wasser können einer Suspension des Aluminiumhydroxidgels zugesetzt und durch Rühren in diese eingemischt werden.
- Das Mischungsverhältnis des erfindungsgemäßen Aluminiumhydroxidgels beträgt 0,5 bis 8,0 Gew.-%, ausgedrückt als Aluminiumoxidgehalt. Dieser Bereich dient dem Erreichen eines ausreichenderen medizinischen Effekts als für die pharmazeutische Stabilität erforderlich. Im Gegensatz dazu wird das Mischungsverhältnis des Cellulosederivats mit einer Hydroxy-Alkoxygruppe durch das Erfordernis einer pharmazeutischen Stabilität festgelegt und beträgt 0,3 bis 8,0 Gew.-%. Wenn das Mischungsverhältnis des Cellulosederivats unter 0,3 Gew.-% liegt, erreicht man keine ausreichende Stabilität. Wenn jedoch das Mischungsverhältnis des Cellulosederivats über 8,0 Gew.-% liegt, kann sich das erhaltene Aluminiumhydroxidgel während des Aufbewahrens leicht verfestigen, wodurch die Dosierung oder Anwendung schwierig wird. Aus Gründen einer leichten Verabreichung oder Anwendung sollte innerhalb des angegebenen Zusammensetzungsbereichs die mit einem Viskosimeter vom Typ B mit einem Rotor Nr. 1 bei 30 Upm und 25ºC gemessene Viskosität 100 mPas (cps) oder mehr betragen.
- Da die Aluminiumgelzubereitung gemäß der Erfindung als Medizin zum externen Gebrauch eingesetzt wird, müssen ihre Komponenten eine niedrige Toxizität aufweisen. Dies wird (noch näher) erläutert.
- Ein Aluminiumhydroxidgel wurde als Antacidum und Deckmaterial für die Magenschleimhaut verwendet und besitzt somit eine geringe Toxizität. Was seine Toxizität angeht, ist im Falle einer oralen Verabreichung an ein Kind lediglich eine minimale toxische Dosis von 122 g/kg in 4 Tagen bekannt. Für die Toxizitäten von HPMC, HEC und HPC wurden folgende Werte berichtet:
- * Intraperitoneale Verabreichung an eine Ratte: 5 200 mg/kg
- * Intraperitoneale Verabreichung an eine Maus: 5 000 mg/kg
- * Intraperitoneale Verabreichung an ein trächtiges Kaninchen: 500 mg/kg (3 bis 7 Tage)
- * Orale Verabreichung an eine Ratte:
- 10 200 mg/kg
- Die erfindungsgemäße Aluminiumhydroxidgelzubereitung kann entsprechend ihrer Anwendung die verschiedensten aktiven Arzneimittelbestandteile enthalten. So kann beispielsweise eine zur Behandlung von Hautverbrennungen benutzte Zubereitung in wirksamer Weise Antibiotika enthalten, da verbrannte Haut leicht mit Bakterien infiziert werden kann. Die aktiven Arzneimittelbestandteile für einen solchen Zweck sind: Antibiotika, wie Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Neomycin, Gentamycin und Polymixin B; Antihistaminika, wie Diphenhydramin, Anästhetika, wie Benzocain und Lidocain; antibakterielle Mittel, wie Povidon-Jod, Sulfadiazin-Ag, Benzalkoniumchlorid, Tolnaftat und Clotrimazol; Corticosteroide, wie Hydroxycortison, Betamethasonvalerat und Clobetasolpropionat; Entzündungshemmende oder -widrige Mittel vom Nicht-Steroidtyp, wie Indomethacin, Flurbiprofen, Bufexamac und Bendazac; Enzymzubereitungen wie Bromelain, Trypsin und Fibrinolysin; Mittel gegen bösartige Tumore, wie Fluoruracil und Bleomycin.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert:
- Es wurde eine etwa 8,5 %ige (Al&sub2;O&sub3;-Gehalt) Aluminiumhydroxidgelsuspension zubereitet. Getrennt davon wurden Lösungen von HPMC (erhältlich von SHIN-ETU CHEMICAL CO., LTD.; Handelsbezeichnung "65SH-4000"), HPC (erhältlich von NIPPON SODA CO., LTD.; Handelsbezeichnung "HPC-M') und HEC (erhältlich von DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES; LTD.; Handelsbezeichnung "SE850") gegebener Konzentrationen zubereitet.
- Danach wurde entsprechend den Angaben in Tabelle 1 die Aluminiumhydroxidgelsuspension zu jeder der Lösungen der einzelnen Cellulosederivate zugegeben. Die erhaltenen Lösungen wurden durch Rühren gemischt, wobei die gewünschten Zubereitungen erhalten wurden. Die Konzentrationen der jeweiligen Cellulosederivatlösungen wurden entsprechend den Angaben in Tabelle 1 eingestellt.
- Die in der geschilderten Weise erhaltenen Zubereitungen wurden in Glasflaschen gegossen und an der Atmosphäre bei Raumtemperatur (1 bis 30ºC) 30 Tage lang stehengelassen. Danach wurden ihre physikalische Stabilität und ihre pharmazeutische Stabilität getestet. Die Ergebnisse finden sich ebenfalls in Tabelle 1.
- Es wurde eine etwa 8,3 %ige (Al&sub2;O&sub3;-Gehalt) Aluminiumhydroxidgelsuspension zubereitet. Danach wurden entsprechend den Angaben in Tabelle 1 HPMC (erhältlich von SHINETU CHEMICAL CO., LTD; Handelsbezeichnung "90SH-30 000") oder HEC (erhältlich von DIACEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.; Handelsbezeichnung "SE200") sowie gereinigtes Wasser bis zu einem Endgewicht von 100 g zu der Suspension zugegeben. Die Mischung wurde zur Auflösung des zugesetzten Cellulosederivats gerührt und (dann) gekühlt, wobei die gewünschten Zubereitungen erhalten wurden.
- Die in der geschilderten Weise erhaltenen Zubereitungen wurden in Glasflaschen gegossen und an der Atmosphäre bei Raumtemperatur (1 bis 30ºC) 30 Tage lang stehengelassen. Danach wurden ihre physikalische Stabilität und ihre pharmazeutische Stabilität getestet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
- Entsprechend Beispiel 1 bis 3, jedoch unter Verwendung des Natriumsalzes von CMC (erhältlich von DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES CO., LTD; Handelsbezeichnung "1150"), von Natriumalginat (erhältlich von KAMOGAWA CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.; Handelsbezeichnung "NSPH") eines Carboxyvinylpolymeren (erhältlich von WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.; Handelsbezeichnung "105") anstelle des in den genannten Beispielen verwendeten Celullosederivats wurden Aluminiumhydroxidgelzubereitungen hergestellt. In Vergleichsbeispiel 3 wurde eine Lösung des Carboxyvinylpolymers mit NaOH neutralisiert und dann mit der Aluminiumhydroxidgelsuspension versetzt.
- Die in der geschilderten Weise erhaltenen Zubereitungen wurden in Glasflaschen gegossen und an der Atmosphäre bei Raumtemperatur (1 bis 30ºC) 30 Tage lang stehengelassen. Anschließend wurden ihre physikalische Stabilität und ihre pharmazeutische Stabilität untersucht. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
- 8 g getrocknetes Aluminiumhydroxidgel (4,4 g Al&sub2;O&sub3;- Gehalt) wurden mit einer 2 %igen wäßrigen Lösung von HEC (erhältlich von DIACEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.; Handelsbezeichnung "SP400") derart gemischt, daß das Gesamtgewicht 100 g betrug. Hierbei wurde die gewünschte Zubereitung erhalten. Tabelle 1 Beispiel Komponente (g) Wäßrige Aluminiumhydroxidgelsuspension Natriumalginat Carboxyvinylpolymeres Gereignigtes Wasser Bemerkungen Zustand nach 30 tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur Vollständig homogen halbfest Vollständig homogen viskos flüssig Tabelle 1 (Forsetzung) Beispiel Vergleichsbeispiel Komponente (g) Wäßrige Aluminiumhydroxidgelsuspension Natriumalginat Carboxyvinylpolymeres Gereinigtes Wasser Bemerkungen Zustand nach 30 tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur Vollständig homogen halbfest Wasser trennte sich als obere Schicht ab
- Im folgenden werden klinische Anwendungen des erfindungsgemäßen Aluminiumhydroxidgels beschrieben.
- Die Aluminiumhydroxidgelzubereitung gemäß Beispiel 1 wurde extern auf ein Decubitalgeschwür (1,2 cm x 0,8 cm) am Kreuzbein einer 80 jährigen weiblichen Patientin appliziert. Die Zubereitung ließ sich ohne Verspritzen applizieren. Der befallene Teil trocknete als Ergebnis dieser Applikation aus und war 7 Wochen später geheilt.
- Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Aluminiumhydroxidgelzubereitung eine erheblich bessere physikalische Stabilität aufweist als eine übliche Zubereitung. Selbst bei langdauernder Aufbewahrung kommt es zu keiner Wasserabtrennung in der Zubereitung. Dies ist auf die wirksame Funktion des als Stabilisator, d. h. als spezielles Schutzkolloid, zugesetzten Cellulosederivat zurückzuführen, obwohl der genaue Grund dafür nicht bekannt ist.
- Da - wie beschrieben - die erfindungsgemäße Aluminiumhydroxidgelzubereitung homogen und physikalisch stabil ist und sich kein Wasser abscheidet, kann ihre Dosierung beim Gebrauch zur externen Anwendung genau bestimmt werden. Dies stellt einen deutlichen Vorteil bei einer pharmazeutischen Zubereitung dar.
- Da die erfindungsgemäße Aluminiumhydroxidgelzubereitung eine geeignete Viskosität aufweist und folglich bei Applikation auf die Haut gut haftet, fließt sie nicht (weg), wenn sie auf einen befallenen Teil appliziert wird. Folglich kann die Zubereitung die Kleidung oder Tagesdecke des Patienten nicht verschmutzen, so daß sich beim Patienten ein Unbehagen vermeiden läßt. Dies trägt in hohem Maße zur Therapieverbesserung bei.
Claims (2)
1. Arzneimittelzubereitung zum externen Gebrauch, bei
welchem 0,5 - 8,0 Gew% (Aluminiumoxidgehalt)
Aluminiumhydroxidgel in Wasser homogen dispergiert und suspendiert
ist (sind), dadurch gekennzeichnet, daß 0,3 - 8,0 Gew%
mindestens eines Cellulosederivats aus der Gruppe
Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropyl-Cellulose
und Hydroxyethyl-Cellulose in Wasser homogen dispergiert
und suspendiert ist (sind), wobei die Zubereitung eine
Viskosität, gemessen mit einem Viskosimeter vom Typ B mit
einem Rotor Nr. 1 bei 30 Upm und 25ºC, von nicht weniger
als 100 cps (0,1 Pa s) aufweist.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen von dem Aluminiumhydroxidgel verschiedenen
aktiven Arzneimittelbestandteil, ausgewählt aus
Antibiotika, Antihistaminika, Anästhetika, antibakteriellen
Mitteln, entzündungswidrigen oder -hemmenden Mitteln,
Enzymzubereitungen und Mittel gegen maligne Tumore, enthält.
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