DE3751036T2 - Durch Carnitin dirigierte pharmazeutische Substanzen und ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Muskelerkrankungen. - Google Patents

Durch Carnitin dirigierte pharmazeutische Substanzen und ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Muskelerkrankungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung neuer pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, die vorzugsweise zu vorher ausgewählten Stellen im Körper des Patienten transportiert werden, sowie Vorprodukte für diese.
  • Es ist bekannt, daß sich bestimmte Verbindungen nach Verabreichung an den Patienten bevorzugt in ausgewählten Geweben konzentrieren.
  • Es ist ebenfalls bekannt, daß sich 1-Carnitin, eine Verbindung der Formel
  • und im Handel in großen Mengen erhältlich, leicht durch aktiven Transport im Herz und Skelettmuskel in einer 50- bis 100-fachen der im Plasma zu findenden Konzentration konzentriert. Die physiologische Funktion von Carnitin liegt im Transport von lang- und kurzkettigen Fettsäuren in Zellen und über mitochondriale Membranen, die durch eine Esterbindung gebunden sind.
  • Schließlich ist bekannt, daß bestimmte Verbindungen Proteasehemmer sind. Dazu gehört, wie in der US-PS 4,510,130 beschrieben, Leupeptin.
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zur Verfügung zu stellen, die - obwohl an sich nicht selektiv zuführbar - selektiv zu vorher festgelegten Geweben befördert werden können.
  • Es ist ferner eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel bereitzustellen, die vorzugsweise dem Herz und Skelettmuskel zuführbar sind.
  • Diese und weitere Aufgaben sowie Vorteile werden erfindungsgemäß realisiert, indem Verbindungen, die sich nach Verabreichung vorzugsweise in bestimmten Geweben konzentrieren, eingesetzt und dazu genutzt werden, pharmazeutisch wirksame Verbindungen an diese Stellen zu transportieren. Diese Trägertätigkeit wird erzielt durch eine chemische Bindung, die weder die Trägertätigkeit noch die pharmazeutische Wirksamkeit merkbar beeinträchtigt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, enthaltend einen Träger, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carnitin, Aminocarnitin und Cysteinsäure, der durch einen Alkohol, eine Carboxyloder Amingruppe chemisch gebunden ist an eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Leucylargininal, Leucylargininaldibutylacetal, Pepstatin, Bestatin, Antipain, Bowman-Burk-Hemmer, Benzamidinderivaten, Chymostatin, Chinidin, Procainamid und Propranalol.
  • Vorteilhaft ist dieser durch die Hydroxylgruppe, vorzugsweise als ein Ester, an eine pharmazeutisch wirksame Substanz gebunden, z.B. Leucylargininal der Formel
  • Die Bindung erfolgt vorzugsweise durch die Aminogruppe, die durch ein bifunktionelles Radikal an ein -CH-Radikal gebunden ist. Somit kann das Carnitin und das Leucylargininal durch ein mehrfunktionelles Reagens gebunden, das Carnitin mit einer Säure, vorzugsweise Carbonsäure mit einer funktionellen Gruppe verestert und diese funktionelle Gruppe und das NH&sub2; des Leucylargininal dann verbunden werden, oder aber das Leucylargininal kann mit einem Reagens, das eine zweite funktionelle Gruppe aufweist, umgesetzt und dann dieses im nächsten Schritt an das Carnitin gebunden werden. Falls gewünscht oder erforderlich, können andere reaktive Stellen vorübergehend blockiert werden.
  • Dabei wird das Carnitin vorteilhaft zuerst verestert, vorzugsweise mit einer Aminoalkancarbonsäure oder auch einer Alkandicarbonsäure, wobei eine Amin- oder Carboxylgruppe frei bleibt. Danach wird dieses durch ein bifunktionelles Reagens wie einem Dialdehyd, z.B. Glutaraldehyd, einem Carbodiimid, einem Diisocyanat und dergleichen an das Pharmazeutikum gebunden. Das heißt also, die Bindung zwischen den beiden Enden des neuen Moleküls kann in einem Schritt oder in zwei oder mehr Schritten erfolgen. Das Verbindungselement kann aliphatisch oder aromatisch und in der Kette oder an der Seite substituiert sein. Die Verwendung bestimmter Verknüpfungsmittel, z.B. Amino-, Carboxyl-, Carbonyl-, Alkohol- oder Thiolgruppen tragende Agenzien, wobei Amino- und Carboxylgruppen bevorzugt sind, können zu Substitutionen in der Kette führen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, kann der an das Carnitin gebundene Proteasehemmer Pepstatin der Formel
  • sein,
  • worin R ein Radikal der Formel:
  • sein kann.
  • Neben dem Verbinden funktioneller Gruppen wie oben beschrieben, schließen die Bindungen vorteilhaft niedere aliphatische Gruppen ein, z.B. solche, die bis zu etwa 22 Atome enthalten. Ein geeignetes erstes Reagens ist die im Handel leicht erhältliche ε-Aminocapronsäure. Die Esterbildung mit Carnitin (I) erfolgt beispielsweise durch Reaktion mit dem Säurechlorid der ε-Aminocapronsäure (IV). Der Ester wird dann mittels Glutaraldehyd an Leucylargininaldibutylacetal gebunden, um die Verbindung VIII herzustellen. Die Schiffsche Base kann dann mit NaBH&sub3;CN reduziert und das Dibutylacetal bei pH 2 über 3 Stunden bei 60ºC gespalten werden. Die schließlich entstandene wirksame Verbindung wird mittels Sephadex G-10-Chromatographie isoliert. Leucylargininaldibutylacetal (VII) Glutaraldehyd (VI)
  • In ähnlicher Weise kann anstelle von Glutaraldehyd Carbodiimid als Verknüpfungsmittel eingesetzt werden, wobei Glutarsäure als Verbindungselement verwendet wird. Somit kann das Carnitin mittels einer Alkylen-X-Alkylen-Bindung, worin X -N-, -NH-, -NH-NH-, -O-, -S-, -CONH- oder dergleichen darstellt, und die beiden Enden zur Vermeidung einer gegenseitigen biologischen Beeinträchtigung mit ausreichendem Abstand angeordnet sind, an das Leucylargininal gebunden werden.
  • Das Leucylargininalausgangsmaterial wird aus Leupeptin hergestellt.
  • Es ist nicht bekannt, ob die Wirksamkeit dadurch hervorgerufen wird, daß das Carnitin oder ein anderer Träger die Anwesenheit von Leucylargininal in hoher Konzentration an einer Stelle ermöglicht, wohingegen das nicht gebundene Leucylargininal selbst kein therapeutisches Niveau erreichen kann.
  • Es können auch andere Proteasehemmer oder deren Vorstufen wie Pepstatin, Bestatin, Antipain, Bowman-Burk-Hemmer, Benzamidinderivate, Chymostatin, Bacitracin oder dergleichen eingesetzt werden.
  • Andere Träger und andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen können entsprechend durch eine oder mehrere Brücken, einschließlich Alkohol-, Carboxyl- und/oder Amingruppen, gebunden werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann der Träger auch eine andere Substanz sein, die ebenso vorzugsweise zum Herz- und Skelettmuskel wandert. Eine solche Substanz stellt Aminocarnitin (IX) dar.
  • Dieser Stoff wird, wie von Jenkins, D.J. und Griffith, D.W. in J. Biol. Chem. (1985) 260, 14, 748-14, 755 beschrieben, aus 6-(Dimethylaminomethyl)uracil synthetisiert. Diese Verbindung und einige ihrer Derivate sind bei oraler Gabe nichttoxisch und werden unverändert im Urin ausgeschieden (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1986) 83, 290-294.
  • Die Aminogruppe an Kohlenstoff-3 bietet eine geeignete funktionelle Gruppe zur Anlagerung einer Reihe von Proteasehemmern und anderen Verbindungen an diese Substanz mit Carnitin-ähnlichen Transporteigenschaften. Die Bindung an Leucylargininaldibutylacetal (VII) kann zur Herstellung der Verbindung (X) mittels Glutaraldehyd (VI) erfolgen.
  • Die Schiffsche Base Dibutylacetal kann als solche oder reduziert mit Natriumcyanotetrahydridoborat bei neutralem pH und anschließender Spaltung der Diacetalgruppen bei pH 2 über 3 Stunden bei 60ºC zur Herstellung der Verbindung (XI), dem wirksamen Proteasehemmer, verwendet werden.
  • Die Verknüpfung der Aminogruppe von Aminocarnitin mit Leucylargininaldibutylacetal kann auch durch ein Carbodiimid-Verfahren, das dem im weiter unten aufgeführten Beispiel entspricht, erfolgen. Dabei wird Glutarsäure (1 mmol) mit 2 Äquivalenten 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid in 2 ml H&sub2;O bei Raumtemperatur 30 Minuten umgesetzt. Dazu wird 1 Äquivalent Aminocarnitin und 1 Äquivalent Leucylargininaldibutylacetal (VII) gegeben. Die Reinigung der Substanz (XII) erfolgt mittels Durchlauf durch eine Sephadex G10- Säule. Nach 3-stündiger Behandlung bei pH 2 und 60ºC zur Entfernung der funktionellen Gruppen von Acetal zwecks Freisetzung des freien Aldehyds, das den Proteasehemmer (XIII) darstellt, werden Fraktionen auf trypsinhemmende Wirkung hin untersucht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe der Carbodiimid-Reaktion auch andere Proteasehemmer mit funktionellen Carboxylgruppen wie Pepstatin (III) direkt an das Aminocarnitin gebunden werden. 1 mmol Pepstatin (III) und 1,2 mmol 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (CDl) in 50% Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 1 Stunde umgesetzt. 1 mmol Aminocarnitin wird hinzugefügt, und man läßt 12 Stunden weiter reagieren. Das Produkt (XIV) wird mittels Kationenaustauschchromatographie im Dowex 50x4 unter Verwendung von Pyridinacetat, pH 4,5, als Elutionspuffer isoliert. Die Verbindung (XIV) enthaltenden Rohre werden mittels Dünnschichtchromatographie und durch ihre pepsinhemmende Wirkung lokalisiert. Bei der Gefriertrocknung wird das Pyridinacetat entfernt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, kann der Träger eine andere, sich im Herz- und Skelettmuskel konzentrierende Substanz sein. Bei Verabreichung von Taurin erhöht sich dessen Gehalt im Skelettmuskel von dystrophischen Tieren (Wilson, B.W., Peterson, D.W. Lilyblade, A.L., Proc. Soc. Exo. Biol. Med. (1965) 119, 104), und ist bei Herzen mit Stauungsinsuffizienz merklich erhöht (Huxtable, R. und Bressler, R., Biochem. Bioohys. Acta (1973) 323, 573). Taurin erreicht sowohl das Zentralnervensystem als auch das periphere Nervensystem und tritt in die Nebennieren und Thrombozyten ein. Eine Reihe von Substanzen, die aktiv vom Taurinrezeptor aufgenommen werden, weisen eine gemeinsame Struktureigenschaft auf, die aus einer basischen und einer sauren Gruppe besteht, die durch zwei Kohlenstoffatome, z.B. 2-Sulfoethylamin, getrennt sind. Durch Anbringen einer weiteren, nicht störenden funktionellen Gruppe, z.B. einer Carboxylgruppe, ist es möglich, diese als Träger für pharmazeutische Substanzen einzusetzen. Eine solche Substanz, an die Proteasehemmer angelagert werden können, ist Cysteinsäure (XV).
  • Die Carboxylgruppe stellt eine geeignete funktionelle Gruppe für die Anlagerung einer Reihe von Proteasehemmern und anderen Wirkstoffen dar, die sich als geeignet für eine spezifische Übertragung an verschiedene Gewebe wie Herz- und Skelettmuskel, Nervengewebe, Nebennierenmark, Thrombozyten, usw. erwiesen haben.
  • Die Bindung an Leucylargininaldibutylacetal (VII) kann leicht durch die Carbodiimid-Reaktion erfolgen. 1 mmol Cysteinsäure (XV) und 1 mmol Leucylargininaldibutylacetal (VII) werden in 2 ml Wasser gelöst und 1,5 mmol 1-Ethyl-1-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid hinzugefügt. Man läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Die Isolation des gereinigten Stoffs (XVI) erfolgt durch Sephadex G10- Chromatographie. Die Peaks werden mittels Dünnschichtchromatographie sowie die im Anschluß an die Diacetalspaltung der Acetale bei pH 2 und 60ºC über 3 Stunden (XVII) auftretende trypsinhemmende Wirkung identifiziert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können bereits existierende Arzneimittel an einen Träger angelagert werden, der das Arzneimittel gezielter an ein ausgewähltes Gewebe bringt.
  • Ein Beispiel dafür stellt die Kombination aus Antiarryhtmika dar, die an Carnitin, Aminocarnitin oder Cysteinsäure gebunden sind. Die Affinität von Carnitin, Aminocarnitin und Cysteinsäurederivaten zu Antiarrythmika für den Herzmuskel macht diese in geringeren Dosen wirksamer und reduziert somit die normalerweise bei diesen Arzneimittel auftretenden Nebenwirkungen. So weiß man, daß Chinidin in hoher Dosierung ein als Chinchonismus bekanntes Syndrom hervorruft, das durch Schwindel, Übelkeit sowie Seh- und Hörstörungen gekennzeichnet ist. Auch Procainamid, einem weiteren Antiarrythmikum, erzeugt in hoher Dosis Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe. Nach einer gewissen Zeit können auch Symptome auftreten, die mit systemischem Lupus erythematodes und Arthralgie vergleichbar sind. Durch die spezifischere Ausrichtung dieser Arzneimittel sind niedrigere Dosierungen erforderlich, so daß die genannten Nebenwirkungen vermieden werden können.
  • Es sind mehr als zwei Dutzend Antiarrythmika im allgemeinen Gebrauch. Diese werden in Standardwerken über die Pharmakologie bei Kreislauferkrankungen beschrieben, z.B. B.R. Lucchesi und E.S. Patterson in "Cardiovascular Pharmacology", bearbeitet von M. Antonaccio, 2. Auflage, Ravin Press, N.Y., 1984, Seite 329 sowie A. Scheeweiss, Druq Therapy in Cardiovascular Diseases, Lea and Febinger, Philadelphia, 1986.
  • Antiarrythmika mit funktionellen Alkoholgruppen wie Chinidin (XVIII) und Propranalol (XIX) können auf verschiedene Weise mit Carnitin verknüpft werden.
  • Die Bildung eines Carnitin-Chinidin-Komplexes wird beispielsweise wie folgt beschrieben:
  • 1 mmol Chinidin (XVIII) wird mit 1,2 mmol Bernsteinsäureanhydrid (XX) in Pyridin am Rückfluß erhitzt, um einen Bernsteinsäureester von Chinidin (XXI) herzustellen.
  • In ähnlicher Weise wird 1 mmol Carnitin (I) mit 1,2 mmol Bernsteinsäureanhydrid (XX) in Pyridin am Rückfluß erhitzt, um den Bernsteinsäureester von Carnitin (XXII) zu erhalten.
  • Diese beiden Ester werden unter Verwendung von Chloroform und eines Butanolgradienten mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt. Die beiden, jeweils eine Carboxylgruppe aufweisenden Verbindungen werden nun mittels einer Carbodiimid-Reaktion in Anwesenheit einer geeigneten Diaminoverbindung wie Diaminobutan (XXIII) miteinander verbunden. Es können jedoch auch andere Diaminoverbindungen eingesetzt werden. Die Reinigung der neuen Verbindung XXIV erfolgt mittels Durchfluß durch eine Sephadex G10-Säule.
  • Eine weitere Möglichkeit zur Verknüpfung von hydroxylhaltigen Antiarrythmika mit Carnitin besteht in der Verwendung eines Alkyldicarbonsäurehalogenids wie Sebacoyldichlorid (XXV).
  • 1 mmol 1-Carnitin (I) wird bei 4ºC in 0,6 mmol Sebacoyldichlorid (XXV) gelöst, dazu wird 1 mmol Propranalol (XIX) gegeben. Die Carnitin-Sebacoyl-Propranalol-Verbindung (XXVI) wird mittels Sephadex-Chromatographie isoliert.
  • Aminocarnitin kann auf folgende Weise ebenfalls mit dem Bernsteinsäureester von alkoholischen Antiarrythmika wie Chinidin (XVIII) verknüpft werden. Man löst (XVIII) in Dioxan und fügt eine äquimolare Menge Isobutylchloroformiat (XXVII) und Triethylamin hinzu. Es entsteht ein gemischtes Anhydrid (XXVIII). Dazu wird eine äquimolare Menge Aminocarnitin (IX) gegeben, um das Derivat (XXIX) zu erhalten. Dieses wird mittels Kieselgel-Chromatographie isoliert.
  • Antiarrythmika mit einer freien Aminogruppe wie Procainamid (XXX) können unter Verwendung ihres Bernsteinsäureesters (XII) mit Carnitin verknüpft werden. Die freie Carboxylgruppe an (XXII) wird mit Hilfe der Carbodiimid-Reaktion mit der Aminogruppe von Procainamid verknüpft. Die entstehende Verbindung (XXXI) wird mittels Sephadex-Chromatographie gereinigt.
  • Procainamid (XXX) kann auch durch die Bildung einer Schiffschen Base unter Verwendung von Glutaraldehyd (VI) an Aminocarnitin (IX) gebunden werden. Daran schließt sich zur Herstellung von Verbindung (XXXII) die Reduktion unter Verwendung von Cyanotetrahydridoborat an.
  • Procainamid (XXX) kann durch eine Carbodiimid-Reaktion auch an Cysteinsäure (XV) gebunden werden. Dazu wird 1 mmol Cysteinsäure mit 1,5 mmol 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid in Anwesenheit von 3 mmol Procainamid in einem pH 5 Phosphatpuffer umgesetzt. Nach 12 Stunden im Dunkeln wird die entstandene Verbindung (XXXIII) mittels Sephadex-Chromatographie gereinigt.
  • Man geht davon aus, daß mit Hilfe der vorliegenden Erfindung die bei einer durch Aktivierung von calciumaktivierten Proteasen hervorgerufenen Herzischämie entstandene Schädigung verringert werden kann.
  • Es gibt insbesondere eine Vielzahl von Anhaltspunkten dafür, daß die durch eine Myokardischämie entstehende Gewebeschädigung durch den Calciumionen-Einstrom in die Muskelzellen ausgelöst wird. Der erhöhte intrazelluläre Calciumgehalt löst dann eine Reihe von Reaktionen aus, z.B. Aktivierung der calciumaktivierten Proteasen, Phospholipasen und ATPasen. Bei fortschreitender Ischämie, wird die Schädigung irreversibel.
  • Es gibt mindestens zwei wichtige Ursachen für eine Myokardschädigung durch calciumaktivierte Proteasetätigkeit. Eine ist auf eine direkte Schädigung der Muskelfaserproteine zurückzuführen (Sashida, H. und Abiko, Y., Biochem. Pharm., (1985) 34, 3875-3880). Ferner wandelt eine calciumaktivierte Protease das Enzym Xanthin-dehydrogenase in Xanthin-oxidase um. Xanthin-oxidase stellt eine Hauptquelle der von Sauerstoff stammenden freien Radikale im Gewebe dar. Es gibt wichtige Anhaltspunkte, daß diese freien Radikale zur Schädigung während der "reprofusion" beitragen (Bernier, M., Hearse, D.J. und Manning, A.S., Circulation Research (1986) 58, 331-340).
  • Arzneimittel, die den Calciumionen-Einstrom in den Herzmuskel hemmen, z.B. Nifedipin und Verapamil, die sogenannten "Calcium-Eintritts-Blocker", bieten Schutz vor diesem Problem. Sie sind jedoch nur dann geeignet, wenn sie vor oder während einer frühen Myokard- Ischämie verabreicht werden. Die auf eine bestimmte Stelle ausgerichteten Proteasehemmer können in den Myokard eindringen und bereits aktivierte Enzyme hemmen.
  • Es ist nicht bekannt, ob die Substanzen zur Freisetzung des gebundenen Arzneimittels nach Erreichen der gewünschten Stelle durch Hydrolyse wirken oder ob der pharmazeutische Wirkstoff in gebundenem Zustand wirkt, weil seine aktiven Gruppen ihre Funktion erfüllen können.
  • Aufgrund der selektiven Konzentration an einer bestimmten Stelle ist es möglich, an diesen Stellen eine Konzentration an pharmazeutisch wirksamem Stoff zu erreichen, die bislang nur durch eine wesentlich höhere, möglicherweise sogar toxische oder gefährliche Gesamtdosierung erzielt werden konnte.
  • Die gebundenen Stoffe sind wasserlöslich oder isotonische Lösungen und können Tieren, Menschen und auch Pflanzen auf jede übliche Weise verabreicht werden, d.h. als Lösungen, Tabletten oder Kapseln, je nach gewünschter Verabreichungsform, z.B. peroral, mittels Injektion usw.
  • Das Carnitin ist physiologisch unbedenklich, so daß das Arzneimittel, welches wie bereits erwähnt auch eine pharmazeutische Vorstufe sein kann, die Dosierung beschränkt. So kann beispielsweise bei erfindungsgemäßer Verabreichung von Carnitylleucylargininal an Hühner zur Wachstumssteigerung durch Proteasehemmung 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag an gebundener Verbindung VIII geeignet sein; sie wird im Trinkwasser oder dem Futter beigemischt verabreicht.
  • Im allgemeinen kann die Dosierung bei Tieren im Bereich von etwa 0,1 bis 10 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder über mehrere Dosen verteilt liegen.
  • Zur Dosierungserleichterung können Füllstoffe wie Stärke, Cellulose, Laktose, usw. beigemischt und/oder andere wirksame Materialien enthalten sein.
  • Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert, wobei, soweit nicht anders angegeben, alle Teile Gewichtsteile sind.
    • Beispiel 1 Herstellung von Leucylarginaldibutylacetal
  • Leupeptin (eine Mischung aus N-acetyl- und N-propionylleucylleucylarginal) wird mittels Durchlauf durch eine Dowex 1x8 (Cl&supmin;) in das Chloridsalz umgewandelt. Das Material wird mit Wasser eluiert und Fraktionen gesammelt. Jede Fraktion wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung der oberen Phase der Lösungsmittelmischung Butanol-Essigsäure-Wasser (4:1:5) auf Leupeptin geprüft. Die Sichtbarmachung erfolgt mit Ioddampf. Die leupeptinhaltigen Fraktionen werden verbunden und in einem Rotovap bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft.
  • Der trockene Rest wird in Butanol aufgenommen und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dadurch bilden sich die Dibutylacetale von Leupeptin.
  • Ein gleiches Volumen Butanol und das doppelte Volumen an Wasser werden in einen Scheidetrichter gegeben. Nach der Extraktion wird die obere Phase entfernt und über Nacht mit Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel mittels Rotovap entfernt.
  • Zur Reinigung der Acetale werden diese in einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gradienten, beginnend mit Chloroform und abschließend mit 60%-igem Butanol/Chloroform getrennt. Die gereinigten N-propionyl- und N-acetyl-Formen werden wie oben beschrieben mittels Dünnschichtchromatographie identifiziert. Die Fraktionen werden gesammelt und zur Trockne eingedampft.
  • Die Spaltung des N-propionyl- und N-acetylleucins erfolgt durch Umsetzung mit dem Enzym Thermolysin bei pH 8 während einer 72- stündigen Inkubationszeit. Anschließend wird die Freisetzung der freien Aminogruppen mittels TNBS-Reaktion gemessen.
  • Das Leucylarginaldibutylacetal wird mittels Chromatographie in einer Kieselgelsäule wie zuvor beschrieben von dieser Mischung isoliert. Die Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie identifiziert und das Lösungsmittel entfernt. Der trockene Rest wird im Gefrierapparat gelagert.
    • Beispiel 2 Herstellung von Carnityl-ε-aminocapronatester
  • Das Säurechlorid von -Aminocapronsäure wird durch Umsetzung mit Oxalylchlorid bei 0ºC hergestellt.
  • Überschüssiges Oxalylchlorid wird abgedampft und danach das Säurechlorid in Acetonitril gelöst. Danach wird festes Carnitin hinzugefügt und der Ester (V) gebildet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt.
    • Beispiel 3 Verknüpfung durch das Carbodiimid-Verfahren
  • Eine Methode zur Verknüpfung des Leucylarginals mit dem Ester ist die Carbodiimid-Reaktion.
  • Glutarsäure (1 mmol) wird mit 2 Äquivalenten 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (CDI)
  • in 2 ml H&sub2;O bei Raumtemperatur 30 Minuten umgesetzt, um
  • herzustellen.
  • Dazu wird 1 Äquivalent Leucylarginaldibutylacetal gegeben.
  • Darauf folgt 1 Äquivalent Carnityl-ε-aminocapronat.
  • Die Substanz wird mittels Chromatographie in einer Sephadex G10- Säule teilweise gereinigt. Die Elution erfolgt mit Wasser, und die Fraktionen werden vor und nach der 3-stündigen Hydrolyse bei pH 2 und 60ºC auf trypsinhemmende Wirksamkeit geprüft. Die Wirkung aufweisenden Fraktionen werden neutralisiert, zur Trockne eingedampft und mittels Dünnschichtchromatographie auf Reinheit geprüft.
  • Es wurde gefunden, daß Carnitylleucylargininal in vitro sowohl Caaktivierte Protease als auch Leupeptin hemmt, d.h. % Vergleichsprobe Vergleichsprobe + Carnitin (100 ug) Vergleichsprobe + Leupeptin (100 ug) Vergleichsprobe + Carnitylleucylargininal (100 ug)
  • Die folgende Tabelle zeigt die Wirkung der Hydrolyse von Carnitylleucylargininaldibutylacetal (100 ug) bei 60ºC und pH 2 auf die Fähigkeit, Ca-aktivierte Protease in vitro zu hemmen. % Vergleichsprobe Stunden
  • Die Ergebnisse zeigen, daß das Dibutylacetal eine gewisse Hemmwirkung bei Ca-aktivierter Protease aufweist. Nach Ablauf von 3 Stunden ist durch die Hydrolyse der Acetale ein stärkerer Hemmstoff entstanden. Nach 24-stündiger Hydrolyse wurde die gesamte Hemmwirkung zerstört.
  • Die folgende Tabelle zeigt den Einfluß von in-vivo-Verabreichung auf die Fähigkeit, Ca-aktivierte Muskelprotease zu hemmen (2 Stunden nach i.p.-Injektion): % Hemmung Vergleichsprobe Leupeptin (74 umol) Carnitylleucylargininal (19 umol)
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß Carnitylleucylargininal, injiziert in Ratten, bei der Hemmung von Ca-aktivierten Proteasen im Skelettmuskel pro umol etwa zehnmal wirksamer ist als Leupeptin.
  • Bei der Hemmung von Ca-aktivierter Protease in Thrombozyten wurden die folgenden Ergebnisse erhalten; In-vitro- Endkonzentr. (1 mM) % Hemmung Cysteinsäure (CDI-behandelt) E-aminoadipinsäue (CDI-behandelt) Leucylargininal Leupeptin Cysteinleucylargininal
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß das Cysteinsäurederivat von Leucylargininal die volle proteasehemmende Tätigkeit behält.

Claims (12)

1. Verbindung, enthaltend einen Träger, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carnitin, Aminocarnitin und Cysteinsäure, der durch eine Alkohol-, Carboxyl- oder Amingruppe chemisch gebunden ist an eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Leucylargininal, Leucylargininaldibutylacetal, Pepstatin, Bestatin, Antipain, Bowman-Burk-Hemmer, Benzamidinderivaten, Chymostatin, Chinidin, Procainamid und Propranalol.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Proteasehemmer ist, ausgewählt aus Pepstatin, Bestatin, Antipain, Bowman-Burk-Hemmern, Benzamidinderivaten, Chymostatin und/oder Bacitracin.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutisch wirksame Verbindung Pepstatin oder Leucylargininal ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutisch wirksame Verbindung gegen Arrhytmie wirkt und ausgewählt ist aus Chinidin, Procainamid und/oder Propranalol.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Bindung durch ein bifunktionelles Radikal erfolgt.
6. Verbindung nach den Ansprüchen 1 - 5, wobei die Bindung durch wenigstens ein bifunktionelles Radikal eines Dialdehyds, Carbodiimids, einer Dicarbonsäure oder Aminosäure erfolgt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die vorzugsweise zum Herz- und Skelettmuskel transportiert werden kann, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge der dafür wirksamen Verbindung nach Anspruch 2 und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
8. Verwendung der Verbindung nach den Ansprüchen 1 - 7 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer Muskelerkrankung.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung eines Skelettmuskels.
10. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung des Herzmuskels.
11. Verwendung nach Anspruch 8 - 10 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung gegen Arrhytmie.
12. Pharmazeutische, vorzugsweise zum Herz- und Skelettmuskel transportierbare Zusammensetzung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge der dafür wirksamen Verbindung nach Anspruch 4 und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
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