DE3707530A1 - Neue substituierte dihalogenpyridine und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre weitere umsetzung zu pyridindicarbonsaeurediestern - Google Patents
Neue substituierte dihalogenpyridine und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre weitere umsetzung zu pyridindicarbonsaeurediesternInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von bestimmten
substituierten Dihydropyridinen und von Pyridinverbindungen
sowie neue Dihydropyridinverbindungen per se.
Solche Verbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte für
die Herstellung von herbizid wirkenden Pyridylimidazolinonverbindungen.
Pyridylimidazolinonverbindungen als solche und ihre Verwendung
als Herbizide und Regulierungsmittel für das Pflanzenwachstum
sind in den verschiedensten Schriftstücken offenbart
worden. Beispielsweise offenbart die EP-A-41 623 Veröffentlichung
eine Vielzahl von solchen Verbindungen und
ihre Anwendung als Herbizide, während in der EP-A-41 624 Veröffentlichung
deren Verwendung als Regulierungsmittel für
das Pflanzenwachstum angegeben ist. In den vorstehend genannten
Veröffentlichungen werden insbesondere die folgenden
Verbindungen offenbart: 2-(5-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-
2-imidazolin-2-yl)-5-äthyl-nicotinsäure und 2-(5-Isopropyl-
5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-5-methyl-nicotinsäure.
Aus der EP-A-95 105 Veröffentlichung ist bekannt, daß solche
Pyridylimidazolinonverbindungen aus 2,3-Pyridincarbonsäureanhydriden
synthetisiert werden können, und es ist weiterhin
daraus bekannt, daß Dicarbonsäureverbindungen, aus denen solche
Anhydride leicht zugänglich sind, in einfacher Weise
selbst hergestellt werden können, indem man Chinolinverbindungen
oxidierenden Bedingungen unterwirft.
In der EP-A-1 61 221 Veröffentlichung wird beansprucht, daß
Verbindungen der nachstehenden Formel A
hergestellt werden können, indem man ein Hydrazon der
Formel B mit einem Maleinsäurederivat der Formel C
unter Bildung einer Verbindung der Formel D umsetzt,
wobei aus der zuletzt genannten Verbindung ein Amin der
Formel H-NR9R10 abgespalten wird. Für die Bedeutung der
Molekülteile R1 bis R10 wird ein weiter Bereich von möglichen
Ausführungsformen offenbart.
Der Molekülteil X in den Verbindungen der Formel C ist ein
Chlor- oder Bromatom, um sicherzustellen, daß durch die betreffende
Reaktion die Dihydropyridylverbindungen D gebildet
werden. Es ist angegeben, daß dabei die Anwesenheit einer
Base bevorzugt ist und eine solche wird auch in allen Ausführungsbeispielen
verwendet, um die gebildete Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure aufzunehmen. Die Deaminierung wird mittels einer
Säure in Dioxan durchgeführt.
In den Verbindungen der Ausführungsbeispiele der EP-A-1 61 221
Veröffentlichung stellen die Gruppen R3 und R4 jeweils einen
gemeinsamen Molekülteil dar, welcher im allgemeinen eine
Gruppe der Formel
ist,
wobei R üblicherweise eine Phenylgruppe, eine α-Cyanoalkylgruppe oder eine α-Carbamoylalkylgruppe ist. In einem Beispiel ist dieser gemeinsame Molekülteil auch ein Sauerstoffatom. Die EP-A-1 61 221 befaßt sich darüber hinaus damit, die 2,3-Pyridincarbonsäureanhydride zur Verfügung zu stellen, aus welchen die Pyridylimidazolinonverbindungen synthetisiert werden können. Der Syntheseweg, mittels dessen solche Anhydride hergestellt werden können, umfaßt gemäß der Lehre der EP-A-1 61 221 Veröffentlichung eine Ringöffnung der durch Deaminierung von Verbindungen der Formel D gebildeten Pyridylverbindungen, wobei in den Verbindungen der Formel D die Substituenten R3 und R4 gemeinsam eine Gruppe der Formel
wobei R üblicherweise eine Phenylgruppe, eine α-Cyanoalkylgruppe oder eine α-Carbamoylalkylgruppe ist. In einem Beispiel ist dieser gemeinsame Molekülteil auch ein Sauerstoffatom. Die EP-A-1 61 221 befaßt sich darüber hinaus damit, die 2,3-Pyridincarbonsäureanhydride zur Verfügung zu stellen, aus welchen die Pyridylimidazolinonverbindungen synthetisiert werden können. Der Syntheseweg, mittels dessen solche Anhydride hergestellt werden können, umfaßt gemäß der Lehre der EP-A-1 61 221 Veröffentlichung eine Ringöffnung der durch Deaminierung von Verbindungen der Formel D gebildeten Pyridylverbindungen, wobei in den Verbindungen der Formel D die Substituenten R3 und R4 gemeinsam eine Gruppe der Formel
sind, wobei durch die Deaminierung eine Verbindung R-NH2
abgetrennt wird. Aus den so gebildeten Dicarboxyverbindungen
wird anschließend Wasser abgespalten, wodurch die Anhydride
gebildet werden.
Die für die Umsetzungen, wie sie in der EP-A-1 61 221 Veröffentlichung
beschrieben werden, erforderlichen Verbindungen
der Formel C müssen selbst synthetisiert werden und das
kann erfolgen, indem man Maleinsäureanhydrid mit einer Verbindung
der Formel R-NH2 behandelt, anschließend mit Essigsäureanhydrid
behandelt und dann das Reaktionsprodukt halogeniert
(vgl. EP-A-41 624).
Die vorliegende Erfindung stellt nun ein einfaches Verfahren
für die Herstellung von Dihydropyridinverbindungen zur
Verfügung, aus denen sich leicht 2,3-Pyridincarbonsäureanhydridverbindungen
herstellen lassen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls
substituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, R2 eine
gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe
darstellt, jede Gruppe R3 und R4 unabhängig voneinander eine
gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe
bedeutet und jede Gruppe R5 und R6 unabhängig voneinander
eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-,Cycloalkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Aryl oder Aralkylgruppe darstellt, ist
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazon der nachstehenden
allgemeinen Formel
mit einer Dicarboxylatverbindung der nachstehenden Formel III
umsetzt.
Während gemäß dem Stand der Technik 2,3-Pyridincarbonsäureanhydride
nur mittels einer Verfahrensweise zugänglich sind,
die eine Vielzahl von Verfahrensstufen umfaßt, ausgehend von
Maleinsäureanhydrid, und unter anderem die Bildung einer Ringverbindung
mit einer Gruppe
eine Halogenierung, eine basenkatalysierte Additionsreaktion,
eine säurekatalysierte Deaminierung und eine Ringöffnung
der schließlich erhaltenen Verbindung unter Verlust
einer Verbindung R-NH2 umfaßt, bietet die vorliegende Erfindung
einen einfachen und direkten Verfahrensweg zu solchen Verbindungen,
der weder eine Halogenierung noch die Verwendung
einer Base noch einen Ringöffnungsschritt mit dabei eintretendem
Materialverlust erforderlich macht.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hat eine
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe vorzugsweise 1 bis 6
und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, während eine
Cycloalkylgruppe vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist.
Eine Arylgruppe ist vorzugsweise die Phenylgruppe und
eine Aralkylgruppe ist vorzugsweise die Benzylgruppe. Falls
eine Gruppe substituiert ist, sind mögliche Substituenten
unter anderem beispielsweise Halogenatome, C1-4-Alkoxy- oder
Halogenoxygruppen, die Hydroxy-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-,
Phenyl-, Phenoxy-, Carboxy- und Alkoxycarbonylgruppen. Im
allgemeinen werden jedoch für jeden Substituenten R2 bis R6
unsubstituierte Gruppen bevorzugt und vorzugsweise werden unsubstituierte
C1-4-Alkylgruppen dafür verwendet, wobei
Methyl- und Äthylgruppen besonders bevorzugt sind, während
R1 vorzugsweise ein Wasserstoffatom ist.
Bevorzugt wird die Reaktion in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dioxan,
oder in einem alkylierten Benzol, wie Toluol oder Xylol,
durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich
von 0°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden,
wobei letztere geeigneterweise im Bereich von 70 bis 140°C
je nach dem angewendeten Lösungsmittel liegt. Besonders
vorteilhaft wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich
von 50°C bis zur Rückflußtemperatur und insbesondere
bei der Rückflußtemperatur selbst durchgeführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Hydrazon
im molaren Überschuß über die Dicarboxylatverbindung eingesetzt,
obwohl die Umsetzung auch ohne Schwierigkeiten ablaufen
kann, wenn diese Bedingung nicht eingehalten wird.
Im allgemeinen liegt ein bevorzugtes Molverhältnis von Hydrazon
zu Dicarboxylat im Bereich von 1 : 1 bis 2 : 1, insbesondere
im Bereich von 1 : 1 bis 1,5 : 1.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die so herstellbaren
Verbindungen der Formel I als solche. Eine Verbindung
der Formel I kann unter deaminierenden Bedingungen
auch in einfacher Weise in eine Pyridinverbindung der nachstehenden
allgemeinen Formel umgewandelt werden.
Vorzugsweise wird eine solche Umsetzung in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol,
in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium oder Platin,
durchgeführt, wobei diese Edelmetalle sehr bequem auf
Aktivkohle als Substrat vorliegen. Vorzugsweise findet die
Umsetzung bei erhöhter Temperatur, geeigneterweise im Bereich
von 50°C bis zur Rückflußtemperatur statt, wobei
die Rückflußtemperatur selbst besonders bevorzugt ist.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die so herstellbaren
neuen Pyridinverbindungen der Formel IV mit Ausnahme
der Verbindung 5-Methyl-2,3-pyridincarbonsäure-diäthylester.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können verwendet
werden zur Herstellung von herbizid wirkenden Pyridylimidazolinylverbindungen,
indem man sie beispielsweise in
wässriger Natriumhydroxidlösung zu den entsprechenden Dicarbonsäuren
umsetzt, dann diese Säuren in die Säureanhydride
überführt, geeigneterweise durch Erhitzen der Säuren in Anwesenheit
von Essigsäureanhydrid unter Rückflußbedingungen,
und dann weiter gemäß den Methoden umsetzt, wie sie in der
EP-A-95 105 Veröffentlichung beschrieben sind.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher
erläutert.
17,3 g (0,122 Mol) Dimethylacetylendicarboxylat und 15,0 g
(0,134 Mol) 2-Methylprop-2-enaldimethylhydrazon werden zu
20 ml wasserfreiem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wird unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang unter
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft.
Eine Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Verwendung
von 35 bis 40% (v/v) Äthylacetat/n-Hexan als Eluiermittel
ergibt die Titelverbindung in einer Menge von 6,9 g als
gelbes Öl, das beim Abkühlen kristallisiert (Schmelzpunkt:
ca. 50°C).
Analyse
Theorie (%)56.7 C 7.1 H 11.0 N
gefunden (%)56.5 C 7.2 H 11.0 N
20,5 g (0,144 Mol) Dimethylacetylendicarboxylat und 20,0 g
(0,159 Mol) 2-Äthylprop-2-enaldimethylhydrazon werden zu
25 ml wasserfreiem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung
erhitzt man 1 Stunde am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird
dann abgedampft. Die Säulenchromatographie an Kieselsäure
unter Verwendung von 40,5% (v/v) Äthylacetat/n-Hexan als
Eluiermittel ergibt die Titelverbindung in Form eines
orange gefärbten Öls (Ausbeute: 7,7 g).
Analyse:
Theorie (%):58.2 C 7.5 H 10.4 N
gefunden (%):56.8 C 7.7 H 9.6 N
6,5 g der Titelverbindung von Beispiel 1 werden in 50 ml
wasserfreiem Toluol gelöst und dann werden 0,6 g einer
6 Gewichtsprozent Palladium enthaltenden Aktivkohle als
Katalysator zugesetzt. Diese Reaktionsmischung erhitzt man
14 Stunden lang am Rückfluß, wobei alle 2 Stunden der Katalysator
ergänzt wird. Die Reaktionsmischung wird dann
filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft. Es verbleiben
7,0 g eines rotbraun gefärbten Öls. Die Säulenchromatographie
an Kieselsäure unter Verwendung von 40% (v/v)
Äthylacetat/n-Hean als Eluiermittel ergibt 3,35 g der Titelverbindung
in Form eines festen Körpers mit einem Schmelzpunkt
von 59 bis 60°C.
Analyse:
Theorie (%):58.9 C 3.1 H 8.6 N
gefunden (%):58.7 C 3.7 H 8.0 N
7,45 g der Titelverbindung von Beispiel 2 werden in 75 ml
wasserfreiem Toluol gelöst und dann werden 0,75 g einer mit
5 Gewichtsprozent Palladium beladenen Aktivkohle als Katalysator
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 21 Stunden unter
einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt und nach 17
bzw. 19 Stunden wird der Katalysator ergänzt. Die Reaktionsmischung
wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Die Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Verwendung
von 25 bis 40% (v/v) Äthylacetat/n-Hexan ergibt aus den
6 g erhaltenem Rohöl die Titelverbindung in Form eines
orangenen Öls (Ausbeute: 3,4 g).
Analyse:
Theorie (%):59.2 C 5.8 H 6.3 N
gefunden (%):57.8 C 5.8 H 6.5 N
Beim Wiederholen dieser Arbeitsweise unter Verwendung von
4,6 g des Ausgangsmaterials erhielt man die Titelverbindung
in einer Menge von 3,49 g.
Das nachstehende Beispiel erläutert, wie eine Verbindung der
Formel IV zu einer Säureanhydridverbindung weiterumgesetzt
werden kann, die dann als Ausgangsmaterial zur Synthese
einer Pyridylimidazolinylverbindung gemäß der EP-A-95 105
Veröffentlichung eingesetzt werden kann.
7,9 g der Titelverbindung von Beispiel 3 werden zu 35 ml
einer 10gewichtsprozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 1/2 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Man setzt dann
so lange konzentrierte Salzsäure zu, bis der pH-Wert der
Reaktionsmischung auf 2 abgesunken ist. Beim Abkühlen bildet
sich ein hellbraun gefärbter Niederschlag, der abfiltriert
und getrocknet wird (Ausbeute: 2,15 g). Es wird dann weiter
Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, bis der pH-Wert 1 beträgt.
Dabei bilden sich weitere 0,95 g Niederschlag, die abfiltriert
und getrocknet werden.
Die Menge von 2,15 g an Niederschlag (2,3-Dicarboxy-5-
methylpyridin) werden in 35 ml Essigsäureanhydrid (Dichte:
1,082 g/l) gelöst. Diese Reaktionsmischung wird 2 1/2 Stunden
lang am Rückfluß erhitzt. Das Essigsäureanhydrid wird
zuerst durch Abdampfen und dann im Heißwasserbad unter
Vakuum entfernt. Es verbleibt ein schwach grau gefärbter
Feststoff.
Analyse:
Theorie (%):59.8 C 3.1 H 8.6 N
gefunden (%):58.7 C 3.7 H 8.0 N
Claims (8)
1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls
substituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, R2
eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe
darstellt, jede Gruppe R3 und R4 unabhängig voneinander
eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe
darstellt und jede Gruppe R5 und R6 unabhängig
voneinander eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl oder Aralkylgruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydrazonverbindung der
nachstehenden allgemeinen Formel
mit einer Dicarboxylatverbindung der allgemeinen Formel
umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem R1 ein Wasserstoffatom
und jede der Gruppen R2 bis R5 unabhängig voneinander
eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
jede der Gruppen R3 bis R6 eine Methylgruppe darstellt und
R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
4. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrazon in einem
molaren Überschuß über das Dicarboxylat eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem
inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im
Bereich von 50°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt
wird.
6. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I
anschließend zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
deaminiert wird.
7. Eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I, wie
in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert.
8. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, wie in
Anspruch 6 definiert, mit Ausnahme der Verbindung
5-Methyl-2,3-pyridincarbonsäurediäthylester.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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