DE3687402T2 - Thrombinzusammensetzung. - Google Patents
Thrombinzusammensetzung.Info
- Publication number
- DE3687402T2 DE3687402T2 DE8686307922T DE3687402T DE3687402T2 DE 3687402 T2 DE3687402 T2 DE 3687402T2 DE 8686307922 T DE8686307922 T DE 8686307922T DE 3687402 T DE3687402 T DE 3687402T DE 3687402 T2 DE3687402 T2 DE 3687402T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- thrombin
- preparation
- buffer
- range
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Revoked
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 19
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 52
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 12
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000007992 BES buffer Substances 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 239000007994 TES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- FHUOTRMCFQTSOA-UHFFFAOYSA-M potassium;acetic acid;acetate Chemical class [K+].CC(O)=O.CC([O-])=O FHUOTRMCFQTSOA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0047—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L26/0033 - A61L26/0042
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S128/00—Surgery
- Y10S128/22—Blood coagulation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Thrombin, ein eiweißabbauendes Enzym, ist für die Blutstillung wesentlich. Es ist durch die Erzeugung von Fibrin ein Hauptreagens bei der Bildung von Blutgerinnseln. Wegen seiner Wirksamkeit als Gerinnungsmittel sind Thrombin und seine Präparationen während chirurgischer Eingriffe für die Blutstillung nützlich. Obwohl trockenes Thrombin zur Verfügung steht, werden flüssige Präparationen im allgemeinen aufgrund von Handhabungs- und Zeitüberlegungen vorgezogen.
- Aus der GB-A-2 081 090 ist eine wässerige Thrombinpräparation, welche Natriumchlorid und 10 bis 50 Gew.-% eines geradkettigen, 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisenden, vollständig hydroxylierten mehrwertigen Alkohols enthält, bekannt. Die Präparation kann auch eine Aminosäure, vorzugsweise Lysin, und/oder Polyethylenglykol enthalten.
- Bis jetzt stand keine hochstabile flüssige Thrombinpräparation, welche sowohl lagerfest als auch fertig zur Anwendung während einer Operation ist, zur Verfügung. Dies liegt darin begründet, daß Thrombin, wenn es in Wasser oder Salzlösung gelöst ist, aufgrund von Denaturierung und Autolyse des Thrombinproteins rasch seine Wirkung verliert.
- Es wurde gefunden, daß sterile, lagerfeste Thrombinpräparationen durch Zusetzen einer stabilisierenden Menge eines Puffers in einem geeigneten Medium zu Thrombin hergestellt werden können. Gegebenenfalls können auch Salzlösung und ein oder mehrere Polyolstabilisatoren eingesetzt werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wurde eine Lösung, enthaltend 1000 U/ml (Einheiten pro Milliliter) Parke-Davis Thrombin in 0,9% NaCl-Lösung, enthaltend 25% (Gew./Vol.) Glycerin und 0,05 M Natriumacetatpuffer, pH 5,0, hergestellt. Diese Lösung wies nach Lagerung bei Raumtemperatur während 39 Tagen bei Messung auf einem Fibrometer eine Gerinnungszeit von 14 Sekunden auf, was eine Beibehaltung von 70% der ursprünglichen Wirksamkeit repräsentiert. Eine frisch zubereitete Lösung derselben Zusammensetzung wies eine Gerinnungszeit von 10 Sekunden auf. Die "Einheit" ist eine in der Technik anerkannte Standardmenge und betrifft die Blutmenge, welche durch die Präparation gerinnt.
- Die Thrombinpräparationen und Verfahren der Erfindung weisen mehrere Vorteile gegenüber herkömmlichen Präparationen und Verfahren zur Unterstützung der Blutgerinnung auf.
- Im Gegensatz zu Präparationen in Pulverform erfordert die Verwendung der Präparation der vorliegenden Erfindung keine Rekonstitution vor der Verwendung. Somit sind Messen, Mischen, Sterilisieren, usw. eines oder mehrerer Bestandteil(s)e oder Behälter(s) nicht erforderlich. Die Präparationen der vorliegenden Erfindung können mit nur minimaler Sterilisation eingesetzt werden.
- Weiters ist die Stabilität der thrombinhaltigen Präparationen so hoch, daß das Erfordernis für Lagerbestandslisten und/oder Produktrotation größtenteils eliminiert ist. Im Gegensatz zu den meisten Salz- oder Wasserlösungen von Thrombin, welche für weniger als 1 Woche bei 4ºC stabil sind, sind die vorliegenden Präparationen so vorgesehen, daß sie bei normalen Kühltemperaturen (d. h. etwa 4ºC) 6 Monate lang oder länger stabil sind.
- Es ist bekannt, daß hohe Konzentrationen von Glycerin, Saccharose und anderen Polyolen Proteine in Lösung stabilisieren können. In Falle von Thrombin ist bekannt, daß eine Glycerinkonzentration von 67% eine 1000 U/ml Thrombinlösung außerordentlich stabilisieren kann. Die Verwendung von hohen Glycerinkonzentrationen ist jedoch bei der Herstellung einer sterilen Thrombinlösung im großen Maßstab aufgrund der hohen Viskosität einer solchen Präparation nicht praktisch.
- Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine stabile Thrombinpräparation, umfassend Thrombin und einen Puffer, vorgesehen, in welcher Präparation der Puffer in einer Menge anwesend ist, die ausreicht, das Thrombin zu stabilisieren und die Präparation bei einem pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 zu halten.
- Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine stabile Thrombinpräparation, in welcher das Thrombin durch die Anwesenheit einer Puffermenge, die zum Stabilisieren des Thrombins und zum Halten der Präparation bei einem pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 ausreicht, stabilisiert ist, vorgesehen.
- Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein blutstillendes Mittel zur Verwendung als Wundverband vorgesehen, wobei das blutstillende Mittel eine Präparation gemäß dem ersten oder zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung und ein Substrat umfaßt.
- Gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Thrombinpräparation vorgesehen, welches Verfahren das Vereinigen von Thrombin mit einer Puffermenge, die ausreicht, das Thrombin zu stabilisieren und die Präparation bei einem pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 zu halten, umfaßt.
- Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Präparationen müssen Thrombin und einen oder mehrere Puffer in einem flüssigen Medium enthalten. Sie können Salzlösung, Polyole und andere herkömmlicherweise in Thrombinpräparationen eingesetzte Substanzen enthalten.
- Obwohl die Bezeichnung "Präparationen" verwendet wird, sollte zur Kenntnis genommen werden, daß alle Arten von Formulierungen, worin Thrombin im wesentlichen solubilisiert oder hoch dispergiert und zusammen mit einem oder mehreren Puffern anwesend ist, in Betracht gezogen werden.
- Im allgemeinen werden flüssige Präparationen bevorzugt, und Lösungen, worin das Thrombin gelöst ist, sind insbesondere bevorzugt. Wenn eine flüssige Formulierung hergestellt wird, wird es im allgemeinen bevorzugt, daß das oder jedes der Lösungsmittel oder andere Verdünnungsmittel, das (die) eingesetzt wird (werden), ausreichend mit Thrombin mischbar sind, so daß die Produktionsstandards, z. B. die Einheitlichkeit der Thrombinkonzentration von Charge zu Charge, leicht einzuhalten sind.
- Das eingesetzte Thrombin ist im Handel erhältlich. Ein bevorzugtes Thrombin ist THROMBOSTAT®-Pulver, welches von PARKE-DAVIS verkauft wird. Es enthält, außer Thrombin, 30% (Gew./Gew.) Glycin, 5,3% CaCl&sub2;2H&sub2;O und 5,5% NaCl. THROMBOSTAT® wird in Phiolen, welche 5 000 Einheiten, 10 000 Einheiten und 20 000 Einheiten enthalten, geliefert.
- Thrombin ist bekannterweise in physiologischer Salzlösung lösbar, d. h. in einer Lösung, welche 0,9% NaCl in Wasser enthält. Jedoch werden Salzlösungen mit höheren Konzentrationen hierin als nützlich betrachtet. Weiters wird das Ersetzen des gesamten oder eines Teils des NaCl in solchen Lösungen mit einem oder mehreren anderen geeigneten Salzen in Betracht gezogen.
- Wasser ist ein bevorzugtes Medium für die erfindungsgemäßen Präparationen. Jedoch ist die Verwendung eines oder mehrerer anderer Verdünnungsmittel, die sich auf die Löslichkeit und/oder Stabilität von Thrombin in den erfindungsgemäßen Präparationen nicht nachteilig auswirken, möglich.
- Ein solches Verdünnungsmittel ist Glycerin. Glycerin und andere Polyole, wie Polyalkylenglykole und vorzugsweise Polyethylenglykole, sind typische Inhaltsstoffe in vielen im Handel erhältlichen Produkten auf Thrombin-Basis. Andere nützliche Polyole umfassen Mannit, Sorbit, Saccharose, Glucose und dergleichen. Mischungen sind einsetzbar.
- Der in den Präparationen der vorliegenden Erfindung eingesetzte Puffer wird in der endgültigen wässerigen Formulierung zubereitet, bevor die Formulierung mit dem Thrombin gemischt wird. Um z. B. eine Formulierung, welche bei pH 5,3 mit Acetat gepuffert ist und 25% Glycerin in 0,9 % NaCl enthält, herzustellen, wird zunächst die glycerinhaltige Salzlösung hergestellt, und dann wird die erforderliche Menge Essigsäure zugesetzt. Der pH wird dann mit einer starken Natriumhydroxidlösung auf 5,3 eingestellt.
- Wahlweise kann der Puffer durch Zusetzen von Natriumacetat und Einstellen des pH mit einer starken Säure hergestellt werden, oder drittens kann der Puffer durch Zusetzen von Essigsäure und Natriumacetat in einem zur Erzielung des gewünschten pH berechneten molaren Verhältnis hergestellt werden.
- Geeignete Puffersysteme sind jene, deren wässerige Lösungen den pH der endgültigen Thrombinlösung zwischen 5,0 und 8,0 halten werden, wobei ein bevorzugter pH Bereich bei 5,0 bis 6,0 und ein insbesondere bevorzugter Bereich bei 5,3 bis 5,7 liegt. Nützliche Puffersysteme umfassen Acetat, Succinat, Bicarbonat, Imidazol, TRIS und zwitterionische Puffer, die von N.E. Good und S. Izawa in Methods in Enzymol, 24, Teil B, 53 (1972) und W.F. Ferguson, K.I. Braunschweiger, W.R. Braunschweiger, J.R. Smith, J. McCormick, C.C. Wasmann, N.P. Jarvis, D.H. Bell und N.E. Good in Anal. Biochem., 104, 300 (1980) beschrieben wurden.
- Geeignete Reagentien zur Verwendung in den Puffersystemen umfassen MES, ACES, BES, MOPS, TES, HEPES und dergleichen. Phosphat kann nur in Abwesenheit von Calciumionen oder in Gegenwart von EDTA verwendet werden. Mischungen solcher Reagentien können eingesetzt werden.
- Nützliche Puffersysteme umfassen ebenso Essigsäurenatriumacetat, Essigsäurekaliumacetat, -bicarbonat, -succinat, Imidazol und TRIS-Salze. Natriumacetat/Essigsäure ist ein bevorzugtes Reagens. Mischungen sind einsetzbar.
- Die Puffer werden in der Pufferlösung zusammen mit Wasser und/oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel bei Gesamtkonzentrationen von 0,01 M bis 1 M, vorzugsweise 0,02 bis 0,2 M, anwesend sein.
- Die Verwendung von verschiedenen anderen herkömmlichen Zusätzen, z. B. Antioxidantien, Farbstoffen, Tensiden und dergleichen wird auch in Betracht gezogen. Lysin und/oder andere Aminosäuren können als fakultative Inhaltsstoffe eingesetzt werden.
- Im allgemeinen werden die Konzentrationsbereiche für die vorstehend angeführten Inhaltsstoffe innerhalb der in der Tabelle 1 angegebenen Grenzen liegen. Die Prozentangaben basieren auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Tabelle 1 Gewichtsprozente Inhaltsstoff Rahmen- bevorzugter insbesondere bevorzugter Bereich Thrombin Einheiten/ml Pufferlösung (M) Verdünnungs-/Lösungsmittel Polyol NaCl
- Blutstillende Materialien, wie GELFOAM, SURGICAL und AVICEL welche derzeit allein oder zusammen mit Thrombinpulver oder Thrombin in Salzlösung verwendet werden, können mit der stabilisierten Thrombinlösung der vorliegenden Erfindung wirksam verwendet werden. Die stabilisierte Lösung kann vom blutstillenden Mittel absorbiert werden, und die nasse Kompresse kann steril verpackt werden.
- Antimikrobielle oder antibiotische Mittel können in solche Kompressen inkorporiert werden, insbesondere zur Anwendung bei Patienten mit Verbrennungen, bei denen die Infektionsverhütung kritisch ist. Zusätzlich können Tenside und andere Salze als NaCl eingesetzt werden. Wenn ein oder mehrere solcher Zusätze anwesend ist (sind), liegt(en) ihre Konzentration(en) im allgemeinen innerhalb der in der Tabelle II angeführten Bereiche. Tabelle II Gewichtsprozent Zusatz Rahmen- bevorzugter insbesondere bevorzugter Bereich Tenside Antioxidantien Antimikrobielle Mittel Andere Zusätze z. B. Salze
- Eine Art von Verband, der für die Herstellung von erfindungsgemäßen Koagulantien geeignet ist, ist im U.S. Patent 4 363 319 geoffenbart.
- Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Thrombin- Formulierungen werden mittels herkömmlicher Verfahrenstechniken hergestellt. Die Verwendung bestimmter Vorrichtungen zum Mischen, Zusetzen, etc. sollte nicht als Einschränkung betrachtet werden.
- Man nimmt an, daß die Reihenfolge des Zusetzens der Inhaltsstoffe kritisch ist, und es wird im allgemeinen bevorzugt, daß mit Ausnahme vor: Thrombin alle Inhaltstoffe zuerst gemischt werden und der pH auf 5,0 eingestellt wird, bevor das thrombinhaltige Pulver zugesetzt wird.
- Es folgt ein Beispiel einer bevorzugten Formulierung. Natriumchlorid, 0,9 g und Glycerin, 25,0 g, werden in etwa 75 ml destilliertem, voll entsalzten Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,29 ml Eisessig hinzugefügt. Die Mischung wird auf etwa 90 ml verdünnt, und der pH wird mit 5N Natriumhydrozid auf 5,0 eingestellt. Das Volumen der Lösung wird dann durch Zusetzen von destilliertem, voll entsalzten Wasser auf genau 100 ml aufgefüllt. Um beispielsweise eine 1000 Einheiten/ml Thrombinlösung herzustellen, werden 20 ml gepufferte Formulierung in eine 20 000 Einheiten Thrombin in THROMBOSTAT-Pulver enthaltende Phiole gegeben, oder 10 ml gepufferte Formulierung werden in eine 10 000 Einheiten Thrombin enthaltende Phiole gegeben, oder 5,0 ml gepufferte Formulierung werden zu 5 000 Einheiten Thrombin hinzugefügt. Die Thrombinlösung wird leicht geschüttelt oder auf andere Art hin- und herbewegt, um das THROMBOSTAT-Pulver zu lösen, und die Lösung wird bei 4ºC gelagert, bis sie zur Verwendung benötigt wird.
- Die untenstehende Tabelle III zeigt die Werte der Thrombinaktivität, die nach Lagerung bei verschiedenen Temperaturen in den Thrombinlösungen verbleibt. Es ist klar, daß die Anwesenheit eines Puffers die Lagerstabilität der Thrombinpräparationen wesentlich erhöht. Tabelle III Prozentuelle ursprüngliche Thrombinaktivität nach Lagerung bei verschiedenen Temperaturen Zusammensetzung Temp. (Lagerzeit) 37ºC (11 Tage) Temp. (Lagerzeit) 25ºC (41 Tage) THROMBIN 1500 Einheiten/ml 0,9% Salzlösung pH 6,80 25% (Vol./Vol.) Glycerin 0,9% NaCl 25% (Gew./Gew.) Glycerin 0,9% NaCl, 0,05M Acetatpuffer pH 5,13
- Die Werte der Thrombinaktivität wurden durch Messen der Gerinnungszeit auf einem BBL-Fibrometer bestimmt. Die Fibrinogenquelle war gesammeltes Humanplasma, 1:1 verdünnt mit 0,9% Salzlösung. Die Thrombinlösung wurde 200fach mit 0,5% Polyethylenglykol 8000 in imidazolgepufferter Salzlösung verdünnt. In einen Gerinnungsbecher wurden 0,2 ml verdünntes Plasma gegeben. Dieses wurde während 3 Minuten bei 37ºC gehalten, und zu dieser Lösung wurden 0,1 ml verdünnte Thrombinlösung, welche ebenso während 3 Minuten bei 37ºC gehalten worden waren, hinzugefügt. Die Gerinnungszeit wurde direkt durch Fibrometerablesung bestimmt. Die Anzahl der verbleibenden Thrombin-Einheiten/ml wurde mittels einer Standardkurve der Thrombinkonzentration gegen die Gerinnungszeit bestimmt.
- Die Daten der Tabelle IV zeigen, daß zwar ungepufferte Lösungen, die Glycerin in Salzlösung enthalten, bei niedrigem Gehalt an solubilisiertem Thrombin teilweise stabil bleiben, bei hohem Gehalt an solubilisiertem Thrombin jedoch keine Stabilisierungswirkung erzielt werden kann. Im Gegensatz dazu, ist der Grad an Stabilisierung von sowohl niedrigen als auch hohen Konzentrationen von Thrombin in der gepufferten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung etwa derselbe und viel größer als jener, der von Glycerin bewirkt wird. Tabelle IV Prozentuelle ursprüngliche Aktivität von verschiedenen Konzentrationen von solubilisiertem Thrombin nach Lagerung bei 37ºC während zwei Wochen Zusammensetzung THROMBIN KONZENTRATION (EINHEITEN/ml) THROMBIN 25% (Gew./Gew.) Glycerin 0,9% NaCl pH 6,8 0,05M Acetatpuffer pH 5,1
Claims (10)
1. Stabile Thrombinpräparation, umfassend Thrombin und einen
Puffer, worin der Puffer in einer Menge anwesend ist, die
ausreicht, das Thrombin zu stabilisieren und die Präparation bei
einer pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 zu halten.
2. Stabile Thrombinpräparation, worin das Thrombin durch die
Anwesenheit einer Puffermenge, die zum Stabilisieren des
Thrombins und zum Halten der Präparation bei einem pH im Bereich von
5,0 bis 8,0 ausreicht, stabilisiert ist.
3. Präparation nach Anspruch 1 oder 2, welche bei einem pH im
Bereich von 5,0 bis 6,0 gehalten wird.
4. Präparation nach Anspruch 3, welche bei einem pH von etwa 5,3
gehalten wird.
5. Präparation nach einem vorhergehenden Anspruch, welche
weiters Salzlösung und zumindest einen Polyhydroxystabilisator
umfaßt.
6. Präparation nach Anspruch 5, worin der Stabilisator
ausgewählt ist aus C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Polyolen, Polyethylenpolyolen mit
Molekulargewichten im Bereich von 100 bis 8 000 und Mischungen derselben.
7. Präparation nach einem vorhergehenden Anspruch, worin der
Puffer ein Acetatpuffer ist.
8. Blutstillendes Mittel zur Verwendung als Wundverband, welches
eine Präparation nach einem vorhergehenden Anspruch und ein
Substrat umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung einer stabilen Thrombinpräparation,
welches Verfahren das Vereinigen von Thrombin mit einer
Puffermenge, die ausreicht, das Thrombin zu stabilisieren und die
Präparation bei einem pH im Bereich von 5,0 bis 8,0 zu halten,
umfaßt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Präparation bei einem
pH im Bereich von 5,0 bis 6,0, vorzugsweise bei einem pH von etwa
5,3, gehalten wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/791,836 US4696812A (en) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | Thrombin preparations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3687402D1 DE3687402D1 (de) | 1993-02-11 |
DE3687402T2 true DE3687402T2 (de) | 1993-05-06 |
Family
ID=25154936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE8686307922T Revoked DE3687402T2 (de) | 1985-10-28 | 1986-10-14 | Thrombinzusammensetzung. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4696812A (de) |
EP (1) | EP0221700B1 (de) |
JP (1) | JPH0764747B2 (de) |
KR (1) | KR870003793A (de) |
AT (1) | ATE83927T1 (de) |
AU (1) | AU586897B2 (de) |
CA (1) | CA1272128A (de) |
DE (1) | DE3687402T2 (de) |
DK (1) | DK512686A (de) |
ES (1) | ES2053442T3 (de) |
GR (1) | GR3006727T3 (de) |
NZ (1) | NZ217190A (de) |
PH (1) | PH23444A (de) |
ZA (1) | ZA868223B (de) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4965203A (en) * | 1987-01-28 | 1990-10-23 | Warner-Lambert Company | Purified thrombin preparations |
ZA88227B (en) * | 1987-01-28 | 1988-06-30 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
JPS6440433A (en) * | 1987-08-05 | 1989-02-10 | Green Cross Corp | Aqueous liquid composition of thrombin |
JP2715104B2 (ja) * | 1988-08-18 | 1998-02-18 | 株式会社ミドリ十字 | トロンビン乾燥製剤 |
US4891359A (en) * | 1988-12-08 | 1990-01-02 | Johnson & Johnson Patient Care, Inc. | Hemostatic collagen paste composition |
GB8903438D0 (en) * | 1989-02-15 | 1989-04-05 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
DK223389D0 (da) * | 1989-05-05 | 1989-05-05 | Ferrosan As | Saarsvamp |
US5281528A (en) * | 1989-12-18 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Process for purified thromboplastin for ultra-pure thrombin preparation |
US5219328A (en) * | 1990-01-03 | 1993-06-15 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery method |
US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
IE73210B1 (en) * | 1990-01-24 | 1997-05-07 | Warner Lambert Co | Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained |
JPH0813750B2 (ja) * | 1990-03-01 | 1996-02-14 | 持田製薬株式会社 | 経口用トロンビン製剤 |
US5595735A (en) * | 1990-05-23 | 1997-01-21 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Hemostatic thrombin paste composition |
DE69122376D1 (de) * | 1991-03-28 | 1996-10-31 | Warner Lambert Co | Hochreine Thrombinzubereitung |
DK83092D0 (da) * | 1992-06-24 | 1992-06-24 | Unes As | Fremgangsmaade til udvinding af thrombin |
JP3230713B2 (ja) * | 1992-10-23 | 2001-11-19 | トヨタ自動車株式会社 | ピークトルク低減機構 |
US5795780A (en) * | 1993-06-23 | 1998-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of use of autologous thrombin blood fraction in a cell culture with keratinocytes |
US5506127A (en) * | 1994-09-21 | 1996-04-09 | Proba; Zbigniew | Therapeutic grade thrombin produced by chromatography |
HUP9903586A3 (en) * | 1996-04-04 | 2003-02-28 | Baxter Ag | Hemostatic sponge based on collagen |
WO2000062828A1 (en) | 1996-04-30 | 2000-10-26 | Medtronic, Inc. | Autologous fibrin sealant and method for making the same |
JP3927403B2 (ja) * | 1996-11-21 | 2007-06-06 | 積水化学工業株式会社 | 血液凝固促進剤及び血液検査用容器 |
JP3401162B2 (ja) * | 1996-11-21 | 2003-04-28 | 積水化学工業株式会社 | 血液凝固促進剤及び血液検査用容器 |
JP3927425B2 (ja) * | 1996-11-21 | 2007-06-06 | 積水化学工業株式会社 | 血液凝固促進剤及び血液検査用容器 |
US6274090B1 (en) | 1998-08-05 | 2001-08-14 | Thermogenesis Corp. | Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby |
US6472162B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-10-29 | Thermogenesis Corp. | Method for preparing thrombin for use in a biological glue |
WO2001023536A1 (fr) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | International Reagents Corporation | Stabilisation de la thrombine et compositions |
DE10012732A1 (de) * | 2000-03-18 | 2001-09-20 | Aventis Behring Gmbh | Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US8187625B2 (en) * | 2001-03-12 | 2012-05-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent |
US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
AU2003302906B2 (en) | 2002-12-11 | 2009-04-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Gelatine-based materials as swabs |
US20040243044A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Penegor Stephen A. | Hemostatic wound dressing |
US7927626B2 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
AR054637A1 (es) | 2004-01-30 | 2007-07-11 | Ferrosan As | Aerosoles y composiciones hemostaticas |
WO2006009989A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-26 | Zymogenetics, Inc. | Thrombin compositions |
US8021684B2 (en) | 2004-07-09 | 2011-09-20 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic composition comprising hyaluronic acid |
ES2377118T3 (es) * | 2004-09-21 | 2012-03-22 | Trobio Ab | Composición de proteasa estabilizada que comprende una serina proteasa, derivados de morfolino e inhibidores inversos de dicha serina proteasa |
ES2226587B1 (es) * | 2004-10-22 | 2005-12-16 | Probitas Pharma, S.A. | Composicion de trombina estable. |
US7341392B2 (en) * | 2005-04-22 | 2008-03-11 | Dofair Co., Ltd. | Lock device in an articulated joint for a foldable ladder |
ES2359526T3 (es) * | 2006-05-26 | 2011-05-24 | Baxter International Inc. | Agente inyectable para el relleno de huecos óseos. |
EP2029184B1 (de) | 2006-05-26 | 2011-02-23 | Baxter International Inc. | Injizierbare fibrin-zusammensetzung zur knochenverstärkung |
US20100143447A1 (en) * | 2006-12-19 | 2010-06-10 | Ferrosan A/S | Wound or tissue dressing comprising lactic acid bacteria |
ATE554397T1 (de) * | 2006-12-21 | 2012-05-15 | Sekisui Medical Co Ltd | Verfahren zur stabilisierung von alpha-thrombin in einer thrombinhaltigen lösung |
CA2682034C (en) * | 2007-03-26 | 2015-01-27 | Baxter International Inc. | Injectable void filler for soft tissue augmentation |
US8071090B2 (en) * | 2007-06-15 | 2011-12-06 | Zymogenetics, Inc. | Stabilized thrombin compositions |
US8642831B2 (en) | 2008-02-29 | 2014-02-04 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
CN102105141B (zh) | 2008-04-16 | 2015-06-24 | 一般财团法人化学及血清疗法研究所 | 保持有凝血酶的生物可吸收性片制剂的制造方法 |
CA2865349C (en) | 2012-03-06 | 2021-07-06 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
EP2977066A3 (de) | 2012-06-12 | 2016-07-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Trockene blutstillende zusammensetzung |
US9149529B2 (en) | 2012-10-24 | 2015-10-06 | Orthovita, Inc. | Stable compositions containing thrombin and methods for preparation and use thereof |
BR112015030612B1 (pt) | 2013-06-21 | 2020-07-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | método para preparar uma composição seca |
EP3470094B1 (de) | 2013-12-11 | 2020-07-22 | Ferrosan Medical Devices A/S | Trockenzusammensetzung mit extrusionsverstärker |
CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
CN104569446A (zh) * | 2015-02-04 | 2015-04-29 | 上海长岛生物技术有限公司 | 一种液体型凝血酶时间检测试剂及其制备方法 |
CN104630325B (zh) * | 2015-02-04 | 2018-03-02 | 上海长岛生物技术有限公司 | 一种液体型纤维蛋白原检测试剂及其制备方法 |
CN107771093B (zh) | 2015-07-03 | 2021-06-15 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于混合两种组分和用于在存储条件下保持真空的注射器 |
AU2016351557A1 (en) | 2015-11-12 | 2018-05-31 | St. Teresa Medical, Inc. | A method of sealing a durotomy |
US10953128B2 (en) | 2017-11-02 | 2021-03-23 | St. Teresa Medical, Inc. | Fibrin sealant products |
ES2968412T3 (es) | 2018-05-09 | 2024-05-09 | Ferrosan Medical Devices As | Método para preparar una composición hemostática |
IL261190A (en) * | 2018-08-16 | 2019-01-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Stable liquid preparations of thrombin |
IL262716A (en) * | 2018-11-01 | 2018-11-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Oxidized cellulose preparations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2433299A (en) * | 1944-01-22 | 1947-12-23 | Parke Davis & Co | Blood coagulant and method of preserving same |
US2532348A (en) * | 1946-12-12 | 1950-12-05 | Szent-Gyorgyi Albert | Blood clotting preparation |
JPS536483A (en) * | 1976-07-02 | 1978-01-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Composition having enzymatic activity and its preparation |
JPS5639782A (en) * | 1979-09-04 | 1981-04-15 | Dai Ichi Pure Chem Co Ltd | Stabilization of thrombin |
US4363319A (en) * | 1980-06-30 | 1982-12-14 | Applied Medical Devices, Inc. | Ready-to-use bandage incorporating a coagulant composition and method of preparing same |
JPS628137A (ja) * | 1985-07-05 | 1987-01-16 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | 情報記録装置 |
-
1985
- 1985-10-28 US US06/791,836 patent/US4696812A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-13 NZ NZ217190A patent/NZ217190A/xx unknown
- 1986-10-14 EP EP86307922A patent/EP0221700B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 AT AT86307922T patent/ATE83927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 DE DE8686307922T patent/DE3687402T2/de not_active Revoked
- 1986-10-14 ES ES86307922T patent/ES2053442T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 PH PH34377A patent/PH23444A/en unknown
- 1986-10-27 KR KR1019860008973A patent/KR870003793A/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-27 CA CA000521494A patent/CA1272128A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-27 DK DK512686A patent/DK512686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-10-27 JP JP61253900A patent/JPH0764747B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 ZA ZA868223A patent/ZA868223B/xx unknown
- 1986-10-28 AU AU64517/86A patent/AU586897B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-12-31 GR GR920403095T patent/GR3006727T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0221700A2 (de) | 1987-05-13 |
GR3006727T3 (de) | 1993-06-30 |
NZ217190A (en) | 1989-05-29 |
KR870003793A (ko) | 1987-05-04 |
DK512686A (da) | 1987-04-29 |
AU6451786A (en) | 1987-04-30 |
ATE83927T1 (de) | 1993-01-15 |
PH23444A (en) | 1989-08-07 |
EP0221700B1 (de) | 1992-12-30 |
DK512686D0 (da) | 1986-10-27 |
US4696812A (en) | 1987-09-29 |
ZA868223B (en) | 1987-07-29 |
CA1272128A (en) | 1990-07-31 |
AU586897B2 (en) | 1989-07-27 |
EP0221700A3 (en) | 1987-08-26 |
DE3687402D1 (de) | 1993-02-11 |
JPS62106028A (ja) | 1987-05-16 |
ES2053442T3 (es) | 1994-08-01 |
JPH0764747B2 (ja) | 1995-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3687402T2 (de) | Thrombinzusammensetzung. | |
US4965203A (en) | Purified thrombin preparations | |
DE69433133T2 (de) | Lösliches thrombomodulin enthaltende zubereitung | |
US3868358A (en) | Protamine-insulin product | |
DE69629209T2 (de) | Getrocknete zubereitung von bluttfaktoren, enthaltend trehalose | |
EP0244834B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Faktor V-Konzentrats | |
EP1131110B1 (de) | Stabilisierte proteinzubereitungen für einen gewebekleber | |
EP0478827B1 (de) | Stabilisiertes Thrombin, seine Herstellung und seine Verwendung als Thrombinzeitreagens | |
DE3686410T2 (de) | Stabilisierte zusammensetzungen von menschlichen aktivatoren des gewebeplasminogens. | |
EP1136084B1 (de) | Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3872534T2 (de) | ||
DE69630291T2 (de) | Proteinformulierung, die koajulationsfehler viii oder ix in einer saccharose wässriger lösung enthält | |
US20060246052A1 (en) | Means for stabilization of thrombin and compositions | |
EP1572229B1 (de) | Stabiles therapeutisches fibrinogen | |
DE2917899A1 (de) | Lyophilisierte urokinasezubereitung zu injektionszwecken und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD158857A5 (de) | Stabilisiertes thrombinpraeparat | |
DE3687255T2 (de) | Einen gewebe-plasminogen-aktivator enthaltende zusammensetzung. | |
DD289470A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels mit einem gehalt an gamma-interferon | |
EP3538898B1 (de) | Prothrombinzeit-reagenz enthaltend einen eisenchelator | |
DE69425581T2 (de) | Methode zur stabilisierung von protein c oder aktiviertem protein c und stabilisierte verbindungen | |
DE69101784T2 (de) | Stabilisierte zusammensetzung enthaltend ein fibroblastwachstumsfaktor. | |
EP0458950B1 (de) | K2p pro-stabilisierung | |
DE19853033A1 (de) | Stabilisierte Proteinzubereitung für einen Gewebekleber | |
CA1289472C (en) | Tpa-containing medical composition | |
DE69001110T2 (de) | Thrombolytische zusammensetzung enthaltender gewebetyp, plasminogenaktivatoren oder derivate davon. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8331 | Complete revocation |