DE3687067T2

DE3687067T2 - Transdermale vorrichtung.

Info

Publication number: DE3687067T2
Application number: DE8686306493T
Authority: DE
Inventors: Patricia S Campbell; James B Eckenhoff; Virgil A Place
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1986-01-13
Filing date: 1986-08-21
Publication date: 1993-05-06
Anticipated expiration: 2006-08-22
Also published as: ES8706455A1; CA1257819A; GB8615106D0; ES556380A0; JPS62167724A; DE3687067D1; US4725439A; GB2185187A; GB2185187B; KR870006906A; KR930001081B1; EP0232580A3; EP0232580B1; US4867982A; JPH0811726B2; EP0232580A2

Description

Die Erfindung betrifft die parenterale Abgabe von biologisch wirksamen Materialien und insbesondere die Abgabe solcher Materialien in therapeutischen Mengen an den menschlichen Körper durch empfindliche Bereiche der unversehrten Haut.
Bestimmte Medikamente und andere Wirkstoffe können bekanntlich örtlich an die Haut abgegeben werden, um einen lokalen oder einen allgemeinen Effekt bei der Absorption in der Haut zu erzeugen. (Der Ausdruck "Wirkstoff" wird hier in seiner breitesten Bedeutung verwendet und bezieht sich auf irgendein Medikament oder eine andere Substanz, die an den Körper abgegeben wird, um einen gewünschten, üblicherweise heilenden Effekt bei dem Empfänger zu erzeugen.) Ursprünglich wurde dies durch die Anwendung von Cremes, Salben, Gelen, Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einem geeigneten Träger durchgeführt. Diese Art der Anwendung erlaubt keine präzise Steuerung der Dosis oder Abgaberate, da die Menge des zugeführten Wirkstoffes und die bedeckte Fläche sehr variabel waren. Daher wurden transdermale Abgabevorrichtungen entwickelt, die bekannte Mengen des Wirkstoffes an kontrollierte Bereiche der Haut abgeben. Typische Vorrichtungen dieser Art sind in den US-Patenten 3249109, 3598122, 4144317, 4201211, 4262003, 4307717 und 4379454 gezeigt, wobei der Inhalt dieser Patente hiermit in die vorliegende Anmeldung mit einbezogen wird. Die einfachste Art eines transdermalen Abgabesystems ist ein Wirkstoffreservoir vorgegebener Größe und Zusammensetzung, üblicherweise ein Matrixmaterial, das einen gelösten oder verteilten Wirkstoff enthält und auf einer vorgegebenen Fläche der Haut für eine vorgegebene Zeitspanne durch einen Klebstoff oder andere Mittel gehalten wird. Solche Matrixsysteme haben den Vorteil, daß sie auf einfache Weise hergestellt werden können und im allgemeinen preiswerter sind als komplizierte Systeme mit gesteuerter Zuführrate, obwohl die Abgaberate eines Wirkstoffes aus einer einfachen Matrix als Funktion der Anwendungszeit üblicherweise abnimmt.
Für den Anwendungsort transdermaler Abgabevorrichtungen wurden verschiedene Stellen ausgesucht, wie beispielsweise hinter dem Ohr, auf der Brust oder am Schenkel, wobei diese Wahl aus verschiedenen Gründen erfolgte, wie beispielsweise einer gewünschten Hautpermeabilität für den Wirkstoff, aus Gründen der Bequemlichkeit oder aus kosmetischen Gründen. Es ist seit einiger Zeit bekannt, daß die Permeabilität der menschlichen Haut von Ort zu Ort variiert und daß für bestimmte Wirkstoffe die Haut des Skrotums üblicherweise eine höhere Permeabilität als andere Hautpartien hat. Vor der vorliegenden Erfindung war jedoch das einzige Mittel, durch welches Wirkstoffe durch die intakte Haut des Skrotums zugeführt werden konnten, die Anwendung einer Salbe, einer Creme, eines Gels oder einer Lösung des Wirkstoffes, und wir kannten kein Abgabesystem, das zur transskrotalen Wirkstoffabgabe geeignet gewesen wäre. Der Grund hierfür ist, daß die Form, die Oberflächenbeschaffenheit, die Umgebung und die Empfindlichkeit des Skrotums eine Kombination von Bedingungen bietet, die mit der Anwendung bekannter Abgabevorrichtungen und dem Halten einer solchen Vorrichtung an der Abgabestelle für einen längeren Zeitraum ohne Unbequemlichkeit oder andere unerwünschte Nebeneffekte nicht kompatibel war. So haben wir beispielsweise gefunden, daß die Form und die Oberflächenbeschaffenheit der Haut des Skrotums eine hochflexible Vorrichtung erfordert, die eine gewisse Nachgiebigkeit und nichtelastische Dehnung aufweist, um sich an die Rippen, Falten und die irreguläre Form der Haut des Skrotums bequem in einer Weise anzupassen, die eine Wirkstoffabgabe durch die Haut erlaubt, und anschließend in diesem leicht deformierten Zustand verbleibt, anstatt in die ursprüngliche Form zurückzukehren. Die Unbehaglichkeit eines Patienten ist ein wesentlicher Faktor bei der Patientenbehandlung und wir haben gefunden, daß das Behagen nicht nur von der Flexibilität und der Dehnbarkeit sondern auch von der Beschaffenheit der Vorrichtung sowie den Empfindungen abhängt, die das Entfernen der Vorrichtung begleiten. Die typischen Kontaktkleber, Riemen, Schnallen und elastischen Bänder wurden alle als so unbequem empfunden, daß sie nicht akzeptabel sind.
Mit der vorliegenden Erfindung haben wir eine transdermale Abgabevorrichtung ersonnen, die besonders für eine örtliche und allgemeine Abgabe von Wirkstoffen an die Haut an empfindlichen Körperstellen, wie beispielsweise am Skrotum, an den Schamlippen, an dem Penis oder an der Unterseite der Brust geeignet ist, für die es bisher keine geeigneten Wirkstoffabgabefläche gegeben hat. Typische Wirkstoffe, wobei diese nur als nichteinschränkende Beispiele gemeint sind, umfassen Androgene wie beispielsweise Testosteron, Östrogene wie Östradiol, Progestine wie Progesteron, Steroide wie Hydrocortison und Cyproteron, Peptide wie LHRH und Interferon und antivirale Wirkstoffe wie Acyklovir und Phenolphtalein. In der hier verwendeten Terminologie umfaßt die Bezeichnung eines abzugebenden Wirkstoffes nicht nur die Verbindung an sich sondern auch ihre örtlich anwendbaren Vorprodukte, aktiven Metaboliten und Vorprodukte der aktiven Metaboliten. So umfaßt beispielsweise die Bezeichnung Testosteron das Testosteron per se, seine Vorprodukte wie beispielsweise Testosteronenanthat, seine aktiven Metaboliten, Dihydrotestosteron und sein Vorprodukt Dihydrostestosteronenanthat, um ein Beispiel zu nennen.
Aus der JP-A-60-75428 sind festhaftende transdermale therapeutische Systeme zur Abgabe von biologisch aktiven Wirkstoffen bekannt, welche ein dehnfähiges Gewebe mit ausgerichteten Bindungen umfassen. Die Haftung wird aber über eine separate Klebstoffschicht bewirkt.
In unserer GB-A-2161073 haben wir ein transdermales therapeutisches System beschrieben, das zur Abgabe eines biologisch aktiven Wirkstoffes über einen ausgedehnten Zeitraum hin geeignet ist und umfaßt:
eine Matrix, welche den Wirkstoff verteilt enthält, wobei in die Matrixfläche, die dem Körper abgewandt sein soll, faserige Verstärkungsmittel eingebettet sind.
Die vorliegende Erfindung gibt ein System an, das zur Abgabe an eine empfindliche Körperstelle geeignet ist, wobei die Verstärkungsmittel ein dehnbares Gewebe umfassen, das entweder aus entsprechend einer Zufallsverteilung ausgerichteten verbundenen Fasern zur Bildung eines im wesentlichen in alle Richtungen gleichförmig deformierbaren isotropen Gewebes oder eines anisotropen Gewebes gebildet ist, das aus einer Vielfalt von kontinuierlichen im allgemeinen parallelen Fasern besteht, die mit gemäß einer Zufallsverteilung und quer zu diesen ausgerichteten zweiten Fasern verbunden sind, so daß dieses Gewebe vorzugsweise in einer zur Richtung der kontinuierlichen Fasern senkrechten Richtung deformierbar ist, und daß die die Haut berührende Fläche des Reservoirs eine Klebekraft im Bereich von 100 bis 300 g/cm² bei 35ºC hat, so daß das System von der empfindlichen Körperstelle leicht entfernt werden kann, ohne Unbehagen zu erzeugen.
Diese und andere Merkmale der Erfindung ergeben sich klar aus der folgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen, welche lediglich zur Erläuterung beigefügt sind.
Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch eine perspektivische Darstellung einer Ausführungsform der Erfindung.
Fig. 2 ist eine grafische Darstellung von in Vivo- Testosteronpegeln im Blut, die bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen erhalten wurde, die am Skrotum angeordnet wurden.
Eine Wirkstoffabgabevorrichtung 1 gemäß dieser Erfindung ist in Fig. 1 dargestellt. Diese Vorrichtung 1 umfaßt ein Reservoir 2 in Form eines nichtwäßrigen polymerischen Trägers, in dem der abzugebende Wirkstoff gelöst oder dispergiert enthalten ist, wobei der Träger eine Viskosität und Festigkeit hat, die ausreichend ist, damit die Vorrichtung ihre strukturelle Integrität während des Gebrauchs behält, ohne breiig zu werden, zu verfließen oder sich auf andere Weise aufzulösen. Ferner hat das Reservoir eine begrenzte Menge eines Haftmittels, so daß es an der Haut haften kann, an der es angebracht wurde, ohne daß es wirklich durch Klebstoff an der Haut befestigt ist. Der Träger kann wahlweise Hautdurchdringungsverstärker, Stabilisatoren oder andere Zusätze enthalten, die auf diesem technischen Gebiet bekannt sind.
Um das Reservoir 2 zu verstärken, die Handhabung, das Aufbringen und das Entfernen der Vorrichtung zu erleichtern und um ein Texturgefühl an dem dem Körper fernen Abschnitt der Vorrichtung 1 zu vermitteln, ist die dem Körper ferne Fläche mit einem Verstärkungsmittel 3, typischerweise in Form eines nichtgewebten, gewebten oder gewirkten relativ großmaschigen Gewebe versehen, das chemisch inert bezüglich der anderen Komponenten des Systems ist. Eine undurchlässige Freigabehüllschicht 5, die vor dem Gebrauch leicht von der den Körper berührenden Fläche des Wirkstoffreservoirs 2 entfernt werden kann, wäre normalerweise vorgesehen, um das System in seiner Verpackung zu schützen.
Das Verstärkungsmittel 3 ist mit der Vorrichtung verbunden, indem es entweder in die Oberseite des Reservoirs 2 eingebettet ist oder in einer bevorzugten Ausführungsform als diskrete Schicht eines Bindemittels 4 vorliegt, das von den Eigenschaften des das Reservoir 2 bildenden Trägers verschiedene Eigenschaften hat.
Die erfindungsgemaße Vorrichtung muß ausreichend flexibel und nachgiebig sein, um sich dicht an die Haut des Skrotums oder eine andere Hautoberfläche anzupassen und um ohne eine Klebstoffbindung in einem eine Wirkstoffübertragung ermöglichenden Kontakt zu verbleiben. Dies wird durch eine Kombination von Flexibilität, Nachgiebigkeit und nichtklebender Haftung des Reservoirs erreicht, wie dies im folgenden im Detail beschrieben wird.
Geeignete Träger für die Herstellung des Reservoirs können aus einer großen Vielzahl von Materialien ausgewählt werden, die auf diesem technischen Gebiet bekannt sind, vorausgesetzt, daß sie die erforderliche Kompatibilität mit dem Wirkstoff, die strukturelle Festigkeit, Flexibilität und erforderliche Haftfähigkeit besitzen. Wie in den oben zitierten Patenten beschrieben wurde, umfassen solche Materialien, ohne daß dadurch eine Beschränkung erfolgen soll, haftfähige natürliche und synthetische Polymere und Gemische wie natürlicher oder synthetischer Gummi, und Ethylenvinylacetat (EVA)-Copolymere derart, wie sie beispielsweise in den US-Patenten 4069307 und 4144317 beschrieben sind, auf deren Inhalt hiermit Bezug genommen wird. EVA-Polymere mit einem VA-Gehalt von ca. 28 bis 61% und vorzugsweise ca. 40 bis 60% haben eine charakteristische Löslichkeit, Permeabilität und Haftfähigkeit, die sie zur Abgabe einer großen Vielfalt von Wirkstoffen gemäß dieser Erfindung geeignet macht.
Obwohl irgendein Wirkstoff, der zur transdermalen Verabreichung geeignet ist, gemäß dieser Erfindung abgegeben werden kann, sind bestimmte Wirkstoffe zur Verabreichung mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung besonders geeignet. Testosteron bildet einen bevorzugten Wirkstoff gemäß dieser Erfindung, insbesondere für die Verwendung bei der Behandlung von Männern mit Hypogonadismus. Ausführungsformen unserer Erfindung sind durch die transkrotale Verabreichung in der Lage, Testosteron-Pegel im Blut entsprechend einem Muster zu erzeugen, das dem normalen täglichen Hormonmuster näher kommt, als eines, das bei dem Verabreichen an andere Körperstellen als dem Skrotum erhalten werden kann.
Andere bevorzugte Wirkstoffe umfassen Östradiol, das an den Schamlippen verabreicht werden kann, beispielsweise zur Behandlung postklimakterischer Störungen, sowie Progesteron, das an der Brust verabreicht werden kann, um ein Östrogen-Progesteron-Ungleichgewicht bei Frauen mit ungefährlichen Krankheiten der Brust zu korrigieren, wie dies von J. De Boever et al., Variation of Progesterone, 20-Dihydroprogesterone and Oestradiol Concentration in Human Mammery Tissue and Blood After Topical Administration of Progesterone, Percutaneous Absorption of Steroids, Academic Press, New York, pp. 259-265 (1980) und von R. Sitruk-Ware et al., Treatment of Benign Breast Diseases by Progesterone Applied Topically, Ibid. pp. 219-229 vorgeschlagen wurde.
Antivirale Wirkstoffe, insbesondere zum Behandeln von Herpes wie Interferon, Acyclovir und Phenolphthalein, wie dies in dem US-Patent 4256763 beschrieben wurde, auf das hiermit Bezug genommen wird, können ebenfalls auf die erfindungsgemäße Weise verabreicht werden.
Antiandrogene, die als nützlich bei der Behandlung von Prostatakrebs sowie für die Anwendung als Kontrazeptiva bekannt sind, sind ebenfalls besonders geeignet. Cyproteronacetat entweder allein oder zusammen mit LHRH kann erfindungsgemäß verabreicht werden, wodurch man 90 bis 95% des Erstdurchlauf-Stoffwechsels vermeiden kann, der bei der oralen Verabreichung auftritt.
Die Anfangsbeladung des Trägers mit Wirkstoff bestimmt die nutzbare Lebensdauer der Vorrichtung, wobei diese nutzbaren Lebensdauern von ca. 8 Stunden bis 1 Woche für transdermale Vorrichtungen im allgemeinen typisch sind. Die Erfindung kann für solche Zeiträume genutzt werden, jedoch sind bestimmte bevorzugte Ausführungsformen insbesondere für Verabreichungszeiträume von bis zu ca. 24 Stunden geeignet. Die Wirkstoffkonzentration in dem Träger kann in relativ weiten Grenzen variieren, wobei die maximale Konzentration durch die Wirkstoffmenge bestimmt wird, die in den Träger aufgenommen werden kann, ohne schädliche histologische Effekte, wie eine Entzündung, eine unannehmbar hohe Anfangsabgabe des Wirkstoffes an den Körper oder schädliche Effekte hinsichtlich der Merkmale der Vorrichtung zu erzeugen, wie den Verlust von Haftfähigkeit, Viskosität oder die Verschlechterung anderer Eigenschaften. Wenn die Vorrichtung Wirkstoff in einer Menge über den Sättigungspunkt hinaus enthält, wirkt der Überschuß als Aktivitätsquelle, bis er verbraucht ist. Wenn ungesättigte Systeme verwendet werden, wird die Abgaberate schneller mit der Gebrauchszeit abnehmen als bei gesättigten Systemen. Diese Eigenschaft ist insbesondere nützlich bei Hormonen wie Testosteron, bei dem eine cirkadische Änderung des Pegels im Blut normal ist. Im Hinblick auf spezielle Ausführungsformen haben wir es als wünschenswert gefunden, die Wirkstoffkonzentration unter dem Pegel zu halten, bei dem der Wirkstoff kristallisiert, um einen Verlust an Haftfähigkeit zu verhindern.
Geeignete Verstärkungsmittel 3 umfassen Polyesterspinnvlies und Polyamidgewebe, wie dies oben erwähnt wurde, sowie natürliche oder synthetische gewebte oder gewirkte Erzeugnisse sowie geschnittene Spinnfasern, die bei bestimmten Ausführungsformen aus einem Material hergestellt oder mit diesem Material beschichtet sein können, das die für einen bestimmten Wirkstoff und die Matrix, in welche es eingebettet ist, geeigneten Löslichkeitseigenschaften hat.
Die Verstärkungsmittel werden vorzugsweise als dehnbare Gewebe, typischerweise in Form von Spinnvliesen eingebaut, die entweder aus zufällig ausgerichteten gebundenen Fasern bestehen, welche eine in alle Richtungen gleichförmig deformierbare isotrope Bahn oder eine anisotrope Bahn bilden, die aus einer Vielzahl von kontinuierlichen, im allgemeinen parallelen Fasern besteht, die mit zufällig und quer zu ihnen ausgerichteten Fasern verbunden sind, wobei diese Bahn vorzugsweise in der zu den kontinuierlichen Fasern senkrechten Richtung deformierbar ist. Gewebte und gewirkte Stoffe können ebenfalls verwendet werden. Diese Stoffe neigen zum Kringeln, wenn die Freigabeschicht entfernt wird und werden vorzugsweise in einer Weise aufgebracht, in welcher der Kringel dazu neigt, das Skrotum zu umgeben, anstatt sich von diesem zu trennen, um die Beibehaltung des Kontaktes zu unterstützen.
Die Verstärkungsmittel 3 können in die Oberseite des Reservoirs 2 oder in die Oberfläche einer Schicht eines Bindemittels 4 eingebettet sein, die über dem Reservoir 2 liegt. Die Verstärkungsmittel sind vorzugsweise nicht vollständig in das Material eingetaucht, in welches sie eingebettet sind, so daß die der Haut ferne Fläche der Vorrichtung ein Gefühl einer strukturierten Oberfläche behält, anstatt eine glatte Fläche zu bieten. Durch Einbetten der Verstärkungsmittel 3 in ein Bindemittel, das aus einem von dem Träger verschiedenen Material besteht, ist es möglich, ein Bindemittel zu verwenden, das im wesentlichen undurchdringlich für den abzugebenden Wirkstoff ist, und dadurch den Betrag des Wirkstoffes zu verringern, der durch die der Haut ferne Fläche freigegeben werden kann. Das Bindemittel sollte so gewählt werden, daß es sowohl an dem Matrixmaterial als auch dem Verstärkungsmittel haftet und relativ undurchdringlich für den abzugebenden Wirkstoff ist. Polyisobutylen (PIB) und Silikonklebstoffe sind beispielsweise für viele Materialkombinationen nützlich. Bei der transskrotalen Abgabe von Testosteron beispielsweise ist die Abgabe von Testosteron an einen weiblichen Sexualpartner unerwünscht. Die erfindungsgemäße Ausführungsform liefert eine integrale undurchdringliche Schranke ohne das Strukturgefühl oder andere charakteristische Eigenschaften der der Haut fernen Oberfläche der Vorrichtung zu beeinträchtigen.
Erfindungsgemäße Abgabevorrichtungen umfassen normalerweise Vorrichtungen mit einer Oberflächengröße im Bereich von ca. 15 bis 75 cm² abhängig von dem Anwendungsort. Kleinere Systeme haben die Neigung, vorzeitig abzufallen, und größere Systeme können für durchschnittliche Größen von Penis, Skrotum, Labia oder Brust zu groß sein. Der bevorzugte Bereich beträgt ca. 20 bis 60 cm², wobei eine typische transskrotale Vorrichtung als im wesentlichen rechteckiges Pflaster mit abgerundeten Ecken und einer Größe von annähernd 40 cm² hergestellt wird. Die Pflaster sollen aufgelegt und am Auflegungsort gelassen werden, wobei vorzugsweise dicht anliegende Kleidung wie ein Sportsuspensorium oder eine Sporthose, Schlüpfer und Büstenhalter getragen werden, um die Vorrichtung gegenüber unnötigem physischem Kontakt oder vor Bewegung zu schützen und dazu beizutragen, die Vorrichtung über den gewünschten Zeitraum im Kontakt mit der Haut zu halten. Beim Anbringen der Vorrichtung am Penis oder der Brust würde man die Vorrichtungen in geeigneter Weise in Anpassung an die Gebrauchsumgebung als längliche Streifen bzw. nierenförmig geformte Vorrichtungen ausbilden.
Die Empfindlichkeit der skrotalen und labialen Haut sowie der Haut des Penis und ihre teilweise irregulären und veränderlichen Formen stellen erhebliche Beschränkungen für die Merkmale einer erfindungsgemäßen Vorrichtung dar. Beispielsweise muß die Vorrichtung sowohl hinreichend dünn, flexibel und dehnbar sein, um sich leicht an die Form der Anwendungsstelle anzupassen, als auch eine ausreichende nichtklebende Haftung haben, um mit der Haut in Berührung zu bleiben auf eine Weise, die beim Entfernen kein Unbehagen erzeugt. Die erforderliche Kombination von charakteristischen Eigenschaften kann bei Vorrichtungen erhalten werden, deren Dicke im Bereich von 0,05 mm bis 0,25 mm (2 bis 10 mil) liegt, wobei der bevorzugte Bereich 0,075 bis 0,125 mm beträgt (3 bis 5 mil).
Die nichtklebende Haftung der mit der Haut in Berührung tretenden Fläche sollte ausreichend hoch sein, um den Kontakt während des Gebrauchs aufrechtzuerhalten, und ausreichend niedrig sein, um die Kontaktfläche ohne Schmerz, Unbehagen oder Entzündung zu entfernen. Abzugsfestigkeiten von der Haut im Bereich von 1 bis 20 g/cm wurden in Betracht gezogen, jedoch ist dieser Wert extrem schwierig genau oder reproduzierbar zu messen. Infolgedessen wurden die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Vorrichtungen durch Testverfahren größenmäßig erfaßt, die in vitro genau und reproduzierbar sind.
Ein Polykon Digital Probe Tack Tester, Modell 80-20-01 wurde verwendet, um die Haftfähigkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtungen größenmäßig zu erfassen. Bei dem Testverfahren wird die Sonde des Tack Testers in die zu überprüfende Oberfläche bei 35ºC für zehn Sekunden mit einem Kontaktdruck von 500 g/cm² gepreßt und anschließend von der Oberfläche mit einer Geschwindigkeit von 1 cm/s zurückgezogen. Die maximale Kraft, die ausgeübt wird, bevor sich die Sonde von der Oberfläche löst, wird aufgezeichnet. Die optimalen, maximalen und minimalen Haftwerte für erfindungsgemäße Vorrichtungen liegen in dem Bereich von etwa 100 bis 300 g/cm². Haftwerte, auf die im folgenden Bezug genommen wird, wurden durch diesen Test bestimmt.
Zusätzlich zu der Haftfähigkeit der Körperkontaktfläche besitzt die erfindungsgemäße Vorrichtung auch bestimmte erforderliche charakteristische Werte des Elastizitätsmoduls, des Spannungsabbaus und der Längung in mindestens einer Dimension, wenn die Messung bei Raumtemperatur (annähernd 20ºC) ausgeführt wird. Wenn ein anisotropes Verstärkungsmittel verwendet wird, gelten die folgenden charakteristischen Werte für eine Deformation entlang der schwächsten Achse. Die Vorrichtung sollte einen Dehnungsmodul von 15% Dehnung in dem Bereich von 1000 bis 15.000 g/cm² und vorzugsweise 1000 bis 5000 g/cm² haben. Sie sollte auch einen Spannungsabbau im Bereich von ca. 25% bis 45% innerhalb von 5 Minuten nach einer 15%igen Dehnung haben. Zusätzlich sollte ein 2 cm breiter Streifen dieser Vorrichtung eine Längungskraft von ca. 30 bis 300 g und vorzugsweise 50 bis 150 g haben, um eine 15%ige Dehnung der Vorrichtung hervorzurufen.
Die vorstehend genannten charakteristischen Werte der Vorrichtung können durch eine geeignete Kombination von Materialien erhalten werden, welche die Verstärkungsmittel und das Reservoir bilden, wenn diese Materialien bestimmte charakteristische Eigenschaften haben.
Das Verstärkungsmittel sollte einen Modul bei 15% Dehnung von ca. 800 bis 60.000 g/cm² und vorzugsweise 1500 bis 15.000 g/cm² haben mit einem Spannungsabbau von ca. 30 bis 45% in 5 Minuten nach einer 15%igen Längung. Für den Fall, daß eine Bindemittelschicht eingebaut ist, wird die Bindemittelschicht vorzugsweise aus einem Material ausgewählt, das bei der verwendeten Dicke keine Abnahme des Moduls oder der Spannung des Verbundes aus Verstärkungsmittel und Bindemittel bewirkt, die mehr als 5% der Abnahme der entsprechenden Werte des Verstärkungsmittels allein überschreitet.
Das Reservoir sollte einen Dehnungsmodul haben, der deutlich niedriger ist als der des Verstärkungsmittels, typischerweise weniger als 1500 g/cm² beträgt und vorzugsweise in dem Bereich von ca. 800 bis 1200 g/cm² liegt; der Spannungsabbau sollte weniger als 25% und vorzugsweise ca. 10 bis 20% in 5 Minuten bei 15%iger Dehnung betragen.
Nachdem wir nun unsere Erfindung allgemein beschrieben haben, werden folgende Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Ein Polyestergewebe in Form eines Spinnvlieses, 0,3 oz/yd² (entsprechend 1 mg/cm²), das von Chicopee Mills als Gewebe mit der Codenummer 9123 verkauft wird, wurde auf eine Freigabefläche eines undurchlässigen silikonbeschichteten Polyesterfilms gelegt und eine 50:50 Mischung von Polyisobutylen (PIB) mit niedrigem mittleren Molekulargewicht (35.000) und hohem mittleren Molekulargewicht (1.200.000) in Heptan wurde auf das Gewebe bei einer Belastung von 1 mg PIB/cm² gegossen. Nach dem Verdampfen des Heptans lag die Oberfläche des Gewebes ausreichend frei, um ein deutliches Strukturgefühl zu vermitteln, wobei das PIB in dem unteren Abschnitt des Gewebes mit einer Dicke von 0,01 mm (0,4 mil) konzentriert war.
Eine Mischung von 2 wt% Testosteron und 98 wt% EVA (40% VA) wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine mit Fluorkohlenstoff beschichtete aus Polyester bestehende Freigabeüberzugsschicht, die von der 3M Co. erhältlich ist, gegossen, um nach dem Verdampfen des Lösemittels eine Reservoirmenge von 12,5 mg/cm² zu erzeugen, welche 0,25 mg Testosteron pro cm² enthält. Das Polyesterspinnvlies (PIB-Laminat) wurde von seiner Freigabeüberzugsschicht abgelöst und die PIB-Oberfläche mit dem Testosteronreservoir bei 90ºC laminiert und verbunden.
Wenn das resultierende Produkt durch Stanzen in 20 cm², 40 cm² und 60 cm² große Rechtecke mit abgerundeten Ecken unterteilt wird, liefert es Systeme mit einem Testosterongehalt von 5, 10 bzw. 15 mg. Diese Vorrichtungen sind zur transskrotalen Verabreichung von Testosteron geeignet. Die Haftung der Systeme betrug ca. 100 g/cm², der Längungsmodul betrug 1670 g/cm², der Spannungsabbau betrug 33% und die Längungskraft 55 g.

Beispiele 2-6

Systeme zur örtlichen Anwendung von Interferon, Acyclovir, Cytopreteronacetat, LHRH und Phenolphthalein können entsprechend den allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus den in Tabelle 2 angegebenen Rezepten hergestellt werden. Tabelle 2 Beispiel Wirkstoff Wirkstoffgehalt g/cm² Verstärkungsmittel Matrix Bindemittel Interferon Polyesterspinnvlies Hydrophiles Silicon-Polymer (Dow Chemical) keines Acyclovir Cyproteronacetat Siliconklebstoff Dow-355 Phenolphthalein

Beispiel 7

Wenn Testosteronsalben gemäß dem Stande der Technik verwendet wurden, so wurde berichtet, daß weibliche Sexualpartner nachteilige Reaktionen gezeigt haben, wie beispielsweise verstärkten Haarwuchs als Ergebnis der Übertragung von Testosteron während des Geschlechtsverkehrs. Es wurde ein Experiment ausgeführt, um den Betrag an Testosteron, der von der Rückseite der entsprechend Beispiel 1 hergestellten Vorrichtungen übertragen wurde, mit dem Betrag zu vergleichen, der bei Verwendung einer Percutacrinsalbe übertragen wird.
20 cm² große Pflaster, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurden, wurden jeweils am Skrotum von vier Personen angebracht und für drei Stunden dort belassen. Die Pflaster wurden entfernt und die Rückseite (die der Haut ferne Seite) des jeweiligen Pflasters wurde kräftig am Unterarm jeder Versuchsperson gerieben. Das restliche Testosteron an jedem Skrotum und jedem Unterarm wurde durch dreimaliges Wischen mit einem mit Isopropylalkohol getränkten Baumwolltupfer aufgenommen und anschließend untersucht.
0,2 qcm Percutacrinsalbe wurde auf einen 20 cm² großen Gazelappen aufgetragen und auf den jeweiligen Schenkel derselben vier Versuchspersonen aufgelegt. Nach drei Stunden wurde die Gaze entfernt und der Unterarm der jeweiligen Person kräftig über die Anwendungsstelle gerieben. Das restliche Testosteron wurde vom Unterarm und dem Schenkel jeder Person aufgenommen und untersucht, wie oben beschrieben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 Wirkstoff am Arm nach Reiben des Schenkels - Entfernt mit 3· Wischen Restwirkstoff am Schenkel nach Reiben am Arm - Entfernt mit 3· Wischen (Mikrogramm) Wischen Person Summe Mittel Wirkstoff am Arm nach Reiben an Systemrückseite - Entfernt mit 3· Wischen Restwirkstoff am Skrotum nach Entfernen des Systems - Entfernt mit 3· Wischen (Mikrogramm) * Nicht meßbar
Die Ergebnisse zeigen, daß die Vorrichtung gemäß Beispiel 1 eine Schranke für den Transport von Testosteron von der Rückseite derselben darstellt. Die Ergebnisse zeigen auch, daß weniger restliches Testosteron an der skrotalen Haut verbleibt als an der Schenkelhaut.

Claims

1. Transdermales therapeutisches System (1) zur Abgabe eines biologisch aktivem Wirkstoffes über einen ausgedehnten Zeitraum, umfassend:

Eine Matrix (2), welche den genannten Wirkstoff verteilt enthält, wobei in der Fläche der Matrix, die dem Körper fernliegen soll, faserige Verstärkungsmittel (3) eingebettet sind, dadurch gekennzeichnet, daß das System zur Abgabe an eine empfindliche Körperstelle geeignet ist, daß die Verstärkungsmittel ein dehnbares Gewebe umfassen, das entweder aus entsprechend einer Zufallsverteilung ausgerichteten verbundenen Fasern zur Bildung eines im wesentlichen in alle Richtungen gleichförmig deformierbaren isotropen Gewebes oder eines anisotropen Gewebes gebildet ist, das aus einer Vielfalt von kontinuierlichen im allgemeinen parallelen Fasern besteht, die mit gemäß einer Zufallsverteilung und quer zu diesen ausgerichteten zweiten Fasern verbunden sind, so daß dieses Gewebe vorzugsweise in einer zur Richtung der kontinuierlichen Fasern senkrechten Richtung deformierbar ist, und daß die die Haut berührende Fläche des Reservoirs eine Klebekraft im Bereich von 100-300 g/cm² bei 35ºC hat, so daß das System von der empfindlichen Körperstelle leicht entfernt werden kann, ohne Unbehagen zu erzeugen.

2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verstärkungsmittel anisotrop sind, wobei das System einen Dehnungsmodul hat, der bei etwa 15% Dehnung im Bereich von 100-1500 g/cm² liegt, und wobei ein Spannungsabbau im Bereich von ca. 25-45% durch eine 15%ige Längung innerhalb von 5 Minuten nach der Dehnung auftritt.

3. System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2 cm breiter Streifen der Vorrichtung eine Längungskraft von 30-300 Gramm erfordert, um die 15%ige Dehnung zu erzeugen.

4. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verstärkungsmittel einen Modul bei 15%iger Dehnung oder von 80-60000 g/cm² und einen Spannungsabbau von 30-45% in 5 Minuten nach 15%iger Längung haben.

5. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Verbindungsschicht (4) welche die Matrix mit den Verstärkungsmitteln verbindet und aus einem Material besteht, daß im wesentlichen undurchlässig für den Wirkstoff ist, wodurch die Menge des Wirkstoffes reduziert wird, die durch die Körperfläche des Systems freigesetzt wird.

6. System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Modul oder der Spannungsabbau des aus dem Verstärkungsmittel und dem Verbindungsmittel bestehenden Verbundmaterials aufgrund der Verbindungsschicht nicht um mehr als 5% gegenüber den entsprechenden Werten des Verstärkungsmittels alleine ändern.

7. System nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir einen Dehnungsmodul von weniger als 1500 g/cm² und einen Spannungsabbau von weniger als 25% in 5 Minuten bei 15% Dehnung hat.

8. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir aus einem EVA (Äthylenvinylacetat)-Polymer besteht, das einen VA (Vinylacetat)-Gehalt von 28-61% hat.

9. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus der Testosteron, Östradiol, Interferon, Acyklovir, Phenolphthalein, Antiantrogene und Cyproteron ohne oder mit LHRH umfassenden Stoffgruppe ausgewählt wird.

10. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Testosteron ist und daß das System zur Anwendung für männliche Genitalien durch nicht elastische Dehnung um die Genitalien ausgebildet ist, um die selben in einer testosteronübertragenden Verbindung zu halten.

11. System nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das faserige Verstärkungsmittel in die obere Fläche des Reservoirs bis zu einer Tiefe eingebettet wird, daß es nicht durch die die Haut berührende Fläche hindurch tritt, und daß das Verstärkungsmittel nicht vollständig in das Reservoir eingetaucht wird, wobei das faserige Verstärkungsmittel die dem Körper ferne Fläche der Vorrichtung bildet;

wobei das faserige Verstärkungsmaterial in mindestens einer Richtung nicht elastisch dehnbar ist; wodurch die körperferne Fläche der Vorrichtung eine faserige Struktur behält und die Vorrichtung an der Haut an empfindlichen Körperstellen in wirkstoffübertragender Beziehung zu diesen nicht klebend haftet.

12. System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir ein Äthylen/Vinylacetat- Copolymer umfaßt, mit einem Vinylacetatgehalt von ca. 51%, und daß das Verstärkungsmittel ein Spinngewebe mit einem Gewicht von ca. 10,17g/m² (0,3 Unzen/Square-Yard) umfaßt.