DE3625458A1 - Granulaere form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzen - Google Patents
Granulaere form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine verbesserte granuläre Form
mit verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen
Substanzen.
Es ist bekannt, daß eine pharmazeutisch wirksame Substanz
oder Mischungen derselben - entweder in Form von
Kristallen oder von Granulaten - mit Überzugssubstanzen
überzogen werden kann, die die Freisetzung des Wirkstoffs
bzw. der Wirkstoffe verzögern. Die so erhaltenen,
granulären Formen mit verzögerter Freisetzung können
entweder direkt verabreicht werden oder nachdem sie in
Kapseln eingefüllt worden sind oder nach weiterer Verarbeitung
in Tablettenform. Die direkte Verabreichung
von granulären Formen mit verzögerter Freisetzung pharmazeutisch
wirksamer Substanzen ist besonders vorteilhaft,
wenn eine relativ große Einfach-Dosis verabreicht
werden muß, da eine Tablette oder eine andere geformte
Darreichungsart, z. B. eine Kapsel, für die orale Einnahme
zu voluminös wäre. Weiterhin haben Kinder und ältere
Leute häufig Schwierigkeiten beim Hinunterschlucken von
Tabletten oder anderen geformten Darreichungsarten.
Bisher bekannte, granuläre Formen mit verzögerter Freisetzung
von pharmazeutisch aktiven Substanzen besitzen
verschiedene Nachteile. Es bestehen Schwierigkeiten hinsichtlich
ihrer Herstellung: Die Art der Herstellung
ist kompliziert; beispielsweise kann die Verwendung
organischer Lösungsmittel erforderlich sein oder die
verwendeten Hilfsmittel sind im Hinblick auf die gewünschte
Wirkung, nämlich die einwandfreie verzögerte
Freisetzung von aktiven Substanzen, nicht ideal. Probleme
entstehen auch hinsichtlich der externen Eigenschaften
dieser Granula, z. B. unzufriedenstellende freie
Fließfähigkeit oder Feuchtigkeitsempfindlichkeit, Nachteile,
die entweder im Zusammenhang mit der direkten
Verabreichung, nämlich mit der Dosierung und möglicherweise
mit der gleichzeitigen Zunahme von Nahrungsmitteln,
oder mit dem Abfüllen der Kapseln oder der Herstellung
von Tabletten auf unangenehme Weise zutage treten.
Eine granuläre Form mit verzögerter Freisetzung pharmazeutisch
wirksamer Substanzen, die diese Nachteile überwindet,
ist aus der EP-A-52 075 bekannt; diese Form enthält
eine granulierte oder kristalline, pharmazeutisch
wirksame Substanz, die mit die Freisetzung von Wirkstoffen
verzögernden Materialien überzogen ist. Diese
Überzugsmaterialien bestehen im wesentlichen aus einer
homogenen Mischung eines Polyacrylats, das in Wasser unlöslich,
jedoch dispergierbar ist, und einem Celluloseether,
der in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar
ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein anschließendes
Erhitzen von überzogenen Granula, ähnlich
den in der EP-A-52 075 offenbarten, die Eigenschaften
der Granula in vielerlei Hinsicht verbessert: Beispielsweise
sind sie lagerungsstabiler und die Freisetzung
wird offensichtlich weiter verzögert und in Richtung
O. Ordnung im Vergleich zu den nichterhitzten
Granula verschoben.
Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
einer granulären, die Freisetzung verzögernden Form
einer pharmazeutisch wirksamen Substanz oder von Mischungen
derselben, bei dem eine granulierte oder kristalline,
pharmazeutisch wirksame Substanz oder Mischungen hiervon
mit einer Überzugsmaterialmischung, bestehend im wesentlichen
aus einer homogenen Mischung eines Poly(H +
meth)-acrylsäure-(methyl + ethyl)-esters, der in Wasser
unlöslich, jedoch dispergierbar ist, und einer Ethylcellulose,
die in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar
ist, in einem Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 1:5, überzogen
wird, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen
Granula zumindest 5 Minuten bei erhöhten Temperaturen
im Bereich zwischen 50 und 120°C erhitzt werden.
Die überzogenen Granula werden z. B. in einem Wirbelbett-
Granulator bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im
Bereich zwischen 50 und 100°C, insbesondere zwischen 60
und 90°C und vor allem zwischen 65 und 80°C, erhitzt.
Die Erhitzungsdauer beträgt vorzugsweise zumindest
15 Minuten und insbesondere zumindest 15 Minuten bis zu
1, 2 oder mehr Stunden. Die Erhitzungsdauer hängt von
der angewandten Temperatur ab: Je niedriger die Temperatur
ist, desto länger ist die zur Erzielung der gewünschten
Wirkung erforderliche Erhitzungsperiode. Bei dem bevorzugten
Temperaturbereich von 65 bis 80°C ist normalerweise
eine Dauer von 15 bis 60 Minuten, insbesondere
30 bis 60 Minuten, ausreichend, um die gewünschte Wirkung
zu erzielen. Natürlich kann man während einer weitaus
längeren Zeitdauer, z. B. 24 oder 48 Stunden bei 50°C,
erhitzen, wenn man dies so möchte, ohne die erfindungsgemäßen
Granula signifikant zu verschlechtern.
Geeignete aktive Bestandteile für die granuläre Form mit
verzögerter Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen
Substanzen gemäß der Erfindung sind insbesondere granuläre
oder kristalline Substanzen, die stabil bleiben
und gegenüber den angewandten, erhöhten Temperaturen
unempfindlich sind. Besonders geeignet sind feste Granula
oder Monokristalle innerhalb eines Größenbereichs
von 0,05 bis 2 mm (Durchmesser), vorzugsweise 0,1 bis
2 mm, insbesondere 0,3 bis 2 mm, vor allem 0,3 bis
1,2 mm und ganz besonders 0,3 bis 0,5 mm.
Sämtliche pharmazeutisch wirksamen Substanzen, die für
die perorale Verabreichung eingesetzt werden können und
für die eine verzögerte Freisetzung im Magen-Darm-Trakt
erwünscht ist, sind - in Form von Granula
oder Kristallen geeigneter Größe - geeignet, um erfindungsgemäß
verarbeitet zu werden. Bevorzugt sind wasserlösliche
Substanzen dieser Art. Die vorliegende Erfindung
ist besonders vorteilhaft im Hinblick auf die Verwendung
von Wirkstoffen, die, wenn sie bei einer ziemlich
hohen Konzentration verwendet werden, eine lokale
Irritation der Schleimhautauskleidung des Magen-Darm-
Trakts verursachen können und/oder in hohen Einzeldosen
verabreicht werden. Dies trifft z. B. im Falle von Kaliumchlorid
zu, das z. B. bei der Behandlung von Hypokaliämie
verabreicht wird, oder im Falle von Lithiumsalzen,
die z. B. in der Psychotherapie verabreicht werden, oder
im Fall von nicht-steroiden, antiinflammatorischen Wirkstoffen,
z. B. Ibuprofen oder Pirpofen, oder im Fall
von Calciumsalzen, z. B. bei der Therapie von hypokalzämischen
Zuständen oder zur Calcium-Ergänzung,
oder im Fall von Natriumfluorid, z. B. bei der Behandlung
von Osteoporose, oder im Fall von Pridinol oder Salzen
hiervon, z. B. als Muskelrelaxans, oder im Fall von Dimethinden
oder Salzen hiervon, z. B. als Antihistaminikum,
oder im Fall von Methyl-xanthinen, z. B. Proxyphyllin,
Diprophyllin und/oder Theophyllin, z. B. als
Bronchodilatatoren, oder im Fall einer Mischung von
O-β-hydroxyethylierten Rutinen [Venoruton®], z. B. bei
der Behandlung venöser Erkrankungen. Alle vorstehend erwähnten
Salze müssen natürlich pharmazeutisch verträglich
sein, um erfindungsgemäß verarbeitet werden zu können.
Der Überzug besteht einerseits aus speziellen Polyacrylaten
der Formel
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R′ für
Methyl oder Ethyl steht.
Substanzen dieses Typs können z. B. durch Emulsions-
Polymerisation hergestellt werden. Die erhaltenen Homo-
oder Copolymeren liegen in Form von Latexteilchen mit
einem Durchmesser um oder unterhalb 1 µm vor. Ein entsprechendes
Produkt, das besonders geeignet ist, wird
von Röhm Pharma GmbH, Darmstadt (Bundesrepublik Deutschland)
unter der Bezeichnung Eudragit®-E30D in den Handel
gebracht. Dieses liegt in Form einer wäßrigen Dispersion
vor und ist ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-
70:30-Copolymeres mit einem Molekulargewicht von etwa
800 000.
Andererseits besteht der Überzug aus Ethylcellulose. Ein
besonders geeignetes Produkt ist z. B. das von FMC
Corporation, Philadelphia (Pennsylvania, USA) unter der
Bezeichnung Aquacoat®-ECD-30 in den Handel gebrachte,
das in Form einer 30%igen wäßrigen, polymeren Dispersion
mit niedriger Teilchengröße (Latexform) und einer engen
Teilchengrößen-Verteilung vorliegt.
Die vorstehend etwähnten beiden Überzugsmaterialien
[Poly(H + meth)-acrylsäure-(methyl + ethyl)-ester und
Ethylcellulose] werden z. B. in dem Gewichtsverhältnis
von 9:1 bis 1:5 verwendet. Bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis
von 20:1 bis 1:1, insbesondere 14:1 bis 2:1
und vor allem 9:1 bis 4:1, z. B. 5:1.
Es kann vorteilhaft sein, die Überzugsmaterialmischung
gemäß der Erfindung z. B. mit geringen Mengen antistatischer
Substanzen, z. B. 0,5 bis 1% kolloidalem Siliciumdioxid,
z. B. Aerosil®, das von Degussa, Frankfurt
(BRD) in den Handel gebraucht wird, zu mischen, um die
freie Fließfähigkeit der Granula zu verbessern. Vorzugsweise
kann Talkum (z. B. 0,5 bis 2%) für diesen Zweck
verwendet werden. Es können zu der Überzugsmaterialmischung
andere Hilfsmittel in geringen Mengen, z. B.
Farbstoffe, zugesetzt werden.
Die Freisetzung einer pharmazeutisch wirksamen Substanz
oder von Mischungen derselben aus der granulären Form
mit verzögerter Freisetzung gemäß der Erfindung kann
weiter beeinflußt, d. h. auf ein gewünschtes Ausmaß eingestellt
werden durch Zusatz wasserlöslicher Substanzen,
z. B. Zucker, Lactose, Mannit, Natriumchlorid, Sorbit,
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylvinylacetat oder Polyethylenglykol;
und/oder quellender Substanzen, z. B. Hydroxypropylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol,
Hydroxyethylcellulose oder Natriumalginate;
und/oder wasserunlöslicher Substanzen, z. B. Talkum
oder Magnesiumstearat; zu der Überzugsmaterialmischung
(vergl. Beispiel 9 und Fig. 5b).
Die Stufe des Überziehens kann auf per se bekannter Weise
durchgeführt werden, z. B. in einer Wirbelbett-Sprühapparatur,
die für diesen Zweck bekannt ist. Die Überzugsmaterialmischung
wird in Form einer wäßrigen Dispersion
bei Raumtemperatur eingespeist und das Versprühen
erfolgt am besten mit Luft bei einer Temperatur von 25
bis 45°C. Es ist möglich, entweder nach dem Gleichstrom-
oder Gegenstromprinzip vorzugehen. Das erstere ist jedoch
bevorzugt. Die einzelnen Granula werden auf diese
Weise einfach ohne unerwünschte Agglomerierung erhalten.
Die Vorteile der erhitzten Granula gemäß der Erfindung
gegenüber ähnlichen nichterhitzten, aus dem Stand der
Technik bekannten Granula können wie folgt zusammengefaßt werden:
(a) Die wärmebehandelten Granula sind weitaus
lagerungsstabiler als die nichterhitzten. Als Ergebnis
hiervon ist die Abhängigkeit der Freisetzungskurven
(% Freisetzung gegenüber der Zeit) von der Lagerungsdauer
und der Temperatur beträchtlich vermindert. Somit
ist die Reproduzierbarkeit von Freisetzungskurven im
Fall der wärmebehandelten Granula weitaus besser. Dies
kann z. B. aus einem Vergleich der Fig. 1 und 1a oder aus
einem Vergleich der Fig. 3a und 3b oder aus den in den
Tabellen 2 und 3 angegebenen Daten entnommen werden.
b) Die wärmebehandelten Granula zeigen offensichtlich
eine geringere Freisetzung der aktiven Substanz(en)
als identische, nicht-wärmebehandelte Granula.
Dies wird z. B. in den Fig. 3c, 4, 5a, 6 und 7 sowie
durch die Daten der Tabelle 1 oder durch einen Vergleich
von Fig. 1 und 1a gezeigt.
(c) Die Freisetzung der aktiven Substanz(en) aus
den wärmebehandelten Granula ist in Richtung 0. Ordnung
verschoben und daher während einer langen Zeitperiode
nach Verabreichung konstant im Gegensatz zu der
Freisetzung aus nicht-wärmebehandelten Granula. Dies kann
z. B. der Fig. 3c oder dem Vergleich der Fig. 1 und 1a
entnommen werden.
(d) Da die Freisetzung der aktiven Substanz(en)
im allgemeinen durch das erfindungsgemäße Erhitzungsverfahren
verlangsamt wird, kann im Fall der wärmebehandelten
Granula eine geringere Menge an Überzugsmaterialien
verwendet werden, um eine gewünschte Freisetzung
zu erzielen als im Falle von nichterhitzten Granula.
Hieraus resultieren zwei Vorteile: (1) Granula eines
bestimmten Freisetzungsverhaltens können wirtschaftlicher
(billiger) hergestellt werden; (2) es wird möglich,
sehr kleine überzogene Teilchen, z. B. mit einer Größe
von 0,1 bis 0,5 mm Durchmesser oder sogar lediglich mit
einer Größe von 0,05 bis 0,1 mm Durchmesser, herzustellen.
Die neue, granuläre Form mit verzögerter Freisetzung
von pharmazeutischen Wirkstoffen oder Mischungen hiervon,
die nach dem vorstehend beschriebenen Erhitzungsverfahren
erhältlich ist, bildet einen weiteren Gegenstand der
Erfindung. Die erfindungsgemäßen Granula zeigen ein
Freisetzungsverhalten, das völlig verschieden ist von
demjenigen der aus dem Stand der Technik bekannten
nichterhitzten Granula, und müssen somit von den letztgenannten
- physikalisch und möglicherweise chemisch -
verschieden sein. Vermutlich verursacht das erfindungsgemäße
Erhitzen - im Idealfall - eine Verschmelzung
oder zumindest ein Aufeinanderzubewegen der kugelförmigen
Latexteilchen des Überzugs. Mit anderen Worten wird
die Packung der Kügelchen dichter und es findet ein Zusammenwachsen
bzw. Verwachsen der Kügelchen statt. Dies
ist auf eine Erweichung der Kügelchen und auch auf die
Tatsache zurückzuführen, daß die an der Oberfläche der
Latexkügelchen sitzenden, tensiden und co-tensiden Moleküle
teilweise während des Erhitzungsprozesses in die
Kügelchen diffundieren. Die erwähnten tensiden und cotensiden
Moleküle entstammen den Ausgangs-Polyacrylat-
und Ethylcellulose-Dispersionen, z. B. Eudragit®-E30D
und Aquacoat®-ECD-30. Somit können weniger hydrophile,
tenside/co-tenside Moleküle an der Oberfläche der Latexkügelchen
und zudem in den Kanälen zwischen den Kügelchen
nach dem Erhitzen vorgefunden werden. Die Folge
hiervon ist, daß der Überzugsfilm nicht so stark wie vor
dem Erhitzen quillt, daß die Permeation des gelösten
Wirkstoffs geringer ist und somit die Freisetzung des
letztgenannten stärker verzögert ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten
Granula des pharmazeutischen Wirkstoffs können als solche
angewandt werden, wobei sie dann für die individuelle
Dosierung oder für die Einverleibung in Flüssigkeiten
(z. B. suspendiert in medizinischen Sirupen) oder für
die Einverleibung in Nahrungsmittel oder Getränke verwendet
werden. Das Handelspräparat wird dann in übliche Behälter
für Feststoffe mit oder ohne Dosierungsvorrichtung
oder Sachets verpackt. Kapseln sind ebenfalls für
die im vorhinein abgemessene Verabreichung von erfindungsgemäß
hergestellten Granula des pharmazeutischen
Wirkstoffs geeignet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Granula des pharmazeutischen
Wirkstoffs können auch auf einfache Weise
vorteilhaft zusammen mit einem Mittel, das gute desintegrierende
und bindende Eigenschaften besitzt, und
zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, die auch sonst für
die Tablettierung verwendet werden, komprimiert werden.
Somit erhält man geformte Ausführungsarten, z. B. Tabletten,
oder kapselförmige oder stabartige, komprimierte
Produkte, wie z. B. in der EP-A-52 075 gezeigt, die die
Dosierung des pharmazeutigschen Wirkstoffs innerhalb eines
weiten Bereichs ermöglichen. Diese geformten Ausführungsarten
besitzen die Eigenschaft einer raschen Desintegration
in getrennte Granula in dem Magen-Darm-Trakt
und werden daher gut dispergiert. Eine lokale Überkonzentration
des Wirkstoffs im Verdauungstrakt wird auf
diese Weise verhindert und eine gleichmäßige, langsam
stattfindende Freisetzung des über einen großen Resorptionsbereich
dispergierten Wirkstoffs sichergestellt.
Durch mikroskopische Untersuchung wurde ermittelt, daß
die einzelnen Granula als Ergebnis der Komprimierung
kaum beschädigt sind, so daß bei der Freisetzung des
Wirkstoffs aus den Granula der Wirkstoff in der Lage
ist, seine ursprünglichen, vorteilhaften Eigenschaften
nahezu vollständig zu entfalten. Soll eine geformte
oder der Formgebung unterzogene Ausführungsform mit
zwei oder mehreren Wirkstoffen hergestellt werden, ist
es möglich, die Granula eines jeden der verwendeten
pharmazeutischen Wirkstoffe herzustellen und individuell
zu färben, ein Faktor, der die Identifizierung verbessert
und der dem Patienten vor Augen führt, daß das
eingenommene Präparat zwei oder mehrere Wirkstoffe enthält.
Geeignete Desintegrationsmittel mit Bindeeigenschaften
für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen,
geformten Ausführungsformen sind insbesondere
vernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (PVPP), z. B. Polyplasdone®XL
(GAF Corporation, New York, N.Y., USA)
oder Kollidon® CL (BASF, Ludwigshafen/Rhein, BRD),
oder Natriumcarboxymethylstärken, z. B. Primojel®
W. A. Scholten's Chemische Fabriken N.V., Foxhol, Niederlande)
oder ExplotabM (E. Mendell Co. Inc., New York,
USA).
Üblicherweise für die Tablettierung verwendete Hilfsmittel
sind z. B. Bindemittel, Gleitmittel und Antiklebmittel.
Für die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen,
geformten Ausführungsarten können übliche Tablettier-
Komprimier-Maschinen eingesetzt werden.
Da die mechanische Festigkeit der aus den erfindungsgemäßen
Granula hergestellten, geformten Ausführungsarten
überraschend gut ist, ist es möglich, sämtliche gewünschten,
herkömmlichen Formen, wie z. B. Tabletten,
Kapseln oder stabartig geformte Produkte, mit oder ohne
Brechspalten herzustellen. Diese komprimierten Produkte
können gewünschtenfalls mit einem Schutzüberzug eines
für diesen Zweck bekannten Lacks versehen werden.
In den beiliegenden Figuren erläutert
Fig. 3a den Prozentanteil an aus überzogenen Mikropellets
ohne Wärmebehandlung nach der Präparatherstellung
und Lagerung von 1 Monat freigesetztem
Dimethindenmaleat.
Fig. 3b erläutert den Prozentanteil an aus überzogenen
Mikropellets mit einer Wärmebehandlung während
2 h bei 70°C nach der Präparatherstellung und
Lagerung von 1 Monat freigesetztem Dimethindenmaleat.
Fig. 3c erläutert den Prozentanteil an aus überzogenen
Mikropellets mit und ohne Wärmebehandlung freigesetztem
Dimethindenmaleat.
Fig. 4 erläutert den Einfluß der Wärmebehandlung auf die
Freisetzungsrate von Dimethindenmaleat aus überzogenen
Mikropellets mit einem Eudragit® E30D
zu Aquacoat® ECD-30-Verhältnis von 14:1.
Fig. 5a erläutert den Einfluß der Dauer der Wärmebehandlung
bei 70°C auf den Prozentanteil an freigesetztem
Natriumfluorid aus überzogenen Mikropellets,
die Pharmacoat®-603 in dem Film enthalten.
Fig. 5b erläutert den Einfluß von Pharmacoat®-603 in dem
Film auf die Freisetzungsrate von Natriumfluorid
aus überzogenen Pellets nach 2stündiger Wärmebehandlung
bei 70°C.
Fig. 6 erläutert den Einfluß der Wärmebehandlung auf die
Freisetzungsrate von 1,1-Diphenyl-3-(N-piperidino)-
1-propanol-methansulfonat aus überzogenen Mikrokapseln.
Fig. 7 erläutert den Einfluß der Wärmebehandlung auf die
Freisetzungsrate von O-β-hydroxyethylierten Rutinen
aus überzogenen Mikroteilchen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
337,5 g Proxyphillin, 337,5 g Diprophyllin, 225 g Theophyllin,
45 g Prejel®-PA-5 (vorgelatinierte, leicht
oxidierte Kartoffelstärke) und 146,25 g Avicel®-PH-
101 (mikrokristalline Cellulose) werden 10 min in einem
Planetenmischer (Erweka) gemischt. Diese Mischung wird
mit einer Lösung von 34 g Glycerin in 100 g Wasser befeuchtet.
Die entstandene Masse wird etwa 10 min geknetet
und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 0,8 mm Durchmesser (Apparatur von Fuji
Paudal) extrudiert. Die extrudierte Masse wird 60 sec
mit einem Marumerizer mit einer Geschwindigkeit
von 1100 U/min in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen
Mikroteilchen werden dann 40 min bei 40°C in
einiem Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) getrocknet. Hiernach
werden 300 g dieser Mikroteilchen in der gleichen
Vorrichtung nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung
von 214 g Eudragit®-E30D und 36 g
Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprühgeschwindigkeit
der Überzugsmischung beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur
40°C. Am Ende wird eine Lösung von 15 g
Aquacoat in 7 g Wasser aufgesprüht. Die erhaltenen
Pellets werden etwa 30 min bei 40°C getrocknet und dann
mit Luft von 22°C gekühlt.
Es wird die Freisetzungsrate von 474 mg dieser 300 mg
der vorstehend genannten Methyl-xanthine enthaltenden
Pellets in künstlichem Magensaft gemäß Pharm.Helv. VI
bei 37°C mit der Auflösungsapparatur Nr. 2 von USP XX bei
50 U/min untersucht. Die Prozentanteile der nach der
Präparatherstellung und nach 4wöchiger Lagerung bei 23°,
35° und 50°C freigesetzten drei Xanthine (insgesamt)
sind in Fig. 1 dargestellt. Ein anderer Teil der gleichen
Pellets wird in einem Wirbelbett (Aeromatic Strea-
1) 2 h bei 74°C behandelt und dann mit Luft auf 22°C
abgekühlt. Wiederum wird die Freisetzungsrate wie vorstehend
beschrieben gemessen und in Fig. 1a wiedergegeben.
(a) Überzogene Mikropellets
333 g Proxyphillin, 333 g Diprophyllin, 220 g Theophyllin,
30 g Prejel®-PA-5 und 50 g Avicel®-PH-105 werden
10 min in einem Planetenmischer (Erweka) gemischt. Die
Mischung wird mit einer Lösung von 10 g Siliconemulsion,
40 g Eudragit®-E30D, 60 g Aquacoat®-ECD-30 und 20 g
Wasser befeuchtet. Diese Masse wird etwa 5 min verknetet
und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 0,5 mm Durchmesser (Apparatur Fuji Paudal) extrudiert.
Die extrudierte Masse wird in einem Marumerizer
mit einer Geschwindigkeit von 900 U/min während
30 sec in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen Mikroteilchen
werden etwa 20 min bei 50°C getrocknet. 300 g
dieser Mikroteilchen werden in einem Wirbelbett (Aeromatic
Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik mit einer
Dispersionsmischung von 214 g Eudragit®-E30D und 36 g
Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprühgeschwindigkeit
der Überzugsmischung beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur
30°C. Am Ende findet ebenfalls ein Besprühen
mit einer Lösung von 15 g Aquacoat®-ECD-30 in
7 g Wasser statt. Die überzogenen Mikropellets werden
dann 2 h bei 70°C in einem Wirbelbett behandelt.
(b) Aus den unter (a) beschriebenen Mikropellets hergestellte
Tabletten
Die überzogenen Mikropellets von (a) werden wie folgt
in Tabletten komprimiert.
46,5 g der erhaltenen Mikropellets, 5,3 g Avicel®-PH-
101, 31,1 g Elceme®-G-250 (Cellulosepulver), 12,6 g
Polyplasdone®-XL, 3,9 g Talkum, 0,2 g Aerosil®-200
und 0,4 g Magnesiumstearat werden in einem Pulvermischer
(Turbula) gemischt. Mit Hilfe einer hydraulischen Tablettenpresse
(SPECAC) mit einem Stempel von 20 mm Durchmesser
mit abgeschrägten Kanten wird diese Mischung in
Tabletten mit einer Dicke von 9 mm und einem Gewicht
von 2803,4 mg übergeführt.
Die Härte dieser Tabletten beträgt etwa 170 Newton. Die
Desintegration und die Dispersion in einem Glas Wasser
bei Raumtemperatur beträgt weniger als 1 min. Eine dieser
Tabletten enthält 900 mg der Mischung der Methyl-xanthine,
deren Gesamtfreisetzung gemäß Beispiel 1 untersucht
wird.
Die Freisetzungsprofile der Mikropellets und der Tabletten
dieses Beispiels sind in Fig. 2 gezeigt.
Herstellung einer die Mikropellets von Beispiel 2a enthaltenden
Mischung, die für die direkte Verabreichung
als granuläre, die Freisetzung verzögernde Form, z. B.
zusätzlich zu Nahrungsmitteln nach der Dispersion, geeignet ist.
46,4 g Mikropellets von Beispiel 2a werden 20 min in einem
Pulvermischer (Turbula) mit 5,3 g Avicel®-PH-101,
31,1 g Elcema®-G-250, 12,6 g Polyplasdone®-XL, 0,2 g
Aerosil®-200, 1,8 g Bananenaroma in Form eines Pulvers
und 17,8 g Primojel® gemischt. Eine Menge von 3,231 g
dieser Mischung enthält etwa 900 mg Xanthine in den
vorstehend beschriebenen Anteilen. Diese Mischung kann
z. B. als Suspension in Wasser, Getränken oder Nahrungsmitteln,
z. B. Marmelade oder Apfelsaft, verwendet werden.
1. Das Ausgangsmaterial ist Kaliumchlorid (KCl).
2. Eudragit®-E30D und Aquacoat®-ECD-30 werden unter
leichtem Rühren miteinander vermischt.
3. 1. wird mit 2. in einem Wirbelbett-Granulator
(z. B. einem Wirbelbett-Granulator Aeromatik AEST 7 oder
Aeromatik AES 1.30) versprüht:
das Versprühen wird gemäß dem Gleichstromprinzip erreicht,
die Mischung der beiden Dispersionen wird während des Sprühverfahrens gerührt,
das Sprühverfahren wird hiernach allein mit Aquacoat®-ECD-30 (zweiter Teil hiervon) wiederholt.
das Versprühen wird gemäß dem Gleichstromprinzip erreicht,
die Mischung der beiden Dispersionen wird während des Sprühverfahrens gerührt,
das Sprühverfahren wird hiernach allein mit Aquacoat®-ECD-30 (zweiter Teil hiervon) wiederholt.
4. Nachdem die gesamte Menge der Dispersionsmischung
aufgesprüht worden ist, wird das überzogene KCl etwa
10 min in dem Wirbelbett-Trockner, wie vorstehend erwähnt,
getrocknet.
5. Die überzogenen und getrockneten KCl-Granula werden
dann 10 min mit Talkum gemischt.
6. Hiernach werden die überzogenen Granula in einem
Wirbelbett bis zu 1 h bei 70°C, wie in der folgenden
Tabelle 1 angegeben, erhitzt.
(% freigesetztes Kaliumchlorid in Abhängigkeit von der
Erhitzungsdauer und der Zeit nach Beginn des in-vitro-
Desintegrationstests)
Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, daß die Freisetzung
von KCl offensichtlich vermindert wird, wenn das Erhitzen
während einer 15 min übersteigenden Periode
durchgeführt wird.
Zwei Ansätze für Pellets mit einem Durchmesser von 0,4
bis 1,0 mm von Dimethindenmaleat werden nach der folgenden
Formulierung und dem folgenden Verfahren hergestellt.
Eine Mischung von 165 g pulverförmigem Dimethindenmaleat,
1674 g Lactosepulver, 620 g Avicel®-PH-105, 145 g
Prejel®-PA-5 und 1322 g Glutaminsäure-Pulver wird
5 min in einem Diosna-Mischer P-25 hergestellt. Diese
Mischung wird mit einer Lösung von 207 g Siliconemulsion
und 992 g Wasser befeuchtet. Die befeuchtete Masse
wird etwa 3 min in dem Diosna-Mischer verknetet und dann
durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,7 mm Durchmesser
(Apparatur Fuji Paudal ECDS-60) extrudiert. Die
extrudierte Masse wird 60 sec in einem Spheronizer
(Spheromat-400) mit einer Geschwindigkeit von 610 U/min
in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen Mikroteilchen
werden dann etwa 20 min bei 50°C getrocknet. 6 kg dieser
Mikroteilchen werden in einem Wirbelbett (Aeromatic
S-2, 10 bar) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung
überzogen, die aus 135 g Pharmacoat®-
603, 81 g Talkum, 54 g Titandioxid und 2190 g Wasser besteht.
Die Sprührate der Überzugssuspension beträgt
40 g/min und die Einlaßlufttemperatur 45°C. Am Ende werden
5635 g dieser überzogenen Mikropellets mit einem
Durchmesser von 0,4 bis 1,0 mm weiter in der gleichen
Vorrichtung mit einer Mischung von 2002 g Eudragit®-
E30D und 408 g Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprührate
der Überzugsmischung beträgt 40 g/min und die Einlaßlufttemperatur
40°C. Am Ende wird auch ein Aufsprühen
einer Lösung von 556 g Aquacoat®-ECD-30 in 280 ml
Wasser durchgeführt. Die überzogenen Mikroteilchen werden
10 min bei 40°C getrocknet. Dann wird eine geringe
Menge dieser Pellets aus dem Wirbelbett entnommen und
für den Stabilitätstest aufbewahrt. Die Hauptmenge dieser
Pellets wird in dem Wirbelbett 2 h bei 70°C behandelt
und für den Stabilitätstest aufbewahrt.
Die Freisetzungs-Ergebnisse "in vitro" von Dimethindenmaleat
aus diesen Pellets unmittelbar nach der Präparatherstellung
und nach einem Monat Lagerung ohne Wärmebehandlung
werden in Fig. 3a wiedergegeben.
Die Freisetzungs-Ergebnisse "in vitro" von Dimethindenmaleat
aus diesen Pellets unmittelbar nach der Herstellung
und nach einem Monat Lagerung mit Wärmebehandlung
werden in Fig. 3b wiedergegeben.
Aus diesen Ergebnissen (Fig. 3a und 3b) wird der günstige
Einfluß der Wärmebehandlung auf die Stabilität der
Freisetzungsrate "in vitro" von Dimethindenmaleat aus
den überzogenen Mikropellets offensichtlich.
In Fig. 3c werden die "Start"-Kurven der Fig. 3a und 3b
(erhalten unmittelbar nach der Präparatherstellung ohne
und mit Wärmebehandlung) zusammen aufgetragen, um einen
leichteren Vergleich zu ermöglichen. Die Fig. 3c zeigt
klar, daß die Freisetzung des Wirkstoffs aus den überzogenen
Mikropellets aufgrund des erfindungsgemäßen Erhitzungsprozesses
offensichtlich verlangsamt und in
in 0. Ordnung verschoben wird.
Etwa 2 kg Pellets mit einer Größe von 0,315 bis 0,8 mm
von Dimethindenmaleat werden wie folgt hergestellt.
Eine Mischung von 80 g pulverförmigem Dimethindenmaleat,
300 g Avicel®-pH-105, 60 g Prejel®-PA-5, 900 g Lactosepulver
und 640 g Glutaminsäure-Pulver wird in einem
Erweka SW-1-Mischer während 5 min hergestellt. Diese
Mischung wird mit einer Lösung von 20 g Siliconemulsion
in 500 g Wasser befeuchtet. Diese Masse wird etwa 5 min
in dem Erweka-Mischer verknetet und dann durch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweite von 0,5 mm Durchmesser
(Apparatur Fuji Paudal EXKS-1) extrudiert. Die extrudierte
Masse wird 60 sec mit einem Marumerizer Q-230
mit einer Geschwindigkeit von 1100 U/min in Kügelchen
übergeführt. Die erhaltenen Mikropellets werden etwa
15 min bei 40°C in einem Aeromativ Strea-7-Wirbelbett
getrocknet. 400 g dieser Mikropellets werden in einem
Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik
mit einer Dispersionsmischung, bestehend
aus 12 g Pharmacoat®-603, 7,2 g Talkum und 4,8 g Titandioxid
in 144 g Wasser, überzogen. Die Sprührate der
Überzugsmischung beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur
35°C. Nach dem Trocknen werden 413 g dieser überzogenen
Pellets wiederum in der gleichen Vorrichtung mit
einer Mischung von 223 g Eudragit®-E30D und 44 g Aquacoat®-
ECD-30 überzogen. Die Sprührate der Überzugsmischung
beträgt 7 g/min und die Einlaßlufttemperatur
35°C. Am Ende findet auch ein Aufsprühen einer Lösung
von 40 g Aquacoat®-ECD-30 in 20 g Wasser statt. Die
überzogenen Mikropellets werden dann 2 h bei 70°C in
dem Wirbelbett behandelt.
Der Prozentanteil an unmittelbar nach der Herstellung
und nach 6monatiger Lagerung bei 23° und 35° freigesetztem
Dimethindenmaleat wird in Tabelle 2 angegeben.
Man stellt Mikropellets von Dimethindenmaleat her und
überzieht sie mit der gleichen Zusammensetzung und Menge
einer Suspension von Pharmacoat®-603 wie in Beispiel
5 beschrieben, wobei jedoch das weitere Überziehen
mit der Mischung von Eudragit®-E30D:Aquacoat®-ECD-30
in einem Anteil von 14:1 (2250g:161 g) anstelle von etwa
5:1 wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt wird.
Der Einfluß der Wärmebehandlung auf die Freisetzung von
Dimethindenmaleat "in vitro" aus diesen überzogenen
Mikropellets wird in Fig. 4 wiedergegeben.
Etwa 8 kg Pellets mit einer Größe von 0,5 bis 1,2 mm
von Natriumfluorid werden wie folgt hergestellt.
Eine Mischung von 3200 g pulverförmigem Natriumfluorid,
3120 g Lactosepulver, 1200 g Avicel®-PH-105 und 400 g
Prejel®-PA-5 wird 5 min in einem Diosna P-25-Mischer
hergestellt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von
80 g Siliconemulsion und 1987 g Wasser befeuchtet. Diese
Masse wird etwa 3 min in dem Diosna-Mischer verknetet
und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 1,0 mm Durchmesser (Apparatur Fuji Paudal ECDS-60)
extrudiert. Die extrudierte Masse wird dann in dem Diosna-
Mischer während 1 min in Kügelchen übergeführt. Die erhaltenen
Mikroteilchen werden etwa 20 min in einem Aeromatic
Strea-7-Wirbelbett getrocknet und die Teilchen
zwischen 0,5 und 1,2 mm durch Sieben in einer Engelsman-
Apparatur Modell "various 400/800" gesammelt. 2 kg dieser
Pellets werden in einem Wirbelbtt (Aeromatic
Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung
von 267 g Aquacoat®-ECD-30 und 267 g
Eudragit®-E30D überzogen. Die Sprührate der Überzugssuspension
beträgt 5 bis 7 g/min und die Einlaßlufttemperatur
40°C. Am Ende wird eine Lösung von 100 g
Aquacoat®-ECD-30 in 50 g Wasser aufgesprüht.
Die erhaltenen, überzogenen Teilchen werden 2 h in einem
Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) bei 70°C behandelt
und dann mit Luft von 32°C gekühlt. Um ein magenbeständiges
(enterisch überzogenes) Produkt zu erhalten, werden
2120 g dieser überzogenen Pellets weiter mit einer
Suspensionsmischung von 942 g Eudragit®-L30D, 85 g
Propylenglykol und 141 g Talkum in 1093 g Wasser in einem
Wirbelbett (Aeromativ Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik
überzogen. Die Sprührate der Überzugssuspension
beträgt 7 bis 10 g/min und die Einlaßlufttemperatur
40°C. Am Ende wird eine Suspension von 123 g
Aquacoat®-ECD-30, 12,5 g Pharmacoat®-603, 25 g Talkum
und 123 g Wasser aufgesprüht. Diese Pellets werden
weiter in Gelatinekapseln Größe Nr. 2 mit einer Zanasi
LZ-64-Pelletsfüllvorrichtung eingekapselt und für den
Stabilitätstest aufbewahrt.
Die Prozentanteile des unmittelbar nach der Präparatherstellung
und nach der Lagerung bei 23° und 35°C während
3 Monaten "in vitro" freigesetzten Natriumfluorids
wrerden in Tabelle 3 angegeben.
Man stellt 500 g Pellets der gleichen Zusammensetzung
wie in Beispiel 8 beschrieben her und ein Teil dieser
Pellets wird mit einer Dispersionsmischung von 111,5 g
Eudragit®-E30D und 22,9 g Aquacoat®-ECD-30 in einem
Wirbelbett (Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik
überzogen. Die Sprührate der Überzugsmischung
beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C. Am
Ende wird eine Lösung von 25 g Aquacoat®-ECD-30 in
12,5 g Wasser aufgesprüht. Diese überzogenen Pellets
werden 2 h bei 70°C behandelt und dann mit Luft von
22°C gekühlt (Pellets A).
Ein anderer Teil der Pellets von Beispiel 8 wird mit
einer Lösungsdispersion von 111,5 g Eudragit®-E30D,
22,9 g Aquacoat®-ECD-30 und 40,1 g einer 20%igen
(Gew./Gew.) Lösung von Pharmacoat®-603 in Wasser überzogen.
Man nimmt auch ein Aufsprühen von 25 g Aquacoat®-ECD-30
in 12,5 g Wasser vor. Am Ende werden die
überzogenen Mikropellets mit Wärme (70°C) während 1, 2
(Pellets B) bzw. 4 h behandelt.
Die Freisetzungsrate "in vitro" von Natriumfluorid wird,
wie aus Fig. 5a entnommen werden kann, durch die Wärmebehandlungsdauer
kontrolliert.
In Fig. 5b wird das Freisetzungsverhalten der Pellets A
und B verglichen. Durch Zusatz einer geringen Menge an
niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose (z. B. Pharmacoat®-603)
wird die Freisetzungsrate von Natriumfluorid
beträchtlich erhöht.
Dies ist ein gutes Beispiel für die Einstellung der Freisetzung
einer gegebenen pharmazeutisch wirksamen Substanz
(hier: Natriumfluorid) auf eine gewünschte Rate
durch Zusatz von Hilfsmitteln, z. B. wasserlöslicher oder
quellbarer oder wasserunlöslicher Substanzen, zu der
Überzugsmaterialmischung. Es ist jedoch wichtig anzumerken,
daß die Wärmebehandlung des Überzugs wesentlich ist,
um überhaupt zu einer reproduzierbaren verzögerten Freisetzung
zu gelangen.
Etwa 1,5 kg Pellets mit einer Größe von 0,4 bis 1,0 mm
1,1-Diphenyl-3-(N-piperidino)-1-propanol (Pridinol)-
methansulfonat werden wie folgt hergestellt.
Man stellt eine Mischung von 60 g pulverförmigem 1,1-Diphenyl-
3-(N-piperidino)-1-propanol-methansulfonat,
225 g Avicel®-pH-105, 607,5 Lactosepulver, 52,5 g
Prejel®-PA-5 und 480 g Glutaminsäurepulver während
5 min in einem Erweka SW-1-Mischer her. Diese Mischung
wird mit einer Lösung von 75 g Siliconemulsion in 360 g
Wasser befeuchtet. Diese Masse wird etwa 3 min in diesem
Mischer geknetet und dann durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 0,7 mm Durchmesser (Apparatur Fuji
Paudal EXKS-1) extrudiert. Die extrudierte Masse wird
mit einem Marumerizer Q-230 mit einer Geschwindigkeit
von 1100 U/min während 60 sec in Kügelchen übergeführt.
Die erhaltenen Mikroteilchen werden etwa 50 min bei 50°C
getrocknet. 400 g dieser Mikropellets mit einer Größe
von 0,4 bis 1,0 mm werden in einem Wirbelbett (Aeromatic
Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik mit einer Dispersionsmischung
von 144 g Eudragit®-E30D und 29 g Aquacoat®-ECD-30
überzogen. Die Sprührate der Überzugsmischung
beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur 40°C.
Am Ende findet ebenfalls ein Aufsprühen mit einer Lösung
von 40 g Aquacoat®-ECD-30 in 20 g Wasser statt. Die
erhaltenen, überzogenen Teilchen werden während etwa
10 min bei 40°C getrocknet und dann mit Luft von 22°C
gekühlt. Der Hauptanteil der erhaltenen, überzogenen
Teilchen wird weiter 2 h bei 70°C in einem Wirbelbett
(Aeromatic Strea-1) behandelt und dann mit Luft von
22°C gekühlt.
Die "in vitro"-Freisetzungsrate dieser zwei Präparate -
eines ohne und das andere mit Wärmebehandlung - aus
421 mg überzogenen Mikropellets, die 15 mg des vorstehend
genannten Wirkstoffs enthalten, wird untersucht.
Das Auflösungsmedium ist künstlicher Magensaft von pH
1,2 bei 37°C mit der Auflösungsapparatur Nr. 2 paddle
von USP XX mit 50 U/min. Der Prozentanteil an aus diesen
überzogenen Mikropellets mit und ohne Wärmebehandlung
freigesetztem 1,1-Diphenyl-3-(N-piperidino)-1-
propanol-methansulfonat wird in Fig. 6 wiedergegeben.
Es werden Mikrogranula von O-β-hydroxyethylierten Rutinen
[Venoruton®] durch Naßgranulierung in einem Wirbelbett
(Aeromatic S-2, 10 bar) hergestellt. Etwa 8 kg
Granula werden durch Naßgranulierung von 6 kg O-β-hydroxyethylierten
Rutinen und 1,116 kg Prejel®-PA-5 mit
einer Lösung von 0,753 kg O-β-hydroxyethylierten Rutinen
in 2,8 kg Wasser in einem Wirbelbett nach der Gegenstromtechnik
erhalten. Die Sprührate der Lösung beträgt
40 g/min, die Einlaßlufttemperatur 40°C und der Einlaßluftstrom
280 m3/h. Am Ende werden diese Granula in
dem Wirbelbett getrocknet.
Mikrogranula von 0,2 bis 0,5 mm werden durch Sieben gesammelt
und 400 g dieser Teilchen werden in einem Wirbelbett
(Aeromatic Strea-1) nach einer Gleichstromtechnik
mit einer Dispersionsmischung von 228 g Eudragit®-
E30D und 39 g Aquacoat®-ECD-30 überzogen. Die Sprührate
des Überziehens beträgt 5 g/min und die Einlaßlufttemperatur
40°C. Am Ende wird auch eine Lösung von 40 g
Aquacoat®-ECD-30 in 20 g Wasser aufgesprüht. Die überzogenen
Mikroteilchen werden dann 10 min bei 40°C getrocknet
und eine geringe Menge dieses Materials wird
aus dem Wirbelbett für die Freisetzungskontrolle " in
vitro" entnommen.
Der Hauptanteil dieser überzogenen Mikroteilchen wird
dann 2 h bei 70°C in dem Wirbelbett behandelt und anschließend
mit Luft von 22°C abgekühlt.
Der Prozentanteil an aus diesen überzogenen Mikroteilchen
mit und ohne Wärmebehandlung freigesetzten O-β-
hydroxyethylierten Rutinen [Venoruton®] wird in
Fig. 7 wiedergegeben.
Claims (27)
1. Verfahren zur Herstellung einer granulären Form
mit verzögerter Freisetzung einer pharmazeutisch wirksamen
Substanz oder von Mischungen derselben, bei dem
man eine granulierte oder kristalline, pharmazeutisch
wirksame Substanz oder Mischungen derselben mit einer
Überzugsmaterialmischung überzieht, die im wesentlichen
aus einer homogenen Mischung eines Poly(H + meth)-
acrylsäure-(methyl + ethyl)-esters, der in Wasser unlöslich,
jedoch dispergierbar ist, und einer Ethylcellulose,
die in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar ist,
in einem Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 1:5 besteht,
dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen
Granula zumindest 5 Minuten bei erhöhten Temperaturen
im Bereich zwischen 50 und 120°C erhitzt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Gewichtsverhältnis der Überzugsmaterialien
Poly(H + meth)-acrylsäureester und Ethylcellulose 9:1
bis 1:5 beträgt und daß die überzogenen Granula zumindest
15 Minuten bei erhöhten Temperaturen im Bereich
zwischen 50 und 100°C erhitzt werden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die überzogenen Granula zumindest 15 Minuten
bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen 60 und
90°C erhitzt werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die überzogenen Granula zumindest 30 Minuten
bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen 65 und
80°C erhitzt werden.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 3, und 4,
dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der
Überzugsmaterialien Poly(H + meth)-Acrylsäureester und
Ethylcellulose 20:1 bis 1:1 beträgt.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 3 und 4,
dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der
Überzugsmaterialien Poly(H + meth)-acrylsäurester und
Ethylcellulose 14:1 bis 2:1 beträgt.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der
Überzugsmaterialien Poly(H + meth)-acrylsäureester und
Ethylcellulose 9:1 bis 4:1 beträgt.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprü+che 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Überzugsmaterialmischung
zusätzlich mit zumindest einer antistatischen Substanz
gemischt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß die antistatische Substanz Talkum ist.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Überzugsmaterialmischung
zusätzlich mit zumindest einem Hilfsmittel gemischt
wird, das befähigt ist, die Freisetzung der verwendeten,
pharmazeutisch wirksamen Substanz(en) auf ein gewünschtes
Ausmaß einzustellen.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das Hilfsmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose
ist.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die granulierte(n) oder kristalline(n),
pharmazeutisch wirksame(n) Substanz(en) einen
Größenbereich von 0,05 bis 2 mm Durchmesser besitzt
bzw. besitzen.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die granulierte(n) oder kristalline(n),
pharmazeutisch wirksame(n) Substanz(en) einen
Größenbereich von 0,1 bis 2 mm Durchmesser besitzt
bzw. besitzen.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die granulierte(n) oder kritalline(n),
pharmazeutisch wirksame(n) Substanz(en) einen
Größenbereich von 0,3 bis 1,2 mm Durchmesser besitzt
bzw. besitzen.
15. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung einer
pharmazeutisch wirksamen Substanz oder von Mischungen
derselben, erhältlich durch Überziehen einer granulierten
oder kristallinen, pharmazeutisch wirksamen Substanz
oder von Mischungen derselben mit einer Überzugsmaterialmischung,
die im wesentlichen aus einer homogenen Mischung
eines Poly(H + meth)-acrylsäure-(methyl + ethyl)-
esters, der in Wasser unlöslich, jedoch dispergierbar
ist, und einer Ethylcellulose, die in Wasser unlöslich,
jedoch dispergierbar ist, in einem Gewichtsverhältnis
von 20:1 bis 1:5 besteht, und Erhitzen der
überzogenen Granula für zumindest 5 Minuten bei erhöhten
Temperaturen im Bereich zwischen 50 bis 120°C.
16. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen, hergestellt gemäß
einem Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 14.
17. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz Kaliumchlorid ist.
18. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz ein Lithiumsalz ist.
19. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz ein nicht-steroider, antiinflammatorischer
Wirkstoff ist.
20. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame
Substanz Ibuprofen ist.
21. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz Pirprofen ist.
22. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirkamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz ein Calciumsalz ist.
23. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame(n) Substanz(en) Proxyphyllin und/oder Diprophyllin
und/oder Theophyllin ist (sind).
24. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz Dimethinden oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz hiervon ist.
25. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz Natriumfluorid ist.
26. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz Pridinol oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz hiervon ist.
27. Granuläre Form mit verzögerter Freisetzung von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen gemäß einem der Ansprüche
15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
wirksame Substanz eine Mischung von O-β-hydroxyethylierten
Rutinen ist.
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