HU196304B

HU196304B - Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect

Info

Publication number: HU196304B
Application number: HU863240A
Authority: HU
Inventors: Kimon Ventouras
Original assignee: Zyma Sa
Priority date: 1985-07-31
Filing date: 1986-07-30
Publication date: 1988-11-28
Also published as: SE8603247D0; BE905200A; GB8519310D0; IT1195985B; ATA205686A; US4728513A; AT392901B; IT8648323A0; AU596804B2; GB8618153D0; PH23531A; FI863074A; IL79537A0; NZ217028A; DK361786A; FI863074A0; GR862017B; IL79537A; AU6068586A; PT83093B

Description

A jelen találmány tárgya javított eljárás gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulátumainak előállítására.

Ismeretes, hogy egy gyógyászati hatóanyag vagy ilyenek keveréke — vagy kristályos formában vagy granulátumként - bevonható olyan bevonó anyagokkal, amelyek késleltetik a hatóanyag(ok) Teszabadulását. Az így kapott késleltetett felszabadulású granulált formák beadhatók közvetlenül, vagy beadhatók kapszulákba töltés után, vagy további feldolgozás után tabletta formájában. A gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulált formáinak közvetlen beadása különösen előnyös, amikor viszonylag nagy egyszeri dózist kell alkalmazni, mivel tabletta vagy más formázott alak, például kapszula túl nagy térfogatú lenne szájon át való bevételre. Továbbá gyermekeknek és idősebb embereknek gyakran nehézségeik vannak tabletták vagy más formázott alakok nyelésekor.

Gyógyászati hatóayagok eddig ismert késleltetett felszabadulású granulált formáinak vannak különböző hátrányai. Vannak nehézségek előállításukkal kapcsolatban: az előállítási módszer bonyolult, például szerves oldószerek használata lehet szükséges vagy a felhasznált segédanyagok nem ideálisak a kívánt hatás, nevezetesen a hatóanyagok pontosan késlelteteti felszabadulása szempontjából. Problémák merülnek fel ezeknek a granulátumoknak a belső tulajdonságaival kapcsolatban is, például nem kielégítő szabad folyhatóság vagy nedvességre való érzékenység, olyan hátrányok, amelyek kellemetlenül nyilvánvalóvá válnak vagy a közvetlen beadással azaz adagolással és például táplálékkal vaó egyidejű bevétel lehetőségével kapcsolatban, vagy a kapszulák töltésével vagy a tabletták gyártásával kapcsolatban.

Az 52 075 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésből ismert a gyógyászati hatóanyagok olyan késleltetett felszabadulású granulátuma, amely kiküszöböli ezeket a hátrányokat. Ez a granulátum forma a hatóanyagok kibocsátását késleltető bevonó anyagokkal bevont granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyagokat tartalmaz. Ezek a bevonó anyagok vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálható poliakrilát és valamilyen vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálható cellulóz-éter lényegében homogén elegyéből állnak.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az 52 075 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölthöz hasonlóan bevont granulátumok bevonást követő melegítése számos szempontból javítja a granulátumok tulajdonságait. A granulátumok például sokkal stabilabbak tárolás szempontjából és a kibocsátás bizonyítottan jobban késleltetett és a nem hevíteti granulátumokhoz viszonyítva nulladrend felé tart.

A gyógyászati hatóanyagok vagy keverékeik késleltetett felszabadulású granulátumainak készítésére szolgáló jelen találmány szerinti eljárásra, amelyben valamilyen granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyagot vagy ilyenek keverékét olyan bevonó keverékkel vonjuk be, amely lényegében valamilyen vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálható poli(H + mcQakrilsav - (metil + etil) - észter és vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálható etil-cellulóz 20 : l-től 1 : 5 tömegarányig terjedő homogén keverékéből áll, az jellemző, hogy a bevont szemcséket legalább 5 percig 50 °C-tól 120 ’C-ig terjedő tartományba eső hőmérsékleten melegítjük.

A bevont szemcséket például valamilyen lebegtető ágyas (fluidizációs) granulátorban melegítjük, előnyösen 50 ’C és 100 ’C közötti, különösen 60 ’C és 90 ’C közötti és főként 65 ’C és 80 ’C közötti tartományba eső hőmérsékleten. A melegítés időtartama előnyösen 15 perc cs meg előnyösebben legalább 15 perctől

1,2 vagy több óráig terjedő időtartam. Λ melegítés időtartama függ az alkalmazott hőmérséklettől: minél alacsonyabb a hőmérséklet, annál hosszabb a kívánt hatás eléréséhez szükséges melegítési időtartam. A 65- 80 ’C-os előnyös hőmérséklettartomány esetében rendesen 15-től 60 percig terjedő, különösen 30 perctől 60 percig terjedő időtartam elegendő a kívánt hatás eléréséhez. Természetesen, ha akarjuk, melegíthetjük sokkal hosszabb ideig, például 24 vagy 48 óráig 50 ’C-on a találmány szerinti granulátumokat anélkül, hogy lényegesen károsodnának.

Gyógyászati hatóanyagok jelen találmány szerinti késleltetett felszabadulású granulátumaihoz alkalmas hatóanyagok főleg olyan szemcsés vagy kristályos anyagok, amelyek stabilak maradnak, cs érzéketlenek az alkalmazott magasabb hőmérsékletre. Különösen alkalmasak a 0,05 - 2 mm (átmérő), előnyösen 0,1 - 2 mm, előnyösebben 0,3 - 2 mm, különösen 0,3 - 1,2 mm és főként 0,3-0,5 mm mérettartományon belüli szilárd szemcsék vagy egykristályok.

Minden olyan gyógyászati hatóanyag, amely szájon ál való beadásra használható, és amelynek esetében késleltetett kibocsátás kívánatos az emésztőrendszerben, lényegében alkalmas megfelelő méretü-szemcsék vagy kristályok formájában a jelen találmány szerinti feldolgozásra. Előnyösek az ilyenfajta vízoldható anyagok. A jelen találmány különösen előnyös olyan hatóanyagok használata esetében, amelyek meglehetősen nagy koncentrációban alkalmazva az emésztőrendszer nyálkabevonatának helyi irritációját okozhatják, és/vagy amelyeket nagy egyszeri dózisban adnak be. Ez áll fenn például kálium-klorid esetében, amelyet hypokalcmia kezelésekor adnak, vagy lítiumsók alkalmazásakor például pszichoterápiában, vagy nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok, például ibuprofen vagy pirprofen esetében, vagy kalciumsók esetében hypokalcemiás állapotok terápiájában vagy kalciumpótlásnál, vagy nátrium-fluoríd esetében, például csontritkulás kezelésénél, vagy pridtnoí vagy sói, például mint izomlazító esetében, vagy dimetinden vagy sói, például mint antilűsz.taminikumok esetében, vagy metil-xantinok, például proxifillin, diprofillin és/vagy teofillin, mint hörgőtágítók esetében, vagy O-P-(hidroxi-etilezett) rutinok keverékének (Venoruton'Q esetében, például vénás betegségek kezelésénél. Az összes előbb említett sónak természetesen gyógyszerészetileg elfogadhatónak kell lennie, hogy a jelen találmány szerint feldolgozható legyen.

A bevonat egyrészt

196 304

R R

I I

...—ch₂—c —ch₂—c —...

I I c=o c=o

I I

OR' OR' általános képlettel jellemezhető különleges poliakrilátokat tartalmaz, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R' jelentése metilvagy etil-csoport.

Ilyen tipusti anyagok például emulziós polimcrizációval állíthatók elő. A kapott homo- vagy kopolimerek körülbelül I pm vagy ennél kisebb átmérő latexrészecskék formájában léteznek. Különösen alkalmasnak bizonyult megfelelő terméket a Rohm Pharma GmbH, Darmstadt (Német Szövetségi Köztársaság) szállít Eudragit®-E30D néven; ez vizes diszperzió, és körülbelül 800 000 molekulasúlyú etil-akrilát/ metil-akrilát 70 : 30 kopolimer.

A bevonat másrészt etil-cellulózt tartalmaz. Különösen alkalmas termék például az, amelyet az FMC Corporation, Philadelphia (Pennsylvania, USA) szállít Aquacoat®-ECD-30 néven; ez kis részecskeméretű (latex formájú) és szűk rcszccskcmcrcl-eloszlású 30 %-os vizes polimer-diszperzió.

Az előbb említett két bevonó anyagot [poli (H + met)akri!sav - (metil + etil) - észtert és etil - cellulózt] például 9 : 1-től I : 5-ig terjedő súlyarányban használjuk. Előnyös a 20 : I-töl 1 : -ig terjedő, különösen 14 : 1-től 2 : 1-ig és főként 9 : I-ig terjedő, például 5 : 1 súlyarány.

Előnyös lehet, ha a találmány szerinti bevonóanyag-keverékhez kismennyiségü antisztatikus anyagot, például 0,5- I % kolloid szilícium-dioxidot keverünk, például a Degussa, Frankfurt (Német Szövetségi Köztársaság) által forgalmazott Aerosil®-t, hogy fokozzuk a szemcsék szabad folybatóságát. Talkum (például 0,5 — 2 %) is előnyösen használható erre a célra. A bevonóanyag-keverékhez kismennyiségben más segédanyagok, például színezékek is adhatók.

A gyógyászati hatóanyag vagy ezek keverékének a találmány szerinti késleltetett felszabadulású granulátumból való felszabadulása továbbá befolyásolható, azaz kívánt sebességre beállítható vizoldható anyagoknak, például cukornak, laktóznak, mannitnak, nátrium-kloridnak, szorbitnak, polivinil-pirrolidonnak, polivinilacetátnak vagy polietilénglikolnak és/ vagy duzzadó anyagoknak, például (hidroxi-propi!)cellulóznak, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóznak, polivinilalkoholnak, (hidroxi-etil)-cellulÓ7.nak vagy nátrium-alginátoknak és/vagy vízben oldhatatlan anyagoknak, például talkumnak vagy magnézium-sztearátnak a bevonóanyag-keverékhez való hozzáadásával (lásd 9. példa és 5b ábra).

A bevonási művelet az eddig ismert valamely módon, például ilyen célra ismert valamilyen fluidizált ágyas permetező berendezésben hajtható végre. A bevonóanyag-keveréket vizes diszperzióként szobahőmérsékleten táplálják be, és a permetezést legjobban 25-45 °C-os léghőmérsékleten hajtják végre. Lehetséges vagy az egyenáramú vagy az ellenáramú elv szerint dolgozni; de az előbbi előnyösebb. Ilyen módon könnyen kaphatók az egyedi szemcsék nemkívánatos agglomeráció nélkül.

A találmány szerinti melegített granulátumoknak a szakterületen ismert hasonló nem melegített granulátumokkal szembeni előnyei a következőképp összegezhetők :

a) A hőkezelt granulátumok lényegesen stabilabban tárolhatók, mint a nem hőkezeltek. Ennek eredményeképp a felszabadulási görbéknek (%-os felszabadulás az idő függvényében) a tárolási időtartamtól és hőmérséklettől való függése lényegesen csökkent, így a felszabadulási görbék reprodukálhatósága a hőkczclt granulátumok cselében sokkal jobb. Ez látható például az 1. és la ábrák összehasonlításából vagy a 3a és 3b ábrák összehasonlításából vagy a 2. és 3. táblázatokban megadott adatokból.

b) A hőkezelt granulátumok nyilvánvalóan lassúbb hatóanyag-felszabadulást mulatnak, mint az azonos nem hőkezelt granulátumok. Ezt például a 3c, 4., 5a,

6. és 7. ábrákon, valamint az 1. táblázat adataival vagy az I. és la ábrák összehasonlításával szemléltetjük.

c) A hőkezelt granulátumból a hatóanyag(ok) felszabadulása nullarend felé tart, és ennélfogva a beadás után hosszú időn keresztül nagyon állandó ellentétben a nem hőkczclt granulátumból való felszabadulással. Ez látható például a 3c ábrából vagy az 1. és la ábrák összehasonlításából.

d) Mivel a hatóanyag(ok) felszabadulása általában lelassul a találmány szerinti melegítési eljárással, a hőkczclt granulátum esetében kisebb mennyiségű bevonóanyagot kell használni, mint a nem hőkezelt granulátum esetében, hogy a kívánt felszabadulást kapjuk. Ebből két előny következik: 1. bizonyos felszabadulási tulajdonságú granulátumok gazdaságosabban (olcsóbban) állíthatók elő; 2. lehetővé válik nagyon kis méretű, például 0,1 —0,5 mm átmérőjű, vagy még kisebb, 0,05-0,1 mm átmérőjű - bevont - részecskék előállítása.

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá egy gyógyászati hatású anyag vagy ilyenek keverékének az előbb leírt melegítési eljárással kapott új, granulált késleltetett felszabadulású formája. A találmány szerinti granulátumok a szakterületen ismert nem hőkezelt granulátumokétól teljesen eltérő felszabadulási viselkedést mutatnak, és így — fizikailag és esetleg kémiailag is - biztosan különböznek az utóbbiaktól. A találmány szerinti melegítés — ideális esetben — valószínűleg a bevonat szférikus latex részecskéinek egyesülését vagy legalábbis egymáshoz való közelítését okozza. Másszóval a gömböcskék fedése tömörebbé válik, a gömböcskék összébb szorulnak. Ez a gömböcskék lágyulásának következménye, és annak a ténynek, hogy a latexgömböcskék felületén elhelyezkedő tenzid és ko-tenzid molekulák a melegítési folyamat alatt részben a gömböcskékbe diíTundálnak. Az említett tenzid és ko-tenzid molekulák a kiindulási poliakrilát és etil-cellulóz diszperzióknól, például az Eudragit®-E30D-ből cs Aquacoat®-EDC-30-ból származnak. így a melegítés után a latexgömböcskék és továbbá a gömböcskék közötti csatornák felületén kevésbé hidrofil tenzid/ko-tenzid molekulák találhatók. A következmény az, hogy a bevonó film nem duzzad olyan erősen, mint a melegítés előtt, az oldott

196 304 hatóanyag áthatolása lassúbb, és így az utóbbi felszabadulása clnyújtottabb.

A találmány szerint előállított gyógyászati hatóanyag granulátumok alkalmazhatók önmagukban, használhatók egyedi adagolásra vagy folyadékokban g (például gyógyszirupokban szuszpendálva) vagy ételekhez vagy italokhoz hozzákeverve. A kereskedelmi kcszílmcny azután lehet szilárd anyagok esetén használatos fogyasztói csomagolásban, adagoló eszközzel vagy anélkül vagy zacskókban. Kapszulák szintén ιθ alkalmasak a jelen találmány szerint előállított gyógyászati hatóanyag granulátumok előre kimért beadására.

A találmány szerint előállított gyógyászati hatóanyag granulátumok könnyen összepréselhetők, elő- -,g nyösen valamilyen jó mállasztó és kötő tulajdonságokkal rendelkező szerrel és tablettázáshoz rendesen használt segédanyagokkal együtt. így formázott alakok, például tabletták vagy kapszula vagy rúd alakú préselt termékek kaphatók, például az 52 075 számú 20 európai szabadalmi bejelentésben bemutatottak szerint, amelyek a gyógyászatilag hatásos anyagok széles tartományon belüli adagolását teszik lehetővé. Ezek a formázott alakok olyan tulajdonsággal rendelkeznek, hogy gyorsan szétesnek a gyomor-bélrendszer- ₂₅ben különálló szemcsékre, és így jól eloszlanak. Ily módon mcggátlódik a hatóanyag helyi túldúsulása az emésztőrendszerben, és a nagy leadási területen eloszlatott hatóanyag egyenletes, lassan végbemenő felszabadulása biztositódik. Mikroszkópos vizsgálatokkal gg megállapították, hogy az egyes szemcsék a préselés eredményeképp szinte alig károsodnak, így azután a hatóanyag a granulátumból való kiszabaduláskor képes eredeti előnyös tulajdonságai által biztosított hatását látszólag teljesen kifejteni. Amikor két vagy g_Ptöbb hatóanyagból álló formázott készítményt kell előállítani, lehetőség van arra, hogy az egyes felhasznált gyógyászati hatású anyagok szemcséit külön készítsük, és megszínezzük, így olyan tényezőt biztosítsunk, amely megkönnyíti az azonosítást, és tudatja a 40 pacienssel azt a tényt, hogy a beveendő készítmény két vagy több hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerint előállítható formázott készítmények esetében kötő tulajdonságokkal rendelkező mállasztószerekként alkalmasak különösen keresztülkötött polivinilpolipirrolidonok (PVPP), például a GAF Corporation, New York, N. Y. (USA) által forgalmazott Polyplasdonc® XL vagy a Kollidon®

CL (BASF, Ludwigshafen/Rhein, Német Szövetségi Köztársaság) vagy nátrium-(karboxi-metil)-celluló- _ςzok, például a W. A. Scholten’s Chemische Fabriken,

N. V. Foxhol (Hollandia) által forgalmazott Primojel® vagy az E. Mendcll Co. Inc., New York (USA) által forgalmazott Explotab®.

A tablettázáshoz rendszeresen használt segédanya- gg gok például kötőanyagok, síkosítószerek és tapadásgátló szerek.

A jelen találmány szerint kapható formázott készítmények előállítására a szokásos tablettapréselő gépek használhatók. θθ

Mivel a találmány szerinli granulátumokból gyártott formázott készítmények mechanikai szilárdsága meglepően jó, lehetőség van az összes kívánt kereskedelmi forma, például tabletták, kapszulák vagy rúdalakúra formázott készítmények törőbarázdával vagy 65 anélkül való elkészítésére. Ezek a préselt termékek kívánt esetben lakk-védőbevonattal is elláthatók, amely ilyen célra ismert.

A következő példákat a találmány szemléltetésének szánjuk, és nem tekintendők annak semmiféle korlátozásául. A hőmérsékleti adatokat ’C-ban adjuk meg.

I. példa

337,5 g proxifillint, 337,5 g diprofillint, 225 g teofillint, 45 g PrejeI®-PA-5-öt (előcsirizesített, enyhén oxidált burgonyakemenyítő), 146,25 g Aviccl®-PH-IOIet (mikrokristályos cellulóz) bolygókeverőben (Erweka) 10 percig keverünk. A keveréket 34 g glicerin 100 g vízzel készített oldatával megnedvesítjük. A kapott masszát körülbelül 10 percig gyúrjuk, és utána 0,8 mm átmérőjű lyukakkal ellátott rácson átpréseljük (Fuji Faudal készülék). Az extrudált masszát 60 másodpercig 1100 ford./perc-nél golyósítjuk. A kapott mikrorészecskéket utána fluidizált ágyban 40 °C-on 40 percig szárítjuk (Acromatic Strea-1). Utána 300 g ilyen mikrorészecskét ugyanebben a készülékben párhuzamos művelettel 214 g Eudragit®-E30D és 36 g Aquacoat®-ECD-30 elegyének diszperziójával vonunk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/pcrc, cs a belépő levegőhőnicrséklet 40 °C. Végül 15 g Aquacoat 7 g vízzel készített oldatát permetezzük rá. A kapott szemcséket körülbelül 30 percig 40 °C-on szárítjuk, majd 22 °C-os levegővel lehűtjük.

300 mg fentemlített metil-xantinokat tartalmazó 474 mg ilyen szemcsézett készítmény felszabadítást sebességét a Pharm. Helv. Vl szerinti mesterséges emésztöfoiyadékban 37 °C-on vizsgáljuk az USP XX szerinti 2. sz. készülékben percenkénti 50 fordulatnál. A három xantin (összes) százalékos felszabadulását közvetlenül elkészítés után és 23 °C-on, 35 °C-on és 50 °C-on négyheti tárolás után az 1. ábrán láthatjuk.

Ugyanezen szemcsék másik részét fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-t) 2 óra hosszat 74 ’C-on kezeljük, cs utána 22 °C-os levegővel lehűtjük. Szintén megmérjük a felszabadulást az előbb leírtak szerint, és ezt az la ábrán mutatjuk be.

2. példa

a) Bevont mikroszemcsék

333 g proxifillint, 333 g diprofillint, 220 g teofiliint, 30 g Prejei®-PA-5-öt és 50 g Avicel®-PH-105-öt bolygókeverőben (Erweka) 10 percig keverünk. A keveréket 10 g szilikonemulzió, 40 g Eudragil®-E3ÖD. 60 g Aquacoat®-ECD-30 és 20 g víz elegyével megnedvesítjük. A masszát körülbelül 5 percig gyúrjuk, majd átpréseljük egy 0,5 mm átmérőjű lyukméretü szitán (Fuji Paudal készülék). Az extrudált masszát percenkénti 900 fordulat sebességgel 30 percig golyósítjuk. A kapott mikrorészecskéket 50 C-on körülbelül 20 percig szárítjuk. 300 g ilyen mikrorészecskét fluidizált ágyban (Acromatic Strca-1) párhuzamos műveletben bevonunk 214 g Eudragit®-E30D és 36 g Aquacoat®ECD-30 keverékének diszperziójával. A bevonókeverék permetezési sebessége 5 g/perc, és a bemenő levegőhőmérséklet 30 ’C. Végül következik még egy be4

196 304 permetezés 15 g Aquacoat®-ECD-30 7 g vízzel készített oldatával. A bevont mikroszemcséket utána fluidizált ágyban 2 óra hosszat 70 ’C-on kezeljük.

b) Az a) részben leírt mikrorészecskékből készített tabletták

Az a) rész szerinti bevont mikrorészecskéket a következők szerint préseljük tablettákká:

46,5 g mikrorészecskét, 5,3 g Avicel®-PH-101-et,

31,1 g Elcema®-G-250-t (cellulózpor), 12,6 g polyplasdone®-XL-t, 3,9 g talkumot, 0,2 g Aerosil®-200-at és 0,4 g magnézium-szlearálot porkeverőben (Turbula) összekeverünk. Ezt a keveréket ferdén levágott élű 20 mm átmérőjű bélyeggel ellátott hidraulikus tablettaprés segítségével 9 mm vastagságú és 2803,4 mg súlyú tablettákká alakítjuk át.

A tabletták keménysége körülbelül 170 newton. A szétmállás és eloszlás egy pohár vízben szobahőmérsékleten egy perc alatt van. Egy ilyen tabletta 900 mg metil-xantin keverékei tartalmaz, amelynek teljes felszabadulását az I. példában leírtak szerint vizsgáljuk.

A jelen példa szerinti mikrorészecskék és tabletták felszabadulási görbéit a 2. ábrán mutatjuk be.

3. példa

A 2a példa szerinti mikrorészecskéket tartalmazó olyan keverék előállítása, amely granulált késleltetett felszabadulású formaként közvetlen beadásra alkalmas, például eloszlás után táplálékokhoz hozzáadva.

46,4 g 2a példa szerinti mikroszcmcscl porkeverőben (Turbula) 20 percig keverünk 5,3 g Avicel®-PH101-gyeI, 31,1 g EIcema®-G-250-nel, 12,6 g polyplasdone®-XL-lel, 0,2 g Aerosil®-200-zal, 1,8 g poralakú banánaromával és 17,8 g Prímojel®-!el. Az ilyen keverék 3,231 g-ja körülbelül 900 mg xantint tartalmaz az előbb leírt arányban. A keverék például vízben, italokban vagy ételekben, például lekvárban vagy almaszószban szuszpendálva használható.

4. példa

Összetétel:

0,3 - 0,8 mm részecskeméretű kálium-klorid 750,0 mg

Eudragit®-E30D szilárd 175,5 mg

Aquacoal®-ECD-30 34,0 mg

Aquacoat®-ECD-30 17,5 mg

Talkurn (Pharmacopoea Helvetica) 15,0 mg

974,0 mg

Elkészítés

1. Kiindulási anyag kálium-klorid.

2. Eudragit®-E30D-t és Aquacoat®-ECD-30-at enyhe keveréssel összekeverünk egymással.

3. Az 1. anyagot fluidizált ágyas granulátorban (például Aeromatik AEST 7 vagy Aeromatik AES

1.30 fluidizált ágyas granulátorban) bepermetezzük a

2. anyaggal:

- a bepermetezést az egyenáramú elv szerint hajtjuk végre;

- a kész diszperzió elegyét a bepermetezési művelet alatt keverjük;

- a bepermetezési műveletet utána egyedül Aquacoat®-ECD-30-cal (második adag) megismételjük.

4. Miután a diszperzió elegy teljes mennyiségét bcpermetezzük, a bevont kálium-kloridot a fluidizált ágyas szárítóban körülbelül 10 percig szárítjuk az előbb említettek szerint.

5. A bevont és megszáritott kálium-klorid granulátumot utána 10 percig keverjük lalkummal.

6. Utána a bevont granulátumot fluidizált ágyban 70 ’C-on legfeljebb 1 óra hosszat melegítjük az 1. táblázatban megadottak szerint.

1. táblázat

Felszabadulási jellemzők kálittm-kloridra vízben 37 °C-on [módosított Fanderkamp szétmállás vizsgáló (USP)J (A felszabadult kálium-klorid % a melegítés időtartamának és az in vitro szétmállás vizsgálat kezdete utáni idő függvényében.)

A 70 ’C-on való melegítés Meghatározás időtartama (perc) x óra múlva----—

0	5	10	20	30	60
19,5	15,0	9,0	6,0	5,5	4,0
45,5	39,5	33,0	30,0	28,0	27,0
97,0	94,5	90,5	87,0	87,0	87,5

Az I. táblázatban összesített eredmények azt mutatják, hogy a kálium-klorid felszabadulás egyértelműen csökken, amikor 15 percnél hosszabb időtartamú hőkezelést végzünk.

5. példa

Két adag 0,4- 1,0 mm szemcseátmérőjű dimetinden-maleát granulátumot készítünk a következő leírás és eljárás szerint.

Diosna P-25 mixerben 5 percig tarló keveréssel 165 g porított dimetinden-maleálból, 1674 g laktóz porból, 620 g Avicel®-PH-105-ből, 145 g Prejel®-Pa5-ből és 1322 g glutaminsav porból keveréket készítünk. A keveréket 207 g szilikon emulzió 992 g vízzel készített oldatával megnedvesítjük. A nedvesített masszát a Diosna mixerben körülbelül 3 percig gyúrjuk, majd utána 0,7 mm átmérőjű lyukakkal ellátott szitán átpréseljük (Fuji Paudal ECDS-60 készülék). Az extrudált masszát percenkénti 610 fordulatnál 60 másodpercig golyósítjuk Spheromat-400 készülékben. A kapott mikrorészecskéket utána 50 °C-on körülbelül 20 percig szárítjuk. 6 kg ilyen mikrorészecskét 5

196 304 fluidizált ágyban (Aeromatic S-2, 10 bar) egyenáramú művelettel 135 g Pharmacoaet®-603, 81 g talkum, 54 g titán-dioxid és 2190 g víz elegyét tartalmazó diszperzióval vonunk be. A bevonó szuszpenzió permetezési sebessége 40 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 45 ’C. Végül 5635 g ilyen 0,4-1,0 mm átmérőjű bevont mikroszemcsét ugyanebben a készülékben további 2002 g Eudragit®-ED30D és 408 g Aquacoat®ECD-30 keverékével vonjuk be. A bevonókeverék permetezési sebessége 40 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 40 ’C. Végül van még egy 556 g Aquacoat®-ECD-30 280 ml vízzel készített oldatával végzett bepermetezés. A bevont mikrorészecskéket 10 percig 40 °C-on szárítjuk.

Ezt követően kiveszünk a fluidizált ágyból egy kevés ilyen szemcsét, és stabilitási vizsgálatra eltesszük. A szemcsék főtömegét fluidizált ágyban 2 óráig 70 ’C-on kezeljük, és clclessziik a stabilitási vizsgálatra.

A hőkezelés nélküli dimetinden-maleát szemcsék közvetlen elkészítés és egy hónap tárolás utáni „in vitro” felszabadulási eredményeit a 3a ábrán mutatjuk be.

Ugyanezen hőkezelt dimetinden-szemcsék közvetlen elkészítés és egy hónap tárolás utáni „in vitro” felszabadulási eredményeit a 3b ábrán mutatjuk be.

Ezekből az eredményekből (3a, 3b ábrák) nyilvánvaló a hőkezelés sikeres befolyása a bevont mikroszemcsékből való dimetinden-maleát felszabadulási sebességének „in vitro” stabilitására.

A 3c ábrában a 3a és 3b ábrák (hőkezelés nélkül és hőkezeléssel közvetlenül előállítás után kapott) „start görbéit tüntetjük fel könnyebb összehasonlítás végett. A 3c ábra világosan szemlélteti, hogy a bevont mikrokapszulákból való hatóanyagfelszabadulás egyértelműen lelassul, és nullarend felé tart a találmány szerint hőkezelés következtében.

’C. Végül 40 g Aquacoat®-ECD-30 20 g vízzel készített oldatával való bepermetezés következik. A bevont mikroszemcséket utána fluidizált ágyban 2 óra hosszat 70 ’C-on kezeljük,

A közvetlenül elkészítés után és hat hónapig 23 ’C-on, 35 ’C-on és 50 ’C-on való tárolás után mért százalékos dimetinden-maleát felszabadulást a 2. táblázatban közöljük.

2. táblázat

Dimetinden-maleát százalékos felszabadulása közvetlenül elkészítés és hat hónapig 23 C-on és 35 °C-on végzett tárolás után

Tárolási Dimetinden-maleát körülmények Idő százalékos felszabadulása

’C	R.n. %	(hó- nap	2 óra	4 óra ut	8 óra án	12 óra
23	50	start	18,9	32,2	70,1	93,2
		1,5	16,8	30,1	69,6	93,2
		3,0	20,1	33,6	73,6	94,8
		6,0	18,2	32,5	73,1	93,6

35 30	1,5	17,9	30,0	68,2	92,7
	3,0	19,7	34,1	74,0	94,4
	6,0	20,6	37,9	78,4	95,2

R. n. = relatív nedvességtartalom.

ó. példa

Körülbelül 2 kg 0,315-0,8 mm méretű dimetinden-maleát szemcsét a következőképp készítünk:

g porított dimeíinden-maleátból, 300 g Avicel®PH-105-ből, 60 g Prcjcl®-PA-5-ből, 900 g laktóz porból és 640 g glutaminsav porból Erweka SW-I mixerben végzett 5 perces keveréssel keveréket készítünk. A keveréket 20 g szilikon emulzió 500 g vízzel készített oldatával megnedvesítjük. Ezt a masszát az Erweka mixerben körülbelül 5 percig gyúrjuk, és utána 0,5 mm átmérőjű lyukakkal ellátott szitán átpréseljük (Fuji Paudal EXKS- I készülék). Azextrudált maszszát Q-230 készülékben percenkénti 1100 fordulatos sebességgel 60 másodpercig golyósítjuk. A kapott mikroszemcséket 40 ’C-on körülbelül 15 percig szárítjuk fluidizált ágyban egy Aeromatic Strea-7 berendezésben. 400 g ilyen mikroszemcsét fluidizált ágyban (Aeromatic Strca-I) egyenáramú műveletben 12 g Pharmacoat®-603-ból, 7,2 g talkumból és 4,8 g titándioxidból 144 g vízzel készített diszperzióval vonjuk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 35 ’C. Szárítás után 413 g ilyen bevont szemcsét ugyanebben a készülékben 223 g Eudragit®-E30D és 44 g Aquacoat®-ECD30 keverékével vonunk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 7 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete

7. példa

Dimetinden-maleát mikroszemcséket készítünk, és az 5. példában leírtakkal azonos összetételű és menynyiségű Pharmacoat®-603 szuszpenziöva! vonjuk be, de az ezt követő bevonást Eudragit®-E30D : Aquacoat®-ECD-30 14 : 1 arányú (2250 g : 161 g) eleggyel végezzük az 5. példában leírt körülbelül 5 : 1 arányú elegy helyett.

A hőkezelés befolyását az ezen bevont mikroszemcsékből való „in vitro” dimetinden-maleát felszabadulásra a 4. ábrán mulatjuk be.

8. példa

Körülbelül 8 kg 0,5- 1,2 mm méretű nátrium-fluorid szemcsét készítünk a kővetkezők szerint:

3200 g clporítolt nálriutn-fluoridból 3120 g laktóz porból, 1200 g Aviccl®-PH-105-ből és 400 g Prejcl®ΡΑ-5-ből Diosna P-25 mixerben végzett 5 perc keveréssel keveréket készítünk. A keveréket 80 g szilikon emulzió és 1987 g víz oldatával megnedvesítjük. A kapott masszát a Diosna berendezésben körülbelül 3 percig gyúrjuk, majd átpréseljük egy 1,0 mm átmérőjű lyukakkal ellátott szitán (Fuji Paudal ECDS-60 készülék). Az extrudált masszát utána a Diosna mixer-611

196 304 ben 1 percig golyósítjuk. A kapott mikrorészecskéket körülbelül 20 percig fluidizált ágyban szárítjuk egy Aeromatic Strea-7 készülékben, és a 0,5-1,2 mm közötti részecskéket egy Éngclsman modell „various 400/800” készülékben végzett szitálással. összegyűjt- g jük. 2 kg ilyen szemcsét fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-1) egyenáramú műveletben bevonunk 267 g Aquacoat®-ECD-30 és 267 g Eudragit®-E30D keverékének diszperziójával. A bevonó szuszpenzió permetezési sebessége 5-7 g/perc, a bemenő levegő hőmérséklete 40 ’C. Végül 100 g Aquacoat®-ECD-30 50 g vízzel készített oldatát permetezzük rá.

A kapott bevont részecskéket fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-1) 70 ’C-on 2 óra hosszat kezeljük, és utána 32 °C-os levegővel lehűtjük. Gyomornedvnek 15 ellenálló (bélben oldódó bevonattal ellátott) termék készítése céljából 2120 g ilyen bevont szemcsét a továbbiakban még 942 g Eudragit®-L301), 85 g propilénglikol és 141 g talkum 1093 g vízzel készített szuszpenziójával vonunk be fluidizált ágyban (Aeromatic 20 Strea-1) egyenáramú technikával. A bevonó szuszpenzió permetezési sebessége 7-10 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 40 ’C. Végül 123 g Aquacoat®-ECD-30, 12,5 g Pharmacoat®-603, 25 g talkum és 123 g víz szuszpenziójával permetezzük be. A szem- 25 cséket Zanasi LZ-64 szemcsetöltő berendezéssel 2. sz. zselatin kapszulákba töltjük, és stabilitási vizsgálatra eltesszük.

A közvetlenül elkészítés után és 23 ’C-on és 35 ’C-on 3 hónap tárolás után „in vitro” mért százalékos ₃₀nátrium-fluorid felszabadulást a 3. táblázatban közöljük.

zió keverékkel vonjuk be fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-1) egyenáramú technikával. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/perc, és a bemenő levegő Iiőmérséklelc 40 ’C. Végül 25 g Aqiiacoal®-ECD-3Ö

12,5 g vízzel készített oldatával permetezzük be. A bevont szemcséket 2 óra hosszat kezeljük 70 ’C-on, majd 22 ’C-os levegővel lehűtjük („A” szemcsék).

A 8. példa szerinti szemcsék másik részét 111,5 g Eudragit®-E30D, 22,9 g Aquacoat®-ECD-30 és 40,1 g 20 tömeg %-os vizes Pharmacoat®-603 oldat diszperziós eiegyévcl vonjuk be. Ezután van egy 25 g Aquacoal®-ECD-30 12,5 g vízzel készített elegyével végzett bepermetezés. Végül a bevont mikroszemcséket 70 ’C-on 1,2 óra hosszat („B” szemcsék), illetve 4 óra hosszat hőkezeljük.

A nátrium-fluorid „in vitro” fcszabadulási sebességét a hőkezelés ideje szabályozza, amint az 5a ábrából ‘átható.

Az 5b ábrán az „A” és „B” szemcsék felszabadulási viselkedését hasonlítjuk össze. Kismennyiségű kevéssé szubsztituált (hÍdroxi-propil)-cellnlóz (például Pharmacoat®-603) hozzáadásával jelentősen fokozódik a nátrium-fluorid felszabadulási sebessége.

10. példa

Körülbelül 1,5 kg 0,4- 1,0 mm méretű 1,1 - difenil - 3 - (N - piperidino) - 1 - propanol (pridinol) metánszulfonát szemcsét állítunk elő a következőképpen:

g clporított 1,1 - difenil - 3 - (N - piperidino) 1 - propanol - metánszulfonát, 225 g Avicel®-PH-105,

3. táblázat „ln vitro mért százalékos nátrium-fluorid felszabadulás közvetlenül készítés és 23 °C-on és 35 °C-on való 3 hónap tárolás után

Tárolási körülmények	Idő	2 óra SGF pH =1,2	2 óra SGF + 1 óra SIF pH = 6,8	2 óra SGF + 2 óra SIF pH = 6,8	2 óra SGF + 3 óra SIF pH = 6,8	2 óra SGF + 4 óra S1G pH = 6,8
T (’C)	R. n. (%)
		indulási érték	2,4	27	50	70	89
23	50	3 hónap	3,1	33	60	82	95
35	30	3 hónap	2,2	28	53	74	87

R. N. = relatív nedvességtartalom,

SGF = simulated gastric fluid = mesterséges gyomornedv,

SIF = simulated intcslinal fluid = mesterséges bélnedv.

9. példa

500 g 8. példában leírtakkal azonos összetételű szemcsét készítünk, és a szemcsék egyrészét 111,5 g Eudragit®-E30D és 22,9 Aquacoat®-ECD-30 diszpet607,5 g laktóz por, 52,5 g Prejel®-PA-5 és 480 g glutarninsav por Erwcka SW-I mixerben 5 percig tartó keverésével keveréket készítünk. A keveréket 75 g szilikon emulzió 360 g vízzel készített oldatával megnedvesítjük. A masszát a mixerben körülbelül 3 percig

-713

196 304 gyúrjuk, majd 0,7 mm átmérőjű lyukakkal ellátott szitán (Fuji Paudal EXKS-i készülék) átpréseljük. Az extrudált masszát Q-230 készülékben percenként 1100 fordulatnál 60 másodpercig golyósítjuk. A kapott mikrorészecskéket 50 ’C-on körülbelül 50 percig szárítjuk. 400 g ilyen 0,4— 1,0 mm méretű szitált mikroszemcsét fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-1) egyenáramú technikával 144 g Eudragit®-E30D és 29 g Aquacoa(®-ECD-30 diszperziós-clcgycvel vonunk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/perc, a bemenő levegő hőmérséklete 40 ’C. Végül van még egy 40 g Aquacoat®-ECD-30 20 g vízzel készített oldatával végzett bcpcrmctczés is. A kapott bevont részecskéket körülbelül 10 percig 40 ’C-on szárítjuk, majd 22 °C-os levegővel lehűtjük. A kapott bevonatos részecskék nagyrészét fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-1) még 2 óra hosszat 70 ’C-on hőkezeljük, majd utána 22 °C-os levegővel lehűtjük.

Ezen két készítmény - a hőkezelés nélküli és a hőkezelt - „in vitro” felszabadulást sebességét 15 mg előbbiekben megadott hatóanyagot tartalmazó 421 mg bevont mikroszemcséből mérjük. Az oldó közeg

1,2 pH-jú 37 ’C-os mesterséges gyomornedv az USP XX 2. sz. lapátos oldó készülékében 50 ford./perc-nél. Ezen hőkezelés nélküli és hőkezelt bevonatos mikroszemcsékből felszabaduló 1,1- difenil - 3 - (N - piperi· dino) - 1 - propanol - metánszulfonát százalékos mennyiségét a 6. ábrán mutatjuk be.

11. példa

- β - Hidroxi - etilezett rutinok (Venoruton®) mikrogranulátmát készítjük el fluidizált ágyban nedves granulálással (Aeromatic S-2, 10 br). Körülbelü: 8 kg granulátumot kapunk 6 kg Ο-β-hidroxi-etilezett rutin és 1,116 kg Prejel®-PA-5 0,753 kg Ο-β-hidroxietilezett rutin 2,8 kg vízzel készített oldatával fluidizált ágyban ellenáramú technikával végzett nedves granulálásával. Az oldat permetezési sebessége 40 g/ perc, a bemenő levegő hőmérséklete 40 ’C, és a behívatott levegőáram 280 m³/óra. Végül a granulátumot fluidizált ágyban szárítjuk.

A 0,2-0,5 mm méretű mikroszemcséket szitálással összegyűjtjük, és 400 g ilyen szemcsét fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-1) egyenáramú technikával 228 g Eudragit®-E30D és 39 g Aquacoat®-ECD-30 elegyének diszperziójával vonjuk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 40 ’C. Végül 40 g Aquacoat®-ECD-30 20 g vízzel készített oldatával történő bepermetezés következik. A bevont mikrorészecskéket utána 10 percig 40 ’C-on szárítjuk, és az anyag egy kis részét kivesszük a fluidizált ágyból „in vitro” felszabadulás ellenőrzésére.

A bevont mikrorészecskék főtömegét utána a fluidizált ágyban 2 óra hosszat 70 ’C-on kezeljük, majd 22 ’C-os levegővel lehűtjük.

A hőkezelés nélküli és hőkezelt bevont mikrorészecskékből az Ο-β-hidroxi-etilezett rutinok (Venoruton®) százalékos felszabadulását a 7. ábrán mutatjuk be.

Claims

1. Eljárás hőkezelésre nem érzékeny gyógyászati hatóanyag vagy ilyenek keverékeinek késleltetett felszabadulási! granulátuma előállítására, aelyben az említett granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyagot vagy ezek keverékeit valamilyen lényegében vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálliató poli(H -t tnet) - akrilsav - (metil 4- etil) - észter és vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálható etil-cellulóz 20 : 1 -tői 1 : 5 tömegarányig terjedő homogén elegyéből álló bevonóanyag-keverékkel vonunk be, azzal jellemezne, hogy a bevont granulátumot 50°C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten legalább 5 percig mclegíljük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poli(H 4- met)akrilsav-észter és etil-cellulóz bevonóanyagok tömegaránya 9 : l-től 1 : 5-ig terjed, és a bevont granulátumot legalább 15 percig 50 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten melegítjük.

3. Az I. igénypont .szerinti eljárás, azza! jellemezve, hogy a bevont granulátumot legalább 15 percig 60 ’C-tól 90 ’C-ig terjedő hőmérsékleten melegítjük.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevont granulátumot legalább 30 percig 65 °C-tól 80 ’C-ig terjedő hőmérsékleten melegítjük.

5. Az I., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a poli(H 4- met)akrilsavészter és etil-cellulóz bevonóanyagok tömegaránya 20 : l-től i : 1-ig terjed.

6. A 1., 3. és 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a po!i(H 4- met)akrilsavészter és etilcellulóz bevonóanyagok tömegaránya 14 : 1-töl 2 : 1-ig terjed.

7. Az I -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a po!i(H 4- met)akrilsav-észter és etil-cellulóz bevonóanyagok tömegaránya 9 : l-től 4 : I-ig terjed.

8. Az 1 — 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonóanyag-keverékhez adalékként legalább egy antisztatikus anyagot keverünk hozzá.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azza!jellemezve, hogy antisztatikus anyagként talkumot használunk.

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonóanyag-keverékbe adalékként valamilyen kevéssé szubsztituált (hidroxipropil)-cellulózt is keverünk.

11. Az I - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,05-2 mm átmérőjű mérettartományba eső granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyago(ka)t használunk.

12. Az I - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-2 mm átmérőjű mérettartományba eső granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyago(ka)t használunk.

13. Az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0,3— 1,2 mm átmérőjű mérettartományba eső granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyago(ka)t használunk.

14. Az 1 - 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve', hogy hatóanyagként káfíumkloridot használunk.

-815

1 96 304

15. Az l - 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanya(ok)ként 3,7 dihidro - (2 - hidroxipropil) - 1,3 - dimetil - 14 - purin

- 2,6 - dión (proxifillint) és/vagy 7 - (2,3 - dihidroxi propil - 3,7 - dihidro - 1,3 - dimetil - 14 - purin - 2,6

- dión (diprofillint) és/vagy 3,7 - dihidro - 1,3 - dimetil

- 14 - purin - 2,6 - dión (teolillint) használunk.

16. Az I - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2 - {1 - [2

- (2 - dimetil - aminö - etil) - index - 3 - il] - etil} piridint (dimetindent) vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját használjuk.

17. Az 1 - 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nátriumfluoridot használunk.

18. Az 1 - 13. igénypontok bármelyike szerinti eljá5 rás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1,1 - difenil

- 3 - (N - piperidino) - I - propánok (pridinolt) vagy valamilyen gyógyszcrcszctilcg elfogadható sóját használjuk.

19. Az I - 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként Ο-β-hidroxi-etilezett rutinok keverékét használjuk.