DE3617343A1 - Verfahren zur herstellung von diphenhydramin - Google Patents

Description

Diphenhydramin ist ein bekanntes Antihistaminicum, das in den US-PSen 24 27 878 und 24 21 714 beschrieben wird. Die Verbindung wurde mit Hilfe der klassischen Williamson-Syn­ these hergestellt, wonach Ester durch Umsetzung von Natrium­ oder Kaliumalkoholaten mit Alkylhalogeniden hergestellt wer­ den. Ein alternatives Syntheseverfahren ist in der US-PS 23 97 799 beschrieben.

Gemäß Chemical Communications, 1971, S. 170-171 wird ein tertiärer Alkohol mit einem primären aliphatischen Alkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure sowie von Benzol als Lösungsmittel gekuppelt. Der tertiäre Alkohol liefert ein leicht verfügbares Carboniumion für die Kupplungsreaktion mit einem einfachen aliphatischen Alkohol. Andererseits ha­ ben Versuche zur Herstellung von Diphenylhydramin durch Kup­ peln zweier Alkohole unter Verwendung von p-Toluolsulfon­ säure und in Benzol zu schlechten Ausbeuten geführt.

In den US-PSen 34 07 258 und 36 66 811 wird die Kupplung von sekundären Benzhydrylalkoholen mit β-Aminoalkoholen in Gegenwart von Säure und unter Erhitzen unter vermindertem Druck beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Herstellungsverfahren für Diphenhydramin zur Verfügung zu stellen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Diphenhydramin zweckmäßig hergestellt werden kann durch Kuppeln von Benz­ hydrol und β-Dimethylaminoethanol mit einem kleinen molaren Überschuß an p-Toluolsulfonsäure beim Siedepunkt von Toluol.

Dieses Herstellungsverfahren macht Gebrauch von zwei im Handel erhältlichen und leicht zu handhabenden Alkoholen, einem Säurekatalysator und einem sicher zu handhabenden aro­ matischen Lösungsmittel und der unter Wasseraustritt ent­ standene Ether wird nach Entfernen des Wassers aus dem Reak­ tionsgemisch in ausgezeichneten Ausbeuten und in einer ein­ zigen Verfahrensstufe erhalten.

Da Toluol ein azeotropes Lösungsmittel ist, wird das wäh­ rend der Reaktion entstandene Wasser über eine Falle ent­ fernt. Die Zeitdauer, während der unter Rückfluß beim Siede­ punkt des Toluols erhitzt wird, beträgt 12 bis 36 Stunden.

Die erhaltene freie Base kann dann in an sich bekannter Weise in ein entsprechendes, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt werden. Bei­ spiele für derartige Salze sind das Hydrochlorid, Hydro­ bromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Phthalat, Maleat, Oleat und anderes mehr.

Die Alkohole werden in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Die benötigte Menge an p-Toluolsulfonsäure ist ein gering­ fügiger Überschuß über die äquimolare Menge, um die Amino­ gruppe zu schützen (tie up) und eine zusätzliche katalytische Menge zur Verfügung zu stellen, damit die Reaktion vollständig abläuft.

Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Ein Gemisch aus 57,8 g p-Toluolsulfonsäure, 26,7 g β-Di­ methylaminoethanol, 57,5 g Benzhydrol und 150 ml Toluol wurden unter Rückfluß erhitzt unter Verwendung eines mit einer Dean-Stark-Falle versehenen Kühlers. Das Gemisch wurde während 12 bis 36 Stunden erhitzt und dann auf Raum­ temperatur abgekühlt. Es wurde in 250 ml Wasser ausgegos­ sen und der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid auf 11,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde verworfen und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und getrocknet.

Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht in das Hydrochlorid überführt, indem 8 g trockenes HCl-Gas ein­ geführt wurden. Die gewünschte Verbindung schmolz bei 168 bis 169°C nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol. Die Ausbeute betrug 67%.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von Diphenhydramin und seinen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa äquimolare Men­ gen Benzhydrol und β-Dimethylaminoethanol in Gegenwart eines geringfügigen molaren Überschusses an p-Toluolsulfon­ säure beim Siedepunkt von Toluol miteinander umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie Base in an sich bekann­ ter Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditions­ salz umwandelt.