DE3610912A1 - Polymere emulsionsstabilisatoren und ihre verwendung zur herstellung vernetzter mikroteilchen - Google Patents

Polymere emulsionsstabilisatoren und ihre verwendung zur herstellung vernetzter mikroteilchen

Info

Publication number
DE3610912A1
DE3610912A1 DE19863610912 DE3610912A DE3610912A1 DE 3610912 A1 DE3610912 A1 DE 3610912A1 DE 19863610912 DE19863610912 DE 19863610912 DE 3610912 A DE3610912 A DE 3610912A DE 3610912 A1 DE3610912 A1 DE 3610912A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
emulsion stabilizers
emulsion
ing
stabilizers according
microparticles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19863610912
Other languages
English (en)
Inventor
Jaroslav Dr. Prag/Praha Drobník
František Dr. Prag/Praha Rypáček
Vladimír Dr. Prag/Praha Saudek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Czech Academy of Sciences CAS
Original Assignee
Czech Academy of Sciences CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Czech Academy of Sciences CAS filed Critical Czech Academy of Sciences CAS
Publication of DE3610912A1 publication Critical patent/DE3610912A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft polymere Emulsionsstabilisatoren für eine dispergierte wäßrige Phase in einer kontinuierlichen Phase einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit, insbesondere zur Herstellung von Mikroteilchen durch Emulsions- bzw. Suspensionspolymerisation sowie dadurch erhältliche vernetzte Mikroteilchen.
Suspensionen kleiner sphärischer Teilchen stellen eine sehr günstige Applikationsform für Arzneimittel in der Pharmakologie dar und werden auch vorteilhaft in der Diagnostik angewandt. Derartige sphärische Mikroteilchen vereinigen in sich die Vorteile fester Implantatformen zur kontrollierten Abgabe von Arzneistoffen mit den Vorteilen flüssiger Darreichungsformen, nämlich insbesondere einfache Dosierungsweise, die Möglichkeit der Verabreichung durch Injektion, die Möglichkeit
233-(S10724)-SF-Bk
der Beeinflussung ihrer Verteilung im Organismus, die kontrollierte Ausbreitung durch den Blutkreislauf und ähnliches.
Sphärische Mikroteilchen auf der Basis von hydrophilen oder wasserlöslichen Polymerisaten werden gewöhnlich in Dispersionssystemen unter solchen Bedingungen hergestellt, daß die wäßrige Lösung des betreffenden Polymerisats bzw. der betreffenden Monomeren in der kontinuierlichen Phase in Emulsionsform vom Wasserin-Öl-Typ dispergiert ist, wobei im Verlauf der Herstellung in geeigneter Weise, z.B. durch Einwirkung eines bifunktionellen Vernetzungsmittels, eine Verfestigung der dispergierten wäßrigen Phase in Form sphärischer Teilchen erzielt wird.
Große Schwierigkeiten bei diesen Verfahren bietet die Stabilisierung der Dispersionen, insbesondere im Stadium vor der Gelbildung, wenn die Viskosität der Teilchen rasch zunimmt, und die Teilchen klebrig werden und Aggregationstendenz aufweisen. Die Aggregation von Teilchen kann zum einen durch intensives Rühren der Dispersion, wodurch es zur Trennung der Teilchen durch Einwirkung von Scherkräften kommt, und zum anderen durch Zugabe eines geeigneten Stabilisators verhindert werden, d.h. eines grenzflächenaktiven Stoffs, der die Grenzfläche zwischen der wäßrigen und der organischen Phase stabilisiert. Die stabilisierende Wirkung grenzflächenaktiver Stoffe wächst mit ihrem Molekulargewicht; die wirksamsten Stabilisatoren sind Polymerisate, die einen hydrophilen und einen hydrophoben Teil im Molekül enthalten. Ein Beispiel
BAD ORlGiHAL
hierfür ist etwa Polyvinylacetat.
Für medizinische bzw. pharmakologische Zwecke hergestellte Teilchen, insbesondere zur parenteralen Anwendung in der Humanmedizin vorgesehene Teilchen, müssen im Hinblick auf die Sicherheit und die biologische Verträglichkeit der verwendeten Stoffe und Materialien toxikologischen Anforderungen gerecht werden. Im Hinblick auf diese Anforderungen muß ein zugesetzter Stabilisator entweder aus dem resultierenden Produkt vollständig entfernbar sein, was umso schwieriger ist, je wirksamer der Stabilisator ist, oder es muß sich um einen nichttoxischen, inerten und ggf. metabolisierbaren und aus dem Organismus eliminierbaren Stoff handeln. Im Fall polymerer Stabilisatoren ist diese Forderung für biologisch nicht abbaubare Polymerisate praktisch nicht erfüllbar.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuartige
"""« polymere Emulsionsstabilisatoren für Wasser-in-Öl-
und
Emulsionen'insbesondere für Emulsions- bzw. Suspensionspolymerisationssysteme zur Verwendung bei der Herstellung entsprechender Mikroteilchen sowie nach diesem Verfahren erhältliche Mikroteilchen anzugeben.
Die Aufgabe wird gemäß den Ansprüchen 1, 7 bzw. gelöst.
Vorteilhafte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß sich
polymere Emulsionsstabilisatoren bei der Herstellung von Mikroteilchen in Emulsion bzw. Suspension in Systemen vom Wasser-in-Öl-Typ als wirksame Stabilisatoren erweisen, die Derivate von PoIyOx-aminosäuren) darstellen und Monomereinheiten der allgemeinen Formel
- NH - CH - CO -
CO-X-R
aufweisen, worin bedeuten:
X -0- oder NH -,
R H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Polyhydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyhydroxyalkyl oder Aralkyl, wobei die Alkylgruppen jeweils geradkettig, verzweigt oder cyclisch sind und 1 bis 18 C-Atome aufweisen,
und
η 1,2,3 oder 4.
Bei den erfindungsgemäßen Poly(o<-aminosäure)-Derivaten kann es sich sowohl um Homopolymerisate als auch um Copolymerisate handeln, wobei im Fall der Copolymerisate beliebige Comonomereinheiten vorliegen können. Besonders bevorzugte Comonomereinheiten sind von Aminosäuren und/oder Aminosäurederivaten abgeleitet. Die Copolymeren können dabei binäre, ternäre oder quaternäre Polymerisate darstellen.
BAD ORIGINAL
Die mittlere relative Molekülmasse der erfindungsgemäßen Emulsionsstabilisatoren liegt im Bereich von 10 bis 10 , wobei die stabilisierende Wirkung bei Polymerisaten mit höherer Molekülmasse größer ist.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Emulsionsstabilisatoren liegt darin, daß ihr hydrophober Teil durch den überwiegenden Teil des Polymermoleküls gebildet wird, wobei die Hydrophobie und damit auch die Affinität gegenüber der kontinuierlichen Phase von der Hydrophobie der Alkylgruppen, z.B. der Anzahl der Kohlenstoffatome aliphatischer Alkylgruppen, abhängig und durch geeignete Wahl einstellbar ist. Als hydrophile Teile der Moleküle der erfindungsgemäßen Emulsionsstabilisatoren können entweder endständige Carboxylgruppen der Polymerkette oder weitere, vorher im Polymerisat gebildete hydrophile Gruppen dienen, die vorteilhaft weitere durch Hydrolyse von Alkylesterbindungen entstandene Carboxylgruppen oder durch Aminolyse von Aminoalkoholen, wie z. B. Aminoethanol, eingeführte Alkoholgruppen darstellen können.
Eine besonders vorteilhafte Eigenschaft der erfindungsgemäßen Emulsionsstabilisatoren liegt darin begründet, daß die stabilisierende Wirkung im Reaktionsverlauf durch Erhöhung der Polarität des hydrophilen Teils der Molekülkette, der sich im Kontakt mit der wäßrigen Phase befindet, infolge einer Hydrolyse weiterer Alkylesterbindungen und der damit verbundenen Entstehung neuer polarer Gruppen anwachsen kann, wodurch die erhöhte Aggregationstendenz der Teilchen der wäßrigen Phase, z. B. aufgrund des Einflusses ansteigender Viskosität, in wirksamer Weise verhindert werden kann.
Ein besonderer Vorteil der hohen stabilisierenden Wirkung liegt erfindungsgemäß in der Möglichkeit, daß es nach anfänglichem Verrühren der Dispersion möglich ist, die Rührintensität zu erniedrigen oder das Rühren vollkommen abzustellen und die zur Verfestigung der Partikel führende Polyreaktion zu beenden, ohne daß es hierbei zu einer Aggregation der Teilchen kommt. Der besonders bedeutende Vorteil der Emulsionsstabilisatoren vom Typ der PolyCT-alkyl-L-glutaminate) und Poly(ß-alkyl-L-aspartate) liegt in dem Umstand, daß diese Polymerisate im Organismus zu nichttoxischen Produkten abbaubar sind, die entweder metabolisiert oder aus dem Organismus ausgeschieden werden können.
Zum Abbau der Emulsionsstabilisatoren durch Einwirkung von Peptidbindungen spaltenden Enzymen kommt es entweder nach der Hydrophilisierung der Polymerisate, z.B. durch Hydrolyse der Alkylesterbindungen nach der Verfestigung der Teilchen, oder direkt im Organismus nach Abspaltung der Alkylgruppen durch Einwirkung von Esterasen oder durch direkte Hydrolyse.
Die Abbaumöglichkeit der erfindungsgemäßen Emulsionsstabilisatoren hat zur Folge, daß es nicht nachteilig ist, wenn ein Teil der Emulsionsstabilisatoren so in den Mikroteilchen eingebaut wird, daß sie im Verlauf der Herstellung nicht beseitigt werden, da diese Restmengen im Organismus abgebaut werden und ohne toxikologische Bedeutung sind. Diese Gegebenheit macht die erfindungsgemäßen Emulsionsstabilisatoren zur Herstellung vollständig biologisch abbaubarer Teilchen zur parenteralen Verwendung in der Humanmedizin besonders geeignet.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
4 mg PoIyCy-benzyl-L-glutaminat) (PBG; Mw =110000) wurden in einem mit Rührer versehenen und auf 50 0C temperierten zylindrischen Reaktionskolben in 8 ml 1,2-Dichlorethan aufgelöst. Dann wurden 2 ml einer wäßrigen Lösung aus 0,8 g Dextran T-40 (Pharmacia, Uppsala), und 0,2 g Natriumhydroxid (NaOH) zugegeben. Die Drehzahl des Rührers wurde auf 750 min eingestellt, wodurch die wäßrige Phase zu Teilchen von etwa 60 μΐη Durchmesser dispergiert wurde. Anschließend wurden 0,39 ml (5 mmol) frisch destilliertes Epichlorhydrin zugefügt. Die Reaktion wurde unter konstantem Rühren 8 h durchgeführt. Die mittlere Teilchengröße am Reaktionsende betrug 52-18 μΐη. Die Teilchen wurden abfiltriert, dreimal mit je 50 ml Dioxan gewaschen und in 50 ml 0,5 M Natriumhydroxidlösung suspendiert. Nach 6 h Stehen unter zeitweiligem Umschütteln wurde die Suspension abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die gewonnenen Gelpartikel waren hydrophil und kugelförmig, lagen getrennt vor und zeigten keine Aggregationstendenz. Die Ausbeute betrug 0,65 g Teilchen (Trockenmasse).
Beispiel 2
8 mg Poly( T'-benzyl-L-glutaminat) (PBG; M = 110000) wurden in 8 ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Dann wurden 2,6 ml einer wäßrigen Lösung mit 1, 2 g löslicher Stärke (Lachema) und 0,2 g Natriumhydroxid zugegeben. Die Rührerdrehzahl wurde so eingestellt,
daß die Teilchen einen Durchmesser von etwa 60 μιη aufwiesen; das Gemisch wurde 20 min bei 40 0C gerührt. Anschließend wurden 0,31 ml (4 mmol) Epichlorhydrin zugesetzt, wonach weitere 5 min gerührt wurde.
Anschließend wurde das Rühren eingestellt und das eine Dispersion darstellende Reaktionsgemisch 18 h bei 40 °C ruhig stehengelassen. Die mittlere Teilchengröße der dispersen Phase betrug am Reaktionsbeginn 62 - 22 μιη und am Reaktionsende 56 - 2S pm. Die resultierenden sphärischen Gelpartikel wurden mit 50 ml 1,2-Dichlorethan und dreimal mit je 50 ml 1,4-Dioxan gewaschen und dann wie in Beispiel 1 weiter verarbeitet. Es wurden 0,8 g Teilchen (Trockenmasse) gewonnen.
Beispiel 3
4 mg PoIyC T'-methyl-L-glutaminat) (Mw = 3 000 000) und 0,2 ml Dichloressigsäure wurden 20 h bei 60 0C stehengelassen. Dann wurden 7,65 ml 1,2-Dichlorethan und 0,35 ml Triethylamin zugegeben, worauf bei 60 0C eine Lösung erhalten wurde. Die Temperatur wurde dann auf 40 0C erniedrigt, wonach 2,6 ml einer wäßrigen Lösung mit 1,2 g löslicher Stärke (Lachema) und 0,2 g Natriumhydroxid zugesetzt wurden. Die Rührerdrehzahl wurde auf 750 min eingestellt; es wurde eine Dispersion mit einer Teilchengröße von 16 - 8 μιη erhalten. Danach wurden 0,4 ml (5 mmol) Epichlorhydrin zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch ohne Rühren 18 h bei 40 0C stehengelassen wurde.
Es wurden sphärische Gelpartikel mit einer mittleren Teilchengröße von 18 - 12 μιη gewonnen. Die Gelpartikel
wurden durch Zentrifugieren abgetrennt, dreimal mit je 50 ml Dioxan gewaschen und in 50 ml 0,3 M Phosphatpuffer (pH 8,0) suspendiert. Nach 20 h Stehen bei Raumtemperatur wurden die Gelpartikel mit Wasser gewaschen. Die gewonnenen Teilchen waren kugelförmig und hydrophil und zeigten im wäßrigen Milieu keine Aggregationstendenz.
Beispiel 4
30 mg PoIyCT-benzyl-L-glutaminat) (PBG) wurden in 30 ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Dann wurde eine Lösung aus 1 g Humanserumalbumin und 5 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH = 7,6) zugegeben, worauf durch Rühren eine Dispersion mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 40 μΐη erzeugt wurde. Das Reaktionsgefäß wurde auf 4 °C temperiert; dann wurde das Gemisch mit 0,2 ml Glutaraldehyd versetzt. Nach 2 h Reaktion bei 4 0C wurden 0,2 ml 2-Aminoethanol zugegeben, wonach noch 1 h bei 4 0C stehengelassen wurde. Die Suspension wurde dann dreimal mit je 150 ml Dichlorethan und einmal kurz mit gekühltem Dichlorethan-Aceton-Gemisch (1:1) gewaschen und in Wasser übergeführt, mit Wasser mit 0,1 % c*.-(4-0ctylphenyl)-polyoxiran (Triton X-100) gewaschen und schließlich in 0,1 M Phosphatpuffer (pH 8,0) suspendiert. Nach 20 h Stehen bei 4 0C wurden kugelförmige Albumin-Mikroteilchen gewonnen, die keine Aggregationstendenz zeigten.
Beispiel 5
4 mg Poly(ß-benzyl-L-aspartat)(M = 60000) wurden wie in Beispiel 1 für PBG angegeben verarbeitet. Es
wurden hydrophile, kugelförmige Gelpartikel ohne Aggregationstendenz gewonnen. Die Ausbeute betrug 0,65 g Teilchen (Trockenmasse).

Claims (9)

BEETZ & PARTNER Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 Telefon (0 89; 22 72 01 - 22 72 44 - 29 5910 Telex 5 22 048 - Telegramm Allpat München 233-38.616P Patentanwälte European Patent Attorneys Dipl.-Ing. R. BEETZ sen. Dr.-ing. R. BEETZ jun. Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat W. SCHMITT-FUMIA r Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT 11981 24. März 1986 Ansprüche
1. Polymere Emulsionsstabilisatoren für Wasser-in-Öl-Emuls ionen,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie Derivate von PoIy(C*- -aminosäuren) darstellen und Monomereinheiten der allgemeinen Formel
- NH - CH - CO -
I
(CH0),
CO-X-R
aufweisen, worin bedeuten:
X -0- oder NH -,
R H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Polyhydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Carboxy hydroxyalkyl oder Aralkyl, wobei die Alkylgruppen jeweils geradkettig, verzweigt oder cyclisch sind und 1 bis IS C-Atome aufweisen,
und
η 1,2,3 oder 4.
2. Emulsionsstabilisatoren nach Anspruch 1,
253- (S10724)-SF-Bk
dadurch gekennzeichnet, daß
sie Homopolymere mit Monomereinheiten der Formel gemäß Anspruch 1 darstellen.
3. Emulsionsstabilisatoren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
sie Copolymere mit Monomereinheiten der Formel gemäß Anspruch 1 sowie anderen Comonomereinheiten aufweisen.
4. Emulsionsstabilisatoren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie Comonomereinheiten auf der Basis von Aminosäuren und/oder Aminosäurederivaten aufweisen.
5. Emulsionsstabilisatoren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß
sie terniäre oder quaternäre Copolymere darstellen.
6. Emulsionsstabilisatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch eine mittlere relative Molekülmasse von 103 bis 10 6.
7. Verwendung der Emulsionsstabilisatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Mikroteilchen durch Emulsions- bzw. Suspensionspolymerisation.
8. Verwendung der Emulsionsstabilisatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von metabolisierbaren Mikroteilchen auf der Basis von vernetztem Dextran, vernetzter Stärke oder vernetztem Serumalbumin durch Emulsions- bzw. Suspensionspolymerisation.
9. Vernetzte Mikroteilchen auf der Basis von Detran, Stärke oder Proteinen, wie Serumalbumin, erhältlich
durch Vernetzung von Dextranen, Stärke oder Proteinen in einem Wasser-in-Öl-Emulsicnssystem in Gegenwart eines polymeren Emulsionsstabilisators nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
DE19863610912 1985-03-22 1986-03-24 Polymere emulsionsstabilisatoren und ihre verwendung zur herstellung vernetzter mikroteilchen Withdrawn DE3610912A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS206285A CS252559B1 (en) 1985-03-22 1985-03-22 Polymer stabilizer of emulsion type water in oil

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3610912A1 true DE3610912A1 (de) 1986-09-25

Family

ID=5356631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19863610912 Withdrawn DE3610912A1 (de) 1985-03-22 1986-03-24 Polymere emulsionsstabilisatoren und ihre verwendung zur herstellung vernetzter mikroteilchen

Country Status (4)

Country Link
CA (1) CA1270599A (de)
CS (1) CS252559B1 (de)
DE (1) DE3610912A1 (de)
GB (1) GB2174097B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2909500B2 (ja) * 1989-03-23 1999-06-23 ベルレックス、ラボラトリーズ、レンコーポレイテッド 水溶性抗高脂質血症剤として有用な官能化側鎖を有するポリアミド
CA2056035A1 (en) * 1991-06-18 1992-12-19 Walton B. Caldwell Polyamides bearing functionalized side chains useful as water soluble hopolipidemic agents

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB834227A (en) * 1955-01-22 1960-05-04 Fred Mayer Poly-n-quaternary ammonium electrolytes and í¡í¡ thereof
GB996760A (en) * 1962-09-28 1965-06-30 Asahi Chemical Ind A process for polymerising n-carboxy- -amino acid anhydrides
FR1380059A (fr) * 1963-01-10 1964-11-27 Asahi Chemical Ind Perfectionnements apportés aux procédés pour la production de fibres de polymères d'amino-acides
NL128181C (de) * 1964-01-06
GB1202765A (en) * 1967-07-20 1970-08-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROCESS FOR THE POLYMERIZATION OF alpha-AMINO ACID-N-CARBOXY ANHYDRIDES
GB1221469A (en) * 1967-11-22 1971-02-03 Kyowa Hakko Kogyo Kk Glutamic acid polymer coatings
GB1294141A (en) * 1969-05-07 1972-10-25 Kyowa Hakko Kogyo Kk Solutions of polyglutamic acid derivatives
GB1298617A (en) * 1969-06-18 1972-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk POLYMERISATION OF alpha-AMINO ACID N-CARBOXYANHYDRIDES
IT1045109B (it) * 1969-07-03 1980-05-10 Inst Sieroterapico E Vaccino G Foli idrossi etil asparagina e metodo per la sua produzione
DE2015510A1 (de) * 1970-04-01 1971-10-21 ESPE Fabrik pharmazeutischer Präparate GmbH, 8031 Seefeld Spül- und Reinigungsmittel für Schleimhäute
JPS4836198B1 (de) * 1970-04-15 1973-11-01
JPS5031905B1 (de) * 1971-07-05 1975-10-16
FR2182667B1 (de) * 1972-05-03 1978-03-03 Rhone Poulenc Ind
GB1402758A (en) * 1972-06-23 1975-08-13 Honny Chemicals Ltd Polyglutamic esters
FR2206321B1 (de) * 1972-11-13 1976-06-25 Kyowa Hakko Kogyo Kk
GB1506217A (en) * 1975-08-26 1978-04-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oral antilipemic composition
AU2698684A (en) * 1983-07-01 1985-02-07 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CS252559B1 (en) 1987-09-17
GB2174097A (en) 1986-10-29
CA1270599A (en) 1990-06-19
GB2174097B (en) 1988-09-07
GB8606561D0 (en) 1986-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3546811C2 (de)
DE3434104C2 (de)
DE2264074C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
KR101660211B1 (ko) 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
DE69635127T2 (de) Verfahren zur herstellung von vernetzten wasserlöslichen polymerpartikel, die partikel und ihre verwendung
DE60038010T2 (de) Hydrogel-formendes system mit hydrophoben und hydrophilen komponenten
EP1124896B1 (de) Verfahren zur herstellung von sphärischen mikropartikeln mit glatter oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen polysaccharid bestehen
DE69829254T2 (de) Arzneistoffzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzungsrate
DE2803421C3 (de) Statistisch aufgebaute, dreidimensional nernetzte, wasserunlösliche Copolymere und deren Verwendung
DE1617432B1 (de) Verfahren zur Herstellung medizinischer Kapseln aus einer L¦sung eines Celluloseäthers mit niedriger Viskosität
EP0797609A1 (de) Polyester
EP1012204A1 (de) Sphärische lineare polysaccharide enthaltende mikropartikel
DE60010072T2 (de) Stereokomplexe hydrogele
Burgess Complex coacervation: microcapsule formation
DE2105039A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
EP1063970A1 (de) Mikrokapseln mit verzögertem release
DE60310605T2 (de) Nanoteilchen zur verabreichung von wirkstoffen, verfahren zur herstellung dieser teilchen und diese enthaltende zusammensetzung
JP3051215B2 (ja) ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
Stevenson et al. Graft copolymer emulsions of sodium alginate with hydroxyallsyl methacrylates for microencapsulation
EP1123342A1 (de) Verfahren zur herstellung von sphärischen mikropartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen verzweigungen enthaltenden polyglucan bestehen, sowie mit diesem verfahren erhältliche mikropartikel
DE3610912A1 (de) Polymere emulsionsstabilisatoren und ihre verwendung zur herstellung vernetzter mikroteilchen
EP1117730B1 (de) Verfahren zur herstellung von kleinen sphärischen partikeln, die mindestens ein wasserunlösliches lineares polysaccharid enthalten
EP1124538A2 (de) Zusammensetzung für die parenterale applikation von wirkstoffen
EP1097943A1 (de) Verfahren zum Herstellung molekular - einheitlicher hyperpolymer Hämoglobine
DE2201669C3 (de) Pyrogenfreier Blutplasmaersatz

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee