DE3587112T2 - 2-quaternaer-pyridinalkylthio- oder -pyridinalkenylthiosubstituierte carbapeneme, diese enthaltende zusammensetzungen und ihre zusammenstellungen mit dhp-inhibitoren. - Google Patents

2-quaternaer-pyridinalkylthio- oder -pyridinalkenylthiosubstituierte carbapeneme, diese enthaltende zusammensetzungen und ihre zusammenstellungen mit dhp-inhibitoren.

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DE3587112T2 DE8585108133T DE3587112T DE3587112T2 DE 3587112 T2 DE3587112 T2 DE 3587112T2 DE 8585108133 T DE8585108133 T DE 8585108133T DE 3587112 T DE3587112 T DE 3587112T DE 3587112 T2 DE3587112 T2 DE 3587112T2
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Description

    GRUNDLAGE DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte Carbapenemantibiotika, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen quaternären Pyridinalkylthio- oder Pyridinalkenylthio-Substituenten in 2-Stellung aufweisen.
  • Thienamycin ist ein bekanntes Carbapenem, ein Antibiotikum mit einem breiten Wirkungsspektrum der Formel
  • Andere Derivate von A sind ebenfalls bekannt. Beispielsweise sind in der FR-A-2 524 890 Derivate von A beschrieben, worin der Stickstoff der Aminogruppe Teil einer quaternisierten Heteroaryliumgruppe ist. Die vorliegenden Carbapeneme, welche durch quaternäres Pyridinalkylthio oder Pyridinalkenylthio substituiert sind, besitzen ein antibiotisches Wirkungsspektrum, welches jenem von A entspricht oder besser als dieses ist. Die vorliegenden Carbapeneme sind gegenüber einem Abbau durch das Dehydropeptidaseenzym DHP-I auch widerstandsfähiger als A.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG Carbapeneme der Formel
  • worin eine quaternäre Pyridingruppe ist, und deren Verwendung als Antibiotika.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel:
  • worin für steht und worin die Pyridiniumgruppe durch:
  • : eine saure Seitenkette der Struktur A oder -(CH&sub2;)n-X-(CH&sub2;)m-Y'-A substituiert sein muß, worin:
  • n von 0-4 beträgt
  • m von 0 bis 4 beträgt
  • X CHRs, CH=CH, Phenylen (-C&sub6;H&sub4;-), NH, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), O, S, S=O, C=O, SO&sub2;, SO&sub2;NH, CO&sub2;, CONH, OCO&sub2;, OC=O, NHC=O bedeutet,
  • Rs H, O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), NH&sub2;, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, CN, CONH&sub2;, CON(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, CO&sub2;H, SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) darstellt,
  • Y' eine Einfachbindung, NH, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), O, S ist,
  • A eine saure Funktion darstellt, welche unter Carboxy (CO&sub2;H), Phosphono [P=O(OH)&sub2;], Alkylphosphono {P=O(OH)-[O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)]}, Alkylphosphinyl [P=O(OH)-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)], Phosphoramido [P= O(OH)-NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und P=O(OH)NHRx], Sulfino (SO&sub2;H), Sulfo (SO&sub3;H), 5-Tetrazolyl (CN&sub4;H), Heteroarylsulfonamido (SO&sub2;NHRx) und Acylsulfonamiden, die durch die Strukturen CONHSO&sub2; (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), CONHSO&sub2;N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, SO&sub2;NHCO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und SO&sub2;NHCORx repräsentiert werden, ausgewählt ist,
  • Rx eine monocyclische oder bicyclische Heteroarylgruppe darstellt, welche (a) wenn sie monocyclisch ist, bis zu 3 Heteroatome und bis zu insgesamt 6 Ringatome enthält, oder (b) wenn sie bicyclisch ist, bis zu 5 Heteroatome und 9-10 Ringatome enthält, worin die Heteroatome unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind;
  • und wahlweise durch
  • B: ein Halogenatom substituiert ist; L ein geradkettiges oder verzweigtkettiges, zweiwertiges C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen oder -C&sub1;-C&sub4;-Alkylen-X-C&sub1;-C&sub4;-alkylen darstellt, worin X für O, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht; und
  • Y i) -COOH, einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein Salz hievon;
  • ii) COOR, worin R eine entfernbare Carboxyschutzgruppe ist;
  • iii) COOM, worin M ein Alkalimetall bedeutet; oder
  • iv) COO&supmin; darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn Y eine andere Bedeutung als iv) besitzt, ein Gegenion Z vorhanden ist.
  • Vorzugsweise ist die Pyridiniumgruppe durch -COOH, -SO&sub3;H, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen-COOH oder -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen-SO&sub3;H substituiert.
  • So wie sie hierin verwendet wird, steht die Bezeichnung "Heteroatom" für Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind, wenn mehr als ein Heteroatom vorliegt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindung- der Formel I sind jene, worin L ein verzweigtes oder lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist. Beispiele bevorzugter L-Gruppen sind
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I-Verbindungen sind jene, worin L für -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH (CH&sub3;)&sub2; steht. Es ist selbstverständlich klar, daß bei Vorliegen eines asymmetrischen Zentrums, z. B. von -CH&sub2;- in irgendeiner Substituentengruppe, alle Stereoisomeren als Gemische oder als getrennte Isomere umfaßt sind.
  • Von besonderem Interesse sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der wie vorstehend definierten sauren Funktion, und worin der Y-Substituent in n-Stellung wie vorstehend definiert COO ist, wodurch mit der positiven Ladung des quaternären Stickstoffs ein Zwitterion ausgebildet wird, welche Verbindungen die am stärksten bevorzugte Gruppe darstellen. Die saure Funktion ist anionisch und die Verbindungen sind daher anionische Zwitterionen, d. h. sie besitzen eine negative Nettoladung. Es wurde festgestellt, daß dieses neue Merkmal zu mindestens einer überraschenden und wichtigen Verbesserung in den biologischen Eigenschaften der Verbindungen, den verringerten CNS-Nebenwirkungen, führt. Von einer spezielleren Gruppe der Verbindungen, jener, worin die saure Funktion eine Sulfoalkylgruppe der Formel (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)SO&sub3; ist, wurde festgestellt, daß sie die zusätzliche überraschende und wichtige biologische Eigenschaft einer erhöhten Wirkung gegenüber Pseudomonas-Spezies besitzt, einem besonders wichtigen nosocomialen Pathogen.
  • Repräsentative Beispiele bevorzugter -Pyridiniumgruppen sind jene der Formeln
  • Die folgenden Verbindungen sind bevorzugt
  • worin
  • eine wie vorstehend definierte saure Seitenkette der Struktur -(CH&sub2;)n-X-(CH&sub2;)m-Y'-A darstellt.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel:
  • worin L und Y wie vorstehend definiert sind und
  • steht.
  • Bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel:
  • worin L -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet, Y -CH&sub2;Na darstellt und für
  • steht.
  • Die Verbindungen der Formel I umfassen innere (zwitterionische) Salze, wenn Y für COO steht, z. B.
  • oder, wenn Y eine andere Bedeutung als COO besitzt, Salze mit einem externen, physiologisch annehmbaren Gegenion Z , z. B.
  • R ist eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe, z. B. Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Phthalimidomethyl, Acetoxymethyl, Ethoxycarbenyloxyethyl, Pivaloyloxyethyl, 4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-5-yl-methyl oder eine Salzgruppe; und Z steht beispielsweise für Cl , Br , I , OH , HCO&sub3; oder CH&sub3;CO&sub2; . Die inneren Salze sind bevorzugt.
  • Abermals umfassen die Verbindungen der Formel I die Stereoisomeren als Gemische und als getrennte Isomere.
  • Verbindungen, welche die nachstehend gezeigte (5R,6S,8R)-Stereochemie aufweisen, sind bevorzugt.
  • Wenn L ein chirales Zentrum enthält, führt die Chiralität der Seitenkette zu diastereomeren Produkten. Die Produkte können durch herkömmliche Verfahren getrennt, als Gemische verwendet oder aus optisch aktiven Merkaptanen stereospezifisch synthetisiert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (I) sind wertvolle Antibiotika, die gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam sind und demgemäß in der Human- und Veterinärmedizin Anwendung finden. Zu repräsentativen Krankheitserregern, die gegen Antibiotika I empfindlich sind, gehören: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die antibakteriellen Mittel der Erfindung sind nicht auf die Anwendung als Arzneimittel beschränkt; sie können in jeder Art von Industrie verwendet werden, z. B.: als Zusätze zu Tierfutter, zur Konservierung von Nahrungsmitteln, als Desinfektionsmittel und in anderen Industriesystemen, wo eine Kontrolle von bakteriellem Wuchs erwünscht ist. Zum Beispiel können sie in wäßrigen Zusammensetzungen in Konzentrationen angewendet werden, die im Bereich von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum je Million Teile Lösung liegen, um den Wuchs von schädlichen Bakterien auf medizinischen und Dentaleinrichtungen zu zerstören oder zu hemmen, und als Bakterizide für industrielle Anwendungen, z. B. in Anstrichfarben auf Wasserbasis und im Weißwasser von Papierfabriken zur Hemmung des Wuchses schädlicher Bakterien.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in irgendeiner einer Vielfalt von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Sie können in Kapseln, in Pulverform, in flüssiger Lösung oder in Suspension angewendet werden. Sie können auf einer Vielfalt von Wegen verabreicht werden; zu solchen von hauptsächlichem Interesse gehören: topisch oder parenteral durch Injektion (intravenös oder intramuskulär).
  • Zusammensetzungen zur Injektion, einem bevorzugten Verabreichungsweg, können in Einheitsdosierungsform in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehaltern hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Dösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln haben, und können Formulierungshilfsmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkbestandteil in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, wie sterilem Wasser, im Zeitpunkt der Verabreichung vorliegen. Topische Anwendungsformen können in hydrophoben oder hydrophilen Grundlagen wie Salben, Cremen, Lotionen, Tinkturen oder Pulvern formuliert werden.
  • Die zu verabreichende Dosierung hängt in großem Maße vom Zustand und der Größe des zu behandelnden Patienten und dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung ab, wobei der parenterale Weg durch Injektion für allgemeine Infektionen bevorzugt wird. Solche Angelegenheiten bleiben jedoch dem Routineermessen des Therapeuten nach den Behandlungsprinzipien, die auf dem Gebiet der Antibiotika wohlbekannt sind, überlassen. Im allgemeinen besteht eine tägliche Dosis aus etwa 5 bis etwa 600 mg des Wirkbestandteils je kg Körpergewicht des Patienten in einer oder mehreren Behandlungen je Tag. Eine bevorzugte Tagesdosis zur erwachsene Menschen liegt im Bereich von etwa 10 bis 240 mg Wirkbestandteil je kg Körpergewicht. Ein anderer Faktor, der die genaue Dosierungsverabfolgung neben der Art der Infektion und der besonderen Eigenheit des behandelten Individuums beeinflußt, ist das Molekulargewicht der ausgewählten Spezies dieser Erfindung (I).
  • Die Zusammensetzungen für Humanverabreichung können je Dosierungseinheit, ob sie nun flüssig oder fest ist, 0,1% bis 99% Wirkmaterial enthalten, wobei der bevorzugte Bereich etwa 1060% beträgt. Die Zusammensetzung wird im allgemeinen etwa 15 mg bis etwa 1500 mg des Wirkbestandteils enthalten; im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, eine Dosierungsmenge im Bereich von etwa 250 mg bis 1000 mg anzuwenden. Bei parenteraler Verabreichung ist die Einheitsdosierung üblicherweise die reine Verbindung I in einer sterilen Wasserlösung oder in der Form eines löslichen Pulvers, das zur die Auflösung bestimmt ist.
  • Die bevorzugte Verabreichungsmethode von einem Antibiotikum der Formel I ist parenteral durch i.v. Infusion, i.v. Bolus oder i.m. Injektion.
  • Für Erwachsene werden 5-50 mg von einem Antibiotikum der Formel I je kg Körpergewicht 2- , 3- oder 4-mal täglich verabreicht bevorzugt. Eine bevorzugte Dosierung sind 250 mg bis 1000 mg eines Antibiotikums der Formel I zwei- (b.i.d.), drei- (t.i.d.) oder vier- (q.i.d.) mal täglich verabreicht. Im besonderen wird zur leichte Infektionen und insbesondere zur Harnsysteminfektionen eine Dosis von 250 mg t.i.d. oder q.i.d. empfohlen. Für mittelschwere Infektionen wird gegen im hohen Maße empfindliche gram-positive und gram-negative Organismen eine Dosis von 500 mg t.i.d. oder q.i.d. empfohlen. Für schwere, lebensbedrohende Infektionen wird gegen Organismen an den oberen Grenzen der Empfindlichkeit gegenüber dem Antibiotikum eine Dosis von 1000 t.i.d. oder q.i.d. empfohlen.
  • Für Kinder wird eine Dosis von 5-25 mg/kg Körpergewicht, 2-, 3- oder -mal täglich verabreicht, bevorzugt. Eine Dosis von 10 mg/kg t.i.d. oder q.i.d. wird üblicherweise empfohlen.
  • Die antibiotischen Verbindungen der Formel I gehören zur breiten Klasse, welche als Carbapeneme oder 1-Carbadethiapeneme bekannt sind. Einige dieser Carbapeneme sind gegenüber einem Angriff durch ein Nierenenzym, welches als Dehydropeptidase (DHP) bekannt ist, empfindlich. Dieser Angriff oder Abbau kann die Wirksamkeit des Carbapenemantibiotikums verringern. Inhibitoren von DHP und ihre Anwendung mit Carbapenem-Antibiotika sind im Stand der Technik beschrieben [siehe die veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen Nr. 79102616.4, eingereicht am 24. Juli 1979 (Patent Nr. 10573); Nr. 79102615.6, eingereicht am 24. Juli 1979 (Patent Nr. 15573) und Nr. 82107174.3, eingereicht am 9. August 1980 (Patent Nr. 72014)].
  • Die vorliegenden I-Verbindungen können, wenn eine DHP-Inhibierung wünschenswert oder notwendig ist, mit dem geeigneten DHP-Inhibitor, wie in den vorgenannten veröffentlichten Anmeldungen beschrieben, kombiniert oder verwendet werden. Somit werden in dem Umfang, in dem die benannten europäischen Patentanmeldungen: 1.) das Verfahren zum Bestimmen der DHP- -Empfindlichkeit der vorliegenden Carbapeneme definieren, und 2.) geeignete Inhibitoren und Zusammensetzungen offenbaren, sie hierin durch Bezugname aufgenommen. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von Verbindung I:DHP-Inhibitor in den Zusammensetzungen ist etwa 1 : 1. Ein bevorzugter DHP-Inhibitor ist 7-(L-2-Amino-2-carboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamid)-2-heptensäure oder ein nützliches Salz hievon.
  • Diese Kombinationszusammensetzungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur antibiotischen Verwendung, welche die Kornbinationszusammensetzungen und wahlweise einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, stellen weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch jedes beliebige zweckmäßige Verfahren hergestellt werden.
  • Ein solches Verfahren ist in den folgenden Reaktionsgleichungen illustriert:
  • worin Rº eine andere Bedeutung als (-) oder H besitzt und eine leicht abspaltbare blockierende Gruppe, z. B. p-NO&sub2;Benzyl oder Allyl ist. X' stellt eine Leaving-Gruppe, wie OP(O)(O )&sub2;,
  • OSO&sub2;CF&sub3;, S(O)R'', worin R'' für CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3; steht, oder CH&sub2;CH&sub2;NHC(O)CH&sub3; dar, und Z bedeutet ein Anion, wie Cl , Br , I , CH&sub3;CO&sub2; , CH&sub3;SO&sub3; , CF&sub3;SO&sub3; .
  • Die Verfahrensbedingungen sind im allgemeinen jene, welche im Stand der Technik verfügbar sind. Folglich wird die Seitenketten-Additionsreaktion in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Ethylpyrrolidinon in Gegenwart einer Base wie N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin bei einer Temperatur von -40ºC bis 25ºC während einer Dauer von fünf Minuten bis zehn Stunden ausgeführt. Die Deblockierungsreaktion, worin Rº p-Nitrobenzyl ist, wird üblicherweise in einem wäßrigen System, welches Co-Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Ethanol, n-Butanol, 2-Amylalkohol oder Ethylacetat und einen wäßrigen Puffer mit einem pH-Wert von 6,8 bis 7,0 enthält, ausgeführt. Geeignete Puffer umfassen Phosphatpuffer und Puffer, welche aus nicht-nukleophilen Aminen wie N-Methylmorpholin oder Morpholinopropansulfonsäure erhalten werden. Die Reaktion wird bei 0ºC bis 40ºC während 0,5 bis 5 Stunden unter 1-100 Atmosphären Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie 10% Palladium-auf-Rohle oder 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle durchgeführte. Die Endprodukte werden durch Ionenaustauschchromatographie und/oder Umkehrphasenchromatographie gereinigt. Wenn ein pharmazeutisch annehmbarer Ester des Endproduktes gewünscht wird, wird der Deblockierungsschritt weggelassen und die geeignete Rº-Gruppe wird in das Ausgangsmaterial inkorporiert.
  • Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird durch die folgenden Reaktionsgleichungen illustriert:
  • Wieder sind die Verfahrensbedingungen jene, welche im Stand der Technik verfügbar sind.
  • Ein drittes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist durch die folgenden Gleichungen illustriert:
  • Wieder sind die Verfahrensbedingungen jene, welche in Stand der Technik verfügbar sind.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Soweit nicht anders angegeben, sind die Temperaturen in ºC angeführt. BEISPIEL 1
    • Natrium-(5R,6S)-2-[2-(3-carboxylatopyridinium)ethyl]thio -6-[1(R)hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat
  • Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-(diphenylphosphono)oxy-6-[1(R)hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat (175 mg, 0,30 mMol) und 1-(2-Mercaptoethyl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyridiniumnitrat (120 mg, 0,32 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (3,0 ml) wurde in einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und mit N,N-Diisopropylethylamin (0,11 ml, 0,63 mMol) behandelt. Die entstehende Lösung wurde über Nacht bei Eisbadtemperatur belassen, danach mit Diethylether (30 ml) verdünnt und durch eine Celite®-Schicht geleitet. Das etherunlösliche Öl und der Rückstand, welche auf der Celite®-Schicht zurückblieben, wurden in einem Gemisch aus n-Butanol (19 ml), Ethylacetat (9 ml), Wasser (19 ml) und 0,5M pH 6,8 N-Methylmorpholin-hydrochlorsäure-Puffer (9 ml) gelöst, mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (105 mg) behandelt und in einer Parr®-Schüttelapparatur bei 2,76 bar (40 psi) während 1 Stunde hydriert. Das Gemisch wurde zentrifugiert, um den Katalysator zu entfernen, und die überstehende Lösung wurde mit Methylenchlorid (2·25 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Vakuum eingeengt und auf eine Säule aus Dowex® 50W-X4-Harz (Natriumform, 0,037-0,074 mm (200-400 mesh), 1,5·33 cm) aufgebracht, welche mit entionisiertem Wasser in einem kalten Raum eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden durch UV ermittelt, vereinigt und unter Vakuum auf ungefähr 2,5 ml eingeengt. Die Lösung wurde auf vier Analtech 0,5 mm·20·20 cm RPS-F-Platten aufgebracht, welche mit Wasser in einem kalten Raum entwickelt wurden. Die UV-sichtbare Hauptbande wurde entfernt und mit 4:1 Acetonitril-Wasser eluiert. Die Extrakte wurden mit Hexan gewaschen, unter Vakuum eingeengt und lyophilisiert, um die Titelverbindung (60,5 mg) als amorphen, gelben Feststoff zu erhalten.
  • IR (Nujol) νmax 3350, 1750, 1645, 1605, 1580 cm&supmin;¹;
  • UV (H&sub2;O) λmax 296 nm (ε6.970), (H&sub2;O + NH&sub2;OH) gelöscht, λmax 297 nm (ε6.250);
  • NMR (D&sub2;O) δ1,27 (d, J=6,4 Hz, CH&sub3;CHOH), 2,94 (dd, J=8,8 und 17,5 Hz, CHaHb), 3,11 (dd, J=9,7 und 17,5 Hz, CHaHb), 3,33 (dd, J=2,7 und 6,2 Hz, H6), 3,40 (td, J=6,2 und 15,2 Hz, SCHaHb), 3,58 (td, J=6,3 und 15,2 Hz, SCHaHb), 4,01 (dt, J=2,5 und 9,1 Hz, H5), 4,20 ( , J=6 Hz, CH&sub3;CHOH), 4,8-4,9 (m, NCH&sub2;), 8,10 (dd, ArH), 8,90-8,95 (m, 2 ArH), 9,26 (m, ArH).
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung von nützlichen Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen der Formel I. BEISPIEL 2
    • 3-Carboxy-1-(2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid
  • Silbernitrat (4,14 g, 24,4 mMol) wurde zu einer Lösung von Nicotinsäure (3,00 g, 24,4 mMol) in Wasser (200 ml) zugesetzt, um einen weißen Niederschlag zu ergeben. Das Gemisch wurde gerührt und tropfenweise mit Ethylensulfid (1,45 ml, 24,4 mMol) behandelt. Das entstehende gelbe Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 65 Stunden gerührt, anschließend filtriert, um den festen Anteil zu entfernen, welcher mit Wasser (15 ml), Ethanol (20 ml) und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, um die Zwischenstufe Silbermercaptid (4,60 g) zu erhalten.
  • Ein Teil (2,14 g) des Silbersalzes wurde in Wasser (25 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde schnell unter Eisbadkühlung gerührt, während Wasserstoffsulfid während 5 Minuten eingeleitet wurde. Nach Rühren während zusätzlicher 10 Minuten bei 0º wurde das schwarze Gemisch durch eine Celite®-Schicht filtriert, um das Silbersulfid zu entfernen. Das farblose Filtrat wurde unter Vakuum auf ungefähr 9 ml eingeengt und auf eine Säule aus Dowex® 50W-X4-Harz (Harnstofform) aufgebracht, welche mit Wasser, 1N Chlorwasserstoffsäure und 6N Chlorwasserstoffsäure in einem kalten Raum eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden durch UV im 6N HCl-Eluat ermittelt, vereinigt und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, welches Kristalle enthielt. Dieses Material wurde mit Aceton digeriert, um die Titelverbindung (153 mg) als weißen Feststoff zu erhalten. NMR (D&sub2;C) δ3,04 (t, J=6,4 Hz, SCH&sub2;), 4,72 (t, J=6,4 Hz, NCH&sub2;), 8,88 (m, ArH), 8,91 (m, 2ArH), 9,28 (s, ArH). BEISPIEL 3
    • 1-(2-Mercaptoethyl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)pyridiniumnitrat
  • Eine Lösung von Silbernitrat (1,39 g, 8,19 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurde zu einer Lösung von p-Nitrobenzylnicotinat (2,00 g, 8,19 mMol) in Acetonitril (50 ml) zugesetzt. Es bildete sich ein gelbbrauner Niederschlag. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylensulfid (0,49 ml, 8,19 mMol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wurde das Gemisch filtriert, um den Niederschlag zu entfernen, welcher unter Vakuum zu einem gebrochen-weißen Feststoff trocknete. Dieses Material wurde in Ethanol (75 ml) suspendiert, mit Schwefelwasserstoff während 5 Minuten behandelt und zusätzliche 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zentrifugiert und filtriert, um das Silbersulfid zu entfernen. Aus dem Filtrat wurde nach über Nacht Stehen bei Raumtemperatur die Titelverbindung (0,30 g) in Form von weißen Nadeln ausgeschieden.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,72 (t, J=7 Hz, SH), 3,15 (q, J=7 Hz, SCH&sub2;), 4,90 (t, J=7 Hz, NCH2), 5,66 (s, CH&sub2;Ar), 7,87 (d, J=8 Hz, 2 ArH), 8,33 (d, J=8 Hz, ArH), 8,38 (m, ArH), 9,14 (d, J=8 Hz, ArH), 9,31 (d, J=6 Hz, ArH), 9,70 (s, ArH). Beispiel 4
    • 3-Carboxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid
  • Ein Gemisch aus 3-Pyridylessigsäure (1,00 g, 7,3 mMol), 3-Pyridylessigsäurehydrochlorid (0,63 g, 3,65 mMol), Ethylensulfid (0,44 ml, 7,4 mMol) und Acetonitril (14 ml) wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die untere ölige Phase des zweiphasigen Reaktionsgemisches abgetrennt und aus Wasser (10 ml) lyophilisiert, um die Titelverbindung (0,44 g) als Öl zu ergeben. NMR (D&sub2;O) δ 3,18 (m, SCH&sub2;), 3,96 (s, CH&sub2;CO&sub2;), 4,80 (m, NCH&sub2;), 8,08 (m, ArH), 8,54 (m, ArH), 8,84 (m, 2 ArH). BEISPIEL 5
  • Schritt A:
    • Natrium-4-pyridinmethansulfonat
  • Eine Lösung von 4-Mercaptemethylpyridin (2,20 g, 17,6 mMol) in Acetonitril (8,0 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 40% Peressigsäure-Essigsäure (25 ml) bei Eisbadtemperatur zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Lösung aus dem Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt, welcher in Wasser (1,5 ml) gelöst und mit 2,5N wäßrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 eingestellt wurde. Die entstehende weiße Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,32 g) zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) δ 4,24 (s, CH&sub2;), 7,50 (d, J=5,4 Hz, ArH), 8,53 (d, J=5,4 Hz, ArH).
  • Schritt B:
    • [1-(2-Mercaptoethyl)-4-pyridino]methylsulfonat
  • Eine Lösung von Silbernitrat (1,31 g, 7,68 mMol) in Wasser (4 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium-4-pyridylmethylsulfonat (1,50 g, 7,68 mMol) in Wasser (15 ml) zugefügt. Die entstehende trübe Lösung wurde mit Ethylensulfid (0,51 ml, 8,58 mMol) behandelt, welches während 2 Minuten zugetropft wurde. Das entstehende gummiartige Gemisch wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und die überstehende Lösung wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) vermischt und Chlorwasserstoff wurde während 10 Minuten heftig durchgeleitet. Das Gemisch wurde während einer zusätzlichen Stunde heftig gerührt und der Silbersulfidniederschlag wurde durch Zentrifugieren entfernt. Die überstehende Lösung wurde unter Vakuum auf ungefähr 5 ml eingeengt und auf eine Säule aus Dowex® 50W-X4 (Wasserstofform, 0,037-0,074 mm (200-400 mesh), 1,5·33 cm) aufgebracht. Die Säule wurde mit Wasser bei 6,0 ml-Fraktionen/2,0 Minuten eluiert. Die Fraktionen 19 bis 27 wurden vereinigt und unter Vakuum zu einem gebrochen-weißen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde mit wenigen ml an Methanol vermischt und filtriert, um die Titelverbindung als gebrochen-weißen Feststoff (303 mg) zu liefern.
  • NMR (D&sub2;O) δ3,16 (t, J=6,4 Hz, SCH&sub2;), 4,52 (s, CH&sub2;SO&sub3;&supmin;), 4,79 (t, J=6,4 Hz, NCH&sub2;), 8,12 (d, J=6,2 Hz, ArH), 8,86 (d, J=6,2 Hz, ArH).
  • Analyse, berechnen für C&sub8;H&sub1;&sub1;NO&sub3;S&sub2;: C 41,18; H 4,75; N 6,00; S 27,48;
  • gefunden: C 41,32; H 4,77; N 6,07; S 27,17.
  • Schritt C:
    • Natrium-(5R, 6S)-6-[hydroxyethyl]-2-(2-(4-(2-sulfonatomethyl)pyridinium)ethyl)thio-carbapen-2-em-3-carboxylat
  • Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-(diphenylphosphono)oxy-6-[(1R)-hydroxyethyl]-carbapen-2-em-3-carboxylat (300 mg, 0,517 mMol) und [1-(2-Mercaptoethyl)-4-pyridinio]methylsulfonat (121 mg, 0,517 mMol) in Tetrahydrofuran (2,0 ml) und Wasser (0,65 ml) wurde bei Eisbadtemperatur mit N,N-Diisopropylethylamin (0,090 ml, 0,517 mMol) behandelt. Nach Rühren während 10 Minuten wurde die Reaktionslösung mit n-Butanol (10,0 ml), Ethylacetat (5,0 ml), Wasser (10,0 ml) und 0,5M pH 6,8 N-Methylmorpholin-chlorwasserstoffsäure-Puffer (5,0 ml) verdünnt, mit 10% Palladium-auf-Kohle (125 mg) vermischt und in einer Parr®-Schüttelvorrichtung bei 3,10 bar (45 psi) während 75 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine vorgewaschene Celite®-Schicht entfernt, und das Filtrat wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Vakuum auf ungefähr 7,5 ml eingeengt und auf eine Säule aus Dowex® 50W-X4 (Natriumform, 0,037-0,074 mm (200-400 mesh), 1,5·33 cm) aufgebracht. Die Säule wurde mit Wasser in einem kalten Raum (40) bei 6,0 ml-Fraktionen/2,0 min eluiert. Die Fraktionen 4 bis 8 wurden vereinigt und unter Vakuum auf ungefähr 8 ml eingeengt und zu einem Pulver lyophilisiert. Dieses Material wurde auf 5 1,0 mm 20·20 cm Analtech RPS-F-Platten unter Verwendung von Wasser als Entwicklungslösungsmittel in einem kalten Raum (4º) chromatographiert. Die UV-sichtbare Hauptbande jeder Platte bei einem Rf-Wert von 0,3-0,5 wurde entfernt und mit 4:1 Acetonitril-Wasser eluiert. Das Eluat wurde mit Hexan gewaschen, unter Vakuum auf ungefähr 20 ml eingeengt durch eine Acrodisc (Gelman, 0,2 um CR) filtriert und lyophilisiert, um die Titelverbindung (100,3 mg) als amorphes, weißes Pulver zu liefern.
  • IR (Nujol) νmax 3400 (br), 1740, 1640, 1585 cm&supmin;¹
  • UV (Wasser) λmax 296 (ε7.230), 260 nm (ε6320), 229 nm (ε11.400) (Wasser + NH&sub2;OH·HCl + K&sub2;HPO&sub4;) gelöscht, λmax 297 nm (ε 6.510). NMR (D&sub2;O) δ1,26 (d, J=6,4 Hz, CH&sub3;), 2,94 (dd, J=8,9, 17,2 Hz, CHaHb), 3,08 (dd, J=9,5, 17,2 Hz, CHAHB), 3,34 (m, SCHAHB), 3,35 (m, H&sub6;), 3,53 (td, J=6,0, 15,2 Hz, SCHAHB), 4,07 (dt, J=2,5, 9,5 Hz, H5), 4,20 ( , J=6,4 Hz, CH&sub3;CHOH), 4,52 (s, CH&sub2;SO&sub3;), 4,8 (m, NCH&sub2;), 8,11 (d, J=6,4 Hz, ArH), 8,85 (d, J=6,4 Hz, ArH). BEISPIEL 6 Schritt A:
    • [1-(2-Mercaptoethyl)-4-pyridinio]-2-ethylsulfonat
  • Eine Lösung von Silbernitrat (1,84 g, 10,6 mMol) in Wasser (5 ml) wurde zu einer gerührten wäßrigen Lösung (20 ml) von 4-Pyridinethansulfonsäure (2,00 g, 10,6 mMol) zugesetzt, welche durch die Zugabe von wäßrigem 2,5N Natriumhydroxid (3,0 ml) auf einen pH-Wert von 7 eingestellt worden war. Die Lösung wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt und Ethylensulfid (0,71 ml, 11,8 mMol) wurde zugefügt. Das entstehende Gemisch wurde 45 Minuten bei Eisbadtemperatur stehengelassen und die obere klare Phase wurde abdekantiert. Der gummiartige Feststoff wurde mit Wasser (20 ml) vermischt und es wurde während 15 Minuten heftig Schwefelwasserstoff durchgeleitet. Nach Rühren während zusätzlicher 20 Minuten wurde das Gemisch durch eine Celite®-Schicht filtriert, um das Silbersulfid zu entfernen, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um die rohe Titelverbindung als weißen, halbfesten Stoff (1,00 g) zu erhalten.
  • Schritt B:
    • Natrium-(5R,6S)-6-[hydroxyethyl]-2-(2-(4-(2-sulfonatoethyl)-1-pyridi-nium)ethyl)thio-carbapen-2-em-3-carboxylat
  • Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-(diphenylphosphono)oxy-6-[(1R)hydroxyethyl]-carbapen-2-em-3-carboxylat (200 mg, 0,344 mMol) und [1-(2-Mercaptoethyl)-4-pyridinio]-2-ethylsulfonat (89 mg, 0,362 mMol) in Tetrahydrofuran (1,0 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit N,N-Diisopropylethylaiin (0,063 ml, 0,362 mMol) behandelt. Nach Rühren während 10 Minuten wurde die Reaktionslösung mit n-Butanol (6,8 ml), Ethylacetat (3,4 ml), Wasser (6,8 ml) und 0,5M pH 6,8 N-Methylmorpholin-chlorwasserstoffsäure-Puffer (3,4 ml) verdünnt, mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (80 mg) vermischt und in einer Parr®-Schüttelapparatur bei 3,03 bar (44 psi) während 75 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine Acrodisc (Gelman, 0,45 um CR) entfernt und das Filtrat wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Vakuum auf ungefähr 8,5 ml eingeengt und auf eine Säule aus Dowex® 50w-X4 (Natriumform, 0,037-0,074 mm (200-400 mesh), 1,5·35 cm) aufgebracht. Die Säule wurde mit Wasser in einem kalten Raum (40) bei 4,0 ml-Fraktionen/1,5 min eluiert. Die Fraktionen 6 bis 13 wurden vereinigt und unter Vakuum auf ungefähr 9 ml eingeengt und zu einem Pulver lyophilisiert. Dieses Material wurde auf drei 1,0 nm 20·20 cm Analtech RPS-F-Platten unter Verwendung von 2% Ethanol-Wasser als Entwicklungslösungsmittel in einem kalten Raum (4º) chromatographiert. Die UV-sichtbare Hauptbande auf jeder Platte bei einem Rf-Wert von 0,4-0,6 wurde entfernt und mit 4:1 Acetonitril-Wasser eluiert. Das Eluat wurde mit Hexan gewaschen, unter Vakuum auf ungefähr 7 ml eingeengt, durch eine Acrodisc (Gelman, 0,45 um CR) filtriert und lyophilisiert, um die Titelverbindung (45 mg) als amorphes, weißes Pulver zu liefern.
  • IR (Nujol) 3350 (br), 1748, 1640, 1590 cm&supmin;¹
  • UV (Wasser) λmax 297 nm (ε7.020), λmax 256 nm (ε5.500), λmax 224 nm (ε10.500)
  • UV (Wasser + NH&sub2;OH·HCl + K&sub2;HPO&sub4;) gelöscht, λmax 297 nm (ε 6.580)
  • NMR (D&sub2;O) δ1,28 (d, J=6,4 Hz, CH&sub3;CHOH), 2,94 (dd, J=8,7, 17,5 Hz, CHaHb), 3,10 (dd, J=9,6, 17,5 Hz, CHaHb), 3,35 (dd, J=2,8, 6,0 Hz, H6), 3,3-3,4 (m, CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;), 3,3-3,4 (m, SCHaHb), 3,53 (td, J=6,1, 15,0 Hz, SCHaHb), 4,05 (dt, J=2,7, 9,2 Hz, H5), 4,22 ( , J=6 Hz, CHOH), 8,02 (d, J=6,6 Hz, ArH), 8,76 (d, J=6,6 Hz, ArH).
    • BEISPIEL 7
  • Unter Verwendung der Verfahren, wie sie in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben sind, werden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt: Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr.

Claims (8)

1. Verbindung der Formel:
worin für steht und worin die Pyridiniumgruppe durch:
: eine saure Seitenkette der Struktur A oder (CH&sub2;)n-X-(CH&sub2;)m-Y'-A substituiert sein muß, worin:
n von 0-4 beträgt
m von 0 bis 4 beträgt
X CHRs, CH=CH, Phenylen (-C&sub6;H&sub4;-), NH, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), O, S, S=O, C=O, SO&sub2;, SO&sub2;NH, CO&sub2;, CONH, OCO&sub2;, OC=O, NHC=O bedeutet,
Rs H, O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), NH&sub2;, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, CN, CONH&sub2;, CON(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, CO&sub2;H, SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) darstellt,
Y' eine Einfachbindung, NH, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), O, S ist,
A eine saure Funktion darstellt, welche unter Carboxy (CO&sub2;H), Phosphono [P=O(OH)&sub2;], Alkylphosphono {P=O(OH)-[O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl]} Alkylphosphinyl [P=O(OH)-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)], Phosphoramido [P= O(OH)-NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und P=O(OH)NHRx], Sulfino (SO&sub2;H), Sulfo (SO&sub3;H), 5-Tetrazolyl (CN&sub4;H), Heteroarylsulfonamido (SO&sub2;NHRx) und Acylsulfonamiden, die durch die Strukturen CONHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), CONHSO&sub2;N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, SO&sub2;NHCO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und SO&sub2;NHCORx repräsentiert werden, ausgewählt ist,
Rx eine monocyclische oder bicyclische Heteroarylgruppe darstellt, welche (a) wenn sie monocyclisch ist, bis zu 3 Heteroatome und bis zu insgesamt 6 Ringatome enthält, oder (b) wenn sie bicyclisch ist, bis zu 5 Heteroatome und 9-10 Ringatome enthält, worin die Heteroatome unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind; und wahlweise durch
B: ein Halogenatom substituiert ist;
L ein geradkettiges oder verzweigtkettiges, zweiwertiges C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen oder -C&sub1;-C&sub4;-Alkylen-X-C&sub1;-C&sub4;-alkylen darstellt, worin x für O, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) steht; und
Y i) -COOH, einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein Salz hievon;
ii) COOR, worin R eine entfernbare Carboxyschutzgruppe ist;
iii) COOM, worin M ein Alkalimetall bedeutet; oder
iv) COO&supmin; darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn Y eine andere Bedeutung als iv) besitzt, ein Gegenion Z vorhanden ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ein Mitglied darstellt, welches von der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr.
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
worin A eine saure Seitenkette der Struktur -(CH&sub2;)n-X-(CH&sub2;)m-Y¹-A bedeutet, wie sie in Anspruch 1 definiert ist.
4. Verbindung der Formel:
worin L und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und
steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4 mit der Formel:
worin L -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet, Y -CO&sub2;Na darstellt und für
steht.
6. Kombination aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einem DHP-Inhibitor.
7. Kombination nach Anspruch 6, worin der DHP-Inhibitor 7-(L-2-Amino-2-carboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamid)-2-heptens-äure ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur antibiotischen Verwendung, umfassend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprache 1 bis 5, eine inhibierend wirksame Menge eines DHP-Inhibitors und wahlweise einen pharmazeutisch annehmbaren Trägere.
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