DE3540952A1 - Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Description

In der US-A-29 40 972 werden bereits tetrasubstituierte Pteridine beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-Piperazino-pteridine der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische und metastasenhemmende Wirkungen und eine Hemmwirkung auf das Tumorwachstum.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R4 eine Trimethylenimino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Heptamethyleniminogruppe,
R6 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R7 eine Phenylalkylamino-, N-Alkyl-phenylalkylamino-, Phenylamino- oder N-Alkyl-phenylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann und die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch Fluor-, Chlor-, Bromatome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen 2-Piperazino-pteridine der obigen allgemeinen Formel I, deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Für die bei der Definition des Restes R7 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
die der Phenylamino-, Methylphenylamino-, Chlorphenylamino-, Fluorphenylamino-, Bromphenylamino-, Methoxyphenylamino-, Dichlorphenylamino-, Dimethoxyphenylamino-, Chlor-methoxyphenylamino-, N-Methyl-phenylamino-, N-n-Propyl-phenylamino-, N-Methyl-chlorphenylamino-, N-Ethyl-methoxyphenylamino-, Benzylamino-, Chlorbenzylamino-, Dichlorbenzylamino-, Methylbenzylamino-, Methoxybenzylamino-, 1-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 3-Phenyl-n-propylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Ethyl-benzylamino-, N-Isopropylbenzylamino-, N-Methyl-2-phenylethylamino- oder N-Ethyl-3-phenyl-n-propylaminogruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
R6 ein Chloratom und
R7 eine Phenylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino- oder 2-Phenylethylaminogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R7 eine Benzylamino- oder N-Methyl-benzylaminogruppe darstellen, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgendem Verfahren:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R4, R6 und R7 wie eingangs definiert sind und
Z2 eine nucleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeuten, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel in der
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung des verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Dimethylglycoläther bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder in der Schmelze durchgeführt. Hierbei kann die Verwendung eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin oder die Verwendung eines Überschusses einer Verbindung der allgemeinen Formel III von Vorteil sein.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt entweder hydrolytisch in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel wie Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes kann auch gleichzeitig während der Umsetzung bei Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III erfolgen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen lassen sich in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind zum größten Teil bekannt bzw. man erhält diese nach dem in der US-A-29 40 972 beschriebenen Verfahren (siehe Beispiele A und B).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere jedoch antithrombotische und metastasenhemmende Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase und auf das Tumorwachstum.
Beispielsweise wurde die Verbindung
A = 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin
auf ihre Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase (PDE) von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro in Anlehnung an die von Pöch et al. beschriebenen Methode wie folgt untersucht (siehe Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-291 (1971)):
a) Enzymgewinnung:
Die Phosphodiesterase wurde aus B16 Melanomgewebe von Mäusen durch Zentrifugation des Gewebehomogenates bei 5000 × g (15 min. 4°C) gewonnen. Die Homogenisation der Gewebe erfolgte durch wiederholtes Frieren/Auftauen und Homogenisation nach Potter-Elvehjem bzw. durch Ultraschall. Der die PDE enthaltende Homogenat-Überstand wurde portioniert und bei -25°C tiefgefroren.
Die Gewinnung der Phosphordiesterase aus Humanthrombozyten erfolgte in gleicher Weise.
b) Bestimmung der PDE-Hemmung (PDE-assay):
Die Bestimmung der PDE-Hemmung durch die Prüfsubstanzen erfolgte mit 1 µmol/l 3H-cAMP als Substrat. Die PDE-Hemmung wurde durch Messung des Abbaus des eingesetzten Substrats 3H-cAMP zu 3H-AMP im Vergleich zur Kontrolle ohne Prüfsubstanz erfaßt.
Das gebildete 3H-AMP wurde durch eine Zinksulfat-Bariumhydroxid-Fällung vom verbliebenen 3H-cAMP abgetrennt.
Die Berechnung der IC50 als die Konzentration, die die PDE-Aktivität um 50% hemmte, erfolgte mittels linearer Regressionsanalyse.
Akute Toxizität:
Die orientierende akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde orientierend an Gruppen von je 5 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich aufgrund ihrer oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften zur Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogn. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose, zur Metastasenprophylaxe und zur Hemmung des Tumorwachstums.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderlichen Dosierung beträgt zweckmäßigerweise 2- bis 4-mal täglich 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,2 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, nichtionische Tenside wie z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Wasser-Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel A 2,6,7-Trichlor-4-piperidino-pteridin
5,4@g (0,02 Mol) 2,4,6,7-Tetrachlor-pteridin werden in 100 ml Chloroform gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von 4 g (0,04 Mol) Kaliumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser versetzt. Anschließend tropft man 1,7 g (0,02 Mol) Piperidin in 10 ml Chloroform zu, rührt eine Stunde unter Kühlung und gibt schließlich 50 ml Wasser zu. Dann trennt man die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Ether gewaschen und dann aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-186°C
Analog wurden folgende Verbindungen erhalten:
2,6,7-Trichlor-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 245-248°C
2,6,7-Trichlor-4-hexamethylenimino-pteridin
Schmelzpunkt: 164-172°C
2,6,7-Trichlor-4-heptamethylenimino-pteridin
Schmelzpunkt: 185-187°C
Beispiel B 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-piperidino-pteridin
1,6 g (5 mMol) 2,6,7-Trichlor-4-piperidino-pteridin werden in 25 ml Dioxan mit 1,2 g (11 mMol) Benzylamin 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.Anschließend engt man im Vakuum ein, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Ethanol um.
Ausbeute: 1,4 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170-172°C
Anolg wurden folgende Verbindungen erhalten:
2,6-Dichlor-7-(N-methyl-benzylamino)-4-piperidino-pteridin
Schmelzpunkt: 127-129°C
7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 150-154°C
2,6-Dichlor-7-phenylamino-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 265-270°C
7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-heptamethylenimino-pteridin
Schmelzpunkt: 157-159°C
2,6-Dichlor-4-hexamethylenimino-7-phenylethylamino-pteridin
Schmelzpunkt: 90-95°C (Essigester)
7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-hexamethylenimino-pteridin
Schmelzpunkt: 83-85°C (Essigester)
Beispiel 1 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin
5,8 g (15 mMol) 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-piperidinopteridin werden mit 5,2 g (60 mMol) Piperazin in 120 ml Dioxan 1 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird einrotiert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Schließlich wird über eine Kieselgelsäule mit Ethanol/konz. Ammoniak 50 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 5,1 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 70°C
Beispiel 2 6-Chlor-7-(N-methyl-benzylamino)-4-piperidino-2-piperazino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-7-(N-methyl-benzylamino)-4-piperidino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute: 53% der Theorie,
Schmelzpunkt: 73-76°C
Beispiel 3 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-pyrrolidino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-198°C
Beispiel 4 6-Chlor-7-phenylamino-2-piperazino-6-pyrrolidino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-7-phenylamino-4-pyrrolidino-pteridin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: ≦λτ 300°C
Beispiel 5 7-Benzylamino-6-chlor-4-hexamethylenimino-2-piperazino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-hexamethylenimino-pteridin.
Ausbeute: 59% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 75°C
Beispiel 6 6-Chlor-4-hexamethylenimino-7-(2′-phenylethylamino)-2-piperazino- pteridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4-hexamethylenimino-7-(2′-phenylethylamino)-pteridin.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 75°C
Beispiel 7 7-Benzylamino-6-chlor-4-heptamethylenimino-2-piperazino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-heptamethylenimino-pteridin.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-205°C
Analog den vorstehenden Beispielen lassen sich folgende Verbindungen herstellen:
6-Chlor-7-(4′-chlorbenzylamino)-4-pyrrolidino-2-piperazino-pteridin
6-Chlor-7-(3′,4′-dichlorbenzylamino)-4-pyrrolidino-2-piperazino-pteridin
6-Chlor-7-(4′-methylbenzylamino)-4-pyrrolidino-2-piperazino-pteridin
6-Chlor-7-(4′-methoxybenzylamino)-4-pyrrolidino-2-piperazino-pteridin
6-Chlor-7-(4′-chlorbenzylamino)-4-piperidino-2-piperazino-pteridin
6-Chlor-7-(3′,4′-dichlorbenzylamino)-4-piperidino-2-piperazino-pteridin
6-Chlor-7-(4′-methylbenzylamino)-4-piperidino-2-piperazino-pteridin
6-Chlor-7-(4′-methoxybenzylamino)-4-piperidino-2-piperazino-pteridin
7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-trimethylenimino-pteridin
Beispiel I Drag´es mit 4 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin Herstellung:
Die Stoffe 1-3 werden mit einer wäßrigen Lösung von 4 gleichmäßig befeuchtet, durch 1 mm-Maschenweite gesiebt, getrocknet und erneut durch 1 mm-Maschenweite gesiebt. Nach Zumischen von 5 wird die Mischung zu Drag´ekernen verpreßt.
Drag´ekerne: 5 mm 0, bikonvex, rund
Dragierung:
Übliche Zuckerdragierung auf 70 mg Endgewicht.
Beispiel II Tabletten mit 8 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin Herstellung:
Analog den Drag´ekernen.
Tablettenbeschreibung:
Gewicht: 50 mg
Durchmesser: 5 mm, biplan, beidseitige Facette
Beispiel III Suppositorien zu 25 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin Herstellung:
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel IV Suspension mit 8 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin pro 5 ml
100 ml Suspension enthalten:
Wirksubstanz  0,16 g Carboxymethylcellulose  0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester  0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester  0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin  5,0 g Sorbitlösung 70% 20,0 g Aroma  0,3 g Wasser dest. ad100.0 ml
Herstellungsverfahren
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
Beispiel V Tabletten mit 100 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel VI Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Claims (14)

1. Pteridine der allgemeinen Formel in der
R4 eine Trimethylenimino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Heptamethyleniminogruppe,
R6 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R7 eine Phenylalkylamino-, N-Alkyl-phenylalkylamino-, Phenylamino- oder N-Alkyl-phenylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann und die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch Fluor-, Chlor-, Bromatom, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und deren Säureadditionssalze.
2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R4 wie im Anspruch 1 definiert ist,
R6 ein Chloratom und
R7 eine Phenylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino- oder 2-Phenylethylaminogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
3. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R4 und R6 wie im Anspruch 2 definiert sind und
R7 eine Benzylamino- oder N-Methyl-benzylaminogruppe darstellen, und deren Säureadditionssalze.
4. 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin und dessen Säureadditionssalze.
5. 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin und dessen Säureadditionssalze.
6. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes gemäß Anspruch 6 zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose, zur Metastasenprophylaxe und zur Hemmung des Tumorwachstums.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehreren inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R4, R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z2 eine nucleophil austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel in der
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes hydrolytisch erfolgt.
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