DE3524788A1

DE3524788A1 - Stabile, intravenoes applizierbare, waessrige fettemulsion und ein verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3524788A1
Application number: DE19853524788
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Groke; Josef Polzer
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Leopold Pharma Gesmbh Graz At
Priority date: 1985-07-11
Filing date: 1985-07-11
Publication date: 1987-01-22
Also published as: DK327686A; FI862695A0; EP0211204A3; EP0211204A2; FI862695A; JPS6219515A; EP0211204B1; ATA209285A; DK327686D0; AT386950B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile, intravenös applizierbare, wäßrige Fettemulsion mit Phosholipiden, insbesondere Lezithinen, als Emulgator, die gewünschtenfalls auch Zuckeralkohole und/oder die essentiellen Aminosäuren sowie nichtessentielle Aminosäuren enthalten kann.

Seit längerer Zeit sind Bestrebungen im Gange bei der parenteralen Ernährung, insbesondere bei Patienten in kataboler Stoffwechselsituation, neben Kohlehydraten und Aminosäuren Fettemulsionen zur Deckung des Energiebedarfes heranzuziehen. Hierbei war es immer schon das Ziel, solche Fettemulsionen, die bevorzugt Öl- in Wasser-Emulsionen sind, mit den anderen zu verabreichenden Nährstoffen zu einer Gesamtnährlösung zu kombinieren. Diesem Bestreben steht im Wege, daß Fettemulsionen, die in ausreichender Tröpfchenfeinheit und Stabilität aus Öl unter Verwendung von Emulgatoren, insbesondere Lezithinen, herstellbar sind, in Gegenwart der anderen Nährstoffe ihre Stabilität einbüßen bzw. zum Brechen neigen. Es liegen bereits einige Versuche vor, diese Schwierigkeiten zu lösen.

So werden in der DE-PS 12 49 454 wäßrige, 5-50 Gew.%ige Fettemulsionen mit einer Tröpfchengröße unter 4 µm, sogar bis zu 1 µm, beschrieben, die mit Hilfe von Eilezithin als Emulgator erhalten werden. Als wäßrige Phase kann hierbei u. a. 5%ige Glucoselösung oder 2,5%ige Glycerinlösung, die der Emulsion gegenüber reinem Wasser eine bessere Stabilität verleihen, dienen. Gemäß DE-AS 17 92 294 ist es möglich, Nährlösungen die neben einer Emulsion von Sojaöl in Wasser mit Sojaphosphatiden als Emulgator nicht nur alle essentiellen Aminosäuren, sondern auch einige nicht essentielle Aminosäuren sowie Zuckeralkohole enthalten, herzustellen, wenn auf die Einverleibung der stark polaren Aminosäure Arginin, verzichtet wird und auch möglichst weder Glutaminsäure noch Asparaginsäure zugesetzt werden. Auf diese Weise ist es möglich, Nährlösungen mit einem Fettgehalt von 1 bis 15% und einem Aminosäuregehalt von 1 bis 10% mit einer Teilchengröße um 1 µm zu erhalten, die stabil sein sollen. Die Einverleibung der ebenfalls für den Organismus sehr wichtigen Elektrolyte muß bei diesen Lösungen gemäß DE-AS 17 92 294 unterbleiben, da diese das Brechen der Emulsion innerhalb kürzester Zeit bewirken würden.

Die Herstellung solcher Emulsionen erfolgt gemäß DE-AS 17 92 294 durch Einmischen von Öl und Emulgator in eine wäßrige Aminosäurelösung in einem schnelllaufenden Mischer und anschließende Emulgierung unter einem Druck von etwa 400 bar, worauf die erhaltene Lösung hitzesterilisiert wird.

Gemäß DE-AS 19 34 217 können Lösungen mit höherer Lagerstabilität erhalten werden, wenn die Aminosäurelösung und die Fettemulsion getrennt hergestellt und vorzugsweise auch getrennt sterilisiert werden und anschließend die Mischung der Bestandteile vorgenommen wird.

Gemäß DE-PS 24 06 621 wird es als Mangel dieser vorbekannten Lösungen angesehen, daß sie das zur Blutammoniakentgiftung wichtige Arginin sowie Glutaminsäure und Asparaginsäure nicht enthalten können. Werden diese Aminosäuren jedoch Fettemulsionen zugesetzt, was gemäß B. Helwig, Moderne Arzneimittel, 1972, Seiten 1177 und 1179 empfohlen wird, so enthalten diese Lösungen gemäß Ausführungen in der DE-PS 24 06 621 trotz eines stabilisierenden Kohlehydratgehaltes und einer Partikelgröße von vorzugsweise unter 0,1 µm zahlreiche weitaus größere Tröpfchen, beispielsweise bis zu 12 µm, die für die intravenöse Applikation nachteilig sind. Ferner ist die Stabilität dieser Lösungen für den praktischen Gebrauch zu gering.

Zur Abhilfe wird in der DE-PS 24 06 621 der Zusatz von 0,02 bis 3 g einer Fettsäure mit 11 bis 20 C-Atomen oder eines basischen Aminosäuresalzes derselben pro g an eingesetztem Ei-Phospholipid empfohlen, wobei solche Lösungen trotz Gehalt an den genannten stark polaren Aminosäuren und 20 Minuten dauernder Sterilisation bei 120°C eine Tröpchengröße unter 0,5 µm beibehalten. Ein Elektrolytgehalt ist jedoch auch bei diesen Lösungen nicht vorgesehen.

Andererseits ist bekannt, daß Ubidecarenon interessante pharmazeutische Wirkungen entfaltet, sodaß es u. a. auch schon intravenös verabreicht wurde. So wird z. B. in der DE-OS 34 05 581 die Verabreichung eines Gemisches von Ubidecarenon und Carnitin oder Acetylcarnitin in der Herz- und Gefäßtherapie empfohlen. In wäßriger Lösung unter Anwendung von Lezithin als Emulgator wird es gemäß EPA 0 100 459 verabreicht, wobei diese Lösungen zusätzlich Äthanol und/oder Isopropanol enthalten und die Lezithinmenge in Abhängigkeit von der vorhandenen Menge an Alkoholen zu wählen ist. So darf z. B. die Lezithinmenge nicht mer als 0,1 part per weight betragen, wenn weniger als 50 Teil Äthanol pro Teil fettlöslicher Substanz, u. a. Ubidecarenon, zugegen sind.

Gemäß EP-A 01 32 821 können stabile wäßrige Lösungen von Ubidecarenon mit hydriertem Lezithin als Emulgator erhalten werden, wenn der pH-Wert mittels neutralen Aminosäuren wie Prolin oder Glycin auf 5,5 bis 8 eingestellt wird. Zur Verkürzung der Dispergierzeit durch Ultraschallwirkung wird aber auch hier der Zusatz eines Lösungsmittels wie Äthanol, Propylenglykol, niedermolekulares Polyäthylenglycol oder Glycerin neben einem Gehalt an Sorbit empfohlen.

Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß es möglich ist, völlig stabile, sterilisierbare Fettemulsionen mit Phospholipiden, insbesondere Lezithinen, als Emulgator zu erhalten, denen nicht nur Zuckeralkohole und sog.neutrale Aminosäuren sondern alle unter medizinischen Gesichtspunkten auszuwählenden Aminosäuren in eben unter diesem Gesichtspunkt zu wählender Menge sowie sogar die nötigen Elektrolyte einverleibt werden können, ohne die Stabilität der Emulsion zu gefährden, wenn zusätzlich zu dem Lezithinemulgator Ubedeceranon als Hilfsemulgator eingesetzt wird. Damit ist es erstmals möglich geworden, fetthaltige Gesamtnährlösungen mit einer allein aus medizinischen Überlegungen heraus gewählten Zusammensetzung zu schaffen, ohne auf eine ev. Stabilitätsbeeinträchtigung Rücksicht nehmen zu müssen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine stabile, intravenös applizierbare, wäßrige Fettemulsion mit Phospholipiden, insbesondere Lezithinen als Emulgator und gegebenenfalls mit einem Gehalt an Zuckeralkoholen und/oder an den essentiellen Aminosäuren sowie an nicht essentielle Aminosäuren, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie neben dem als Emulgator dienenden Phospholipid Ubidecarenon als Hilfsemulgator in einem Mengenverhältnis von Emulgator zu Ubidecarenon von 150 : 1 bis 7,5 : 1 enthält.

Die erfindungsgemäße wäßrige Fettemulsion zeichnet sich durch eine gleichmäßige Tröpfchengröße von etwa 1 µm aus, die auch bei längerer Lagerung erhalten bleibt und sich auch dann nicht verändert, wenn weitere, für Gesamtnährlösungen übliche Zusätze darin enthalten sind. Ubidecarenon ist ferner ein Antioxidans, sodaß es gleichzeitig auch das Fett und auch ev. vorhandene, andere oxydationsempfindliche Zusätze wie z. B. Aminosäuren gegen Oxydation schützt.

Als Emulgatoren kommen in erster Linie Sojalezithin oder Eilezithin, sowie Fraktionen derselben in Frage. Es können aber ebensogut auch hochgereinigte native Lecithine oder synthetische Phospholipide mit chemisch definierter Zusammensetzung Verwendung finden.

Als Fettkomponente dient in üblicher Weise Öl, wobei Sojaöl bevorzugt ist. Es soll zweckmäßig zur Menge an Emulgator und Ubidecarenon in einem Mengenverhältnis von 7 : 1 bis 30 : 1 angewendet werden. Vorzugsweise beträgt das Mengenverhältnis 7,5 : 1 bis 15 : 1.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Fettemulsion ist, daß sie Elektrolyte enthalten kann, ohne daß sie in der Stabilität beeinträchtigt wird. Es ist daher möglich, auf Basis der erfindungsgemäßen Fettemulsion Gesamtnährlösungen mit einem Elektrolytgehalt üblicher Menge und Zusammensetzung zu bereiten. Dies ist von besonderer Wichtigkeit, da schwer katabole Patienten, und gerade solche müssen häufig parenteral ernährt werden, einen erhöhten Bedarf an Kalium und Phosphat besitzen, das auf diese Weise dem Organismus zugeführt werden kann. Ebenso kann die Fettemulsion Na-Ion, Calcium-Ion, Mg-Ion und Zn-Ionen enthalten, sodaß auch der Bedarf an diesen Ionen gedeckt werden kann. Auch eine Tendenz zur acidotischen Stoffwechsellage kann durch entsprechende Dosierung von Acetation abgefangen werden.

Folgender Elektrolytgehalt hat sich pro Liter der erfindungsgemäßen Fettemulsion sowohl aus Stabilitätsgründen als auch vom medizinischen Standpunkt aus besonders bewährt:
Na 50-70 mmol
K 20-30 mmol
Ca 2-03 mmol
Mg 2-5 mmol
Zn 0,03-0,06 mmol
Cl 40-70 mmol
Acetat 15-25 mmol
Phosphat 15-25 mmol,
wobei Phosphat zweckmäßig in organischer Bindung, z. B. in Form eines Glucose- und/oder Fructosephosphates oder aber als Glycerophosphat zugesetzt werden kann.

Ebenso können sowohl die Menge als auch die Art der im Gemisch vorhandenen Aminosäuren den einzelnen Zustandsbildern von Patienten, die parenteral ernährt werden müssen, angepaßt werden. Das bedeutet, daß den Fettemulsionen nicht nur die essentiellen Aminosäuren einverleibt werden können, sondern auch jene nichtessentiellen Aminosäuren, die vor allem bei der Verabreichung solcher Nährlösungen an katabole Patienten oder solche im Coma nicht fehlen sollen. So ist man beispielsweise im Gegensatz zum Stand der Technik nicht mehr gezwungen, auf den Zusatz von Asparaginsäure, oder auch von der zu den glucoseplastischen Aminosäuren zählenden Glutaminsäure, die also eine Glucosereserve darstellt, zu verzichten. Der Glutaminsäurezusatz hat ferner den Vorteil, daß diese Aminosäure ebenso wie Arginin, dessen Zusatz nun ebenfalls keine Grenzen mehr gesetzt sind, zu der Ammoniakentgiftung beiträgt, also beispielsweise im hepatischen Coma von Bedeutung ist.

Besonders bewährt haben sich erfindungsgemäße Fettemulsionen, die je 50 g emulgiertes Fett 5-7 g Emulgator, 0,3-0,4 g Ubidecarenon, 50-150 g Zuckeralkohole, 50-150 mmol Elektrolyte sowie die folgenden Aminosäuren
L-Isoleucin 1-2,2 g
L-Leucin 1,8-3,5 g
L-Lysin 1,8-3 g
L-Methionin 0,5-2 g
L-Phenylalanin 1,5-2,3 g
L-Threonin 1,2-2,0 g
L-Tryptophan 0,4-0,9 g
L-Valin 1,3-2,8 g
L-Arginin 2,0-5,3 g
L-Histidin-Base 1,4-2,3 g
L-Alanin 3-7,1 g
L-Asparaginsäure 0,5-1,0 g
L-Glutaminsäure 1,3-2,0 g
Glycin 1,7-4 g
L-Prolin 2,5-4,5 g
L-Serin 1,3-4,25 g
L-Ornithin 0-0,8 g
L-Cystein 0,1-0,4 g
L-Tyrosin 0,4-1 g
enthalten. Diese Lösung kann beispielsweise vorteilhaft als 3-7,5%ige Aminosäurelösung vorliegen, die dann bis zu 7,5% Fett enthalten kann.

Es ist ferner auch möglich, der erfindungsgemäßen Fettemulsion ohne Störung der Stabilität Carnitin beizufügen, wenn z. B. eine Verbesserung der Fettverwertung erzielt werden soll. Der Zusatz zur erfindungsgemäßen Fettemulsion bringt zusätzlich durch den gleichzeitigen Gehalt an Ubidecarenon den Vorteil mit sich, daß eine wesentlich höhere Fett-clearance resultiert, eine Wirkung die nur beide Substanzen gemeinsam zeigen. Meist hat sich pro 50 g Fett ein Zusatz von 0,5-2,5 g L-Carnitin als solches oder in Form seines Hydrochlorids bewährt. Auch die an sich bekannte Zugabe von Fettsäuren mittlerer C- Atom-Anzahl zur Erhöhung der Stabilität ist möglich.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Fettemulsion kann auf die an sich übliche Weise durch Bereitung einer Voremulsion in einem Schnellmischer und anschließende mehrstufige Hochdruckemulgierung bei 400-600 bar erfolgen, wobei bei der Herstellung der Voremulsion das Öl in die berechnete Menge Wasser eingetragen wird, die bereits alle vorgesehenen Zusätze wie Aminosäuren Zuckeralkohole etc enthält. Zu beachten ist hierbei, daß das Ubidecarenon im Gemisch mit dem Öl eingebracht und das Phospholipid, das als Emulgator dient, der wäßrigen Phase zugesetzt wird. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Zugabe des Ubidecarenons zeigt sich dabei in einer sehr raschen Bildung der Voremulsion einer gleichmäßigen Tröpfchengröße von 2 bis 3 µm, beispielsweise bei Anwendung von etwa 5000 U/Minute. Zweckmäßigerweise arbeitet man dabei bei Normaldruck besser aber noch im Vakuum, z. B. bei 0,5 bis 0,6 bar, wobei das vorgelegte wäßrige Gemisch zweckmäßig vorgewärmt wird, vorzugsweise auf eine Temperatur von 70-80°C und bevorzugt mit NaOH auf einen pH-Wert von 7,0 bis 8,5 gebracht wurde. Ferner empfiehlt es sich, das Ubidecarenon in etwas warmem Öl aufzulösen, der Rest der eingesetzten Ölkomponente bedarf dann keiner Vorwärmung mehr. Die Anwendung einer N ₂-Atmosphäre während der Bereitung der Emulsion schützt die Bestandteile vor schädlicher O₂-Einwirkung, die z. B. zum Ranzigwerden des Fettes führen könnte.

Die so erhaltene Voremulsion wird auf Grund des Ubidecarenon-Gehaltes nicht nur rasch erhalten, sie ist auch für die Weiterverarbeitung im Hochdruckemulgator hervorragend geeignet.

Diese wird in der Regel bei 400-600 bar in mehreren, z. B. 4 Schritten durchgeführt, im Fall der vorliegenden Erfindung kann sogar mit etwa 400 bar das Auslangen gefunden werden.

Anschließend ist es zweckmäßig, das so erhaltene Produkt durch Filtration, beispielsweise über ein 3 µm Filter, von ev. noch vorliegenden größeren Bestandteilen zu befreien. Die Keimfreimachung kann durch jede übliche Methode, z. B. durch Sterilisation, Tyndallisieren etc. erfolgen.

Beispiel 1:

In etwa 900 ml Wasser werden
1,050 g L-Isoleucin
1,800 g L-Leucin
1,950 g L-Lysin
0,570 g L-Methionin
1,500 g L-Phenylalanin
1,260 g L-Threonin
0,450 g L-Trypthophan
1,800 g L-Valin
2,400 g L-Arginin
1,800 g L-Histidin als Base
4,800 g L-Alanin
0,630 g L-Asparaginsäure
2,700 g L-Glutaminsäure
1,800 g Glycin
2,700 g L-Prolin
1,350 g L-Serin
0,750 g L-Ornithin
0,390 g L.Cystein
0,450 g L-Tyrosin
ferner
1,000 g L-Carnitin
100,000 g Sorbit
5,000 g Soja-Lezithin
und schließlich
60,0 mmol Na
30,0 mmol K
2,5 mmol Ca
3,75 mmol Mg
0,0044 mmol Zn
62,6 mmol Cl
20,0 mmol Acetat
20,0 mmol Phosphat
in Form von Glycerophosphat gelöst, in der Lösung durch Zugabe von NaOH ein pH-Wert von 7,0 eingestellt, und diese auf 75°C vorgewärmt, und in einen Mischer eingetragen, der einen nach dem Scherkopfprinzip arbeitenden Homogenisierteil enthält. Nach Begasen mit sterilem Stickstoff wird eine Lösung von 0,375 g Ubidecarenon in 50 g Sojaöl in den auf 5000 U/Minute laufenden Mischer eingetragen, und 20-30 Minuten emulgiert, bis eine Tröpfchenfeinheit von 2-3 µm resultiert. Daraufhin wird diese Voremulsion in einen 2-stufig arbeitenden Hochdruckhomogenisator eingebracht, der mit sterilem Stickstoff begast wird, in dem bei viermaligem Durchgang bei einem Druck von 400 bar ein Homogenat mit einer durchschnittlichen Tröpfchengröße von unter 1 µm erzeugt wird.

Zur Entfernung ev. vorhandener größerer Restbestandteile wird die Emulsion durch ein 3 µm-Membranfilter filtriert, nach Auffüllen mit sterilem Wasser auf 1 l abgefüllt und das abgefüllte Produkt bei 80°C im Rotationsautoklaven sterilisiert.

Man erhält so eine 3%ige transferadaptierte Aminosäurelösung mit einem Fettgehalt von 50 g/l.

Beispiel 2:

Aus
2,200 g L-Isoleucin
3,400 g L-Leucin
2,880 g L-Lysin
2,000 g L-Methionin
2,300 g L-Phenylalamin
2,000 g L-Threonin
0,900 g L-Tryptophan
2,800 g L-Valin
5,250 g L-Arginin
2,250 g L-Histidin
7,100 g L-Alanin
1,000 g L-Asparaginsäure
0,250 g L-Cystein
2,000 g L-Glutaminsäure
4,000 g Glycin
4,500 g L-Prolin
4,250 g L-Serin
1,000 g L-Tyrosin
60 mmol Na
30 mmol K
2,5 mmol Ca
3,75 mmol Mg
0,044 mmol Zn
62,6 mmol Cl
20,0 mmol Acetat
20,0 mmol Phosphat als Glycerophosphat
100,000 g Sorbit
6,000 g Eilezithin
sowie
0,5 g Ubidecarenon und
50 g Sojaöl
sowie der nötigen Menge Wasser werden analog zu Beispiel 1 1000 ml einer 5 %igen Aminosäurelösung mit einem Gehalt an 50 g Fett bereitet.

Die Zusammensetzung der Aminosäurelösung entspricht dem Kartoffel-Ei- Muster und ist besonders zur Verabreichung an Patienten mit Katabolie geeignet.

Claims

1. Stabile, intravenös applizierbare, wäßrige Fettemulsion mit Phospholipiden, insbesondere Lezithinen, als Emulgator und gegebenenfalls mit einem Gehalt an Zuckeralkoholen und/oder an den essentiellen Aminosäuren sowie an nicht essentiellen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß die neben dem als Emulgator dienenden Phospholipid Ubidecarenon als Hilfsemulgator in einem Mengenverhältnis von Emulgator zu Ubidecarenon von 150 : 1 bis 7,5 : 1 enthält.

2. Wäßrige Fettemulsion nach Anspruch1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Emulgator Soja-oder Eilezithin oder Fraktionen derselben enthält.

3. Wäßrige Fettemusion nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettkomponente Sojaöl ist und dieses zur Menge an Emulgator und Ubidecarenon in einem Mengenverhältnis von 7 : 1 bis 30 : 1 vorliegt.

4. Wäßrige Fettemulsion nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Sojaöl zu jener an Emulgator und Ubidecarenon im Verhältnis 7,5 : 1 bis 15 : 1 steht.

5. Wäßrige Fettemulsion gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Elektrolyte in für Gesamtnährlösungen üblicher Zusammensetzung und Menge enthält.

6. Wäßrige Fettemulsion gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu den essentiellen Aminosäuren, sowie neben anderen nicht essentiellen Aminosäuren Arginin, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure enthält.

7. Wäßrige Fettemulsion gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf 50 g emulgiertes Fett 5-7 g Emulgator, 0,3-0,4 g Ubidecarenon, 50-150 g Zuckeralkohole, 50-150 mmol Elektrolyte sowie die folgenden Aminosäuren
L-Isoleucin 1-2,2 g
L-Leucin 1,8-3,5 g
L-Lysin 1,8-3 g
L-Methionon 0,5-2 g
L-Phenylalanin 1,5-2,3 g
L-Threonin 1,2-2,0 g
L-Tryptophan 0,4-0,9 g
L-Valin 1,3-2,8 g
L-Arginin 2,0-5,3 g
L-Histidin-Base 1,4-2,3 g
L-Alanin 3-7,1 g
L-Asparaginsäure 0,5-1,0 g
L-Glutaminsäure 1,3-2,0 g
Glycin 1,7-4 g
L-Prolin 2,5-4,5 g
L-Serin 1,3-4,25 g
L-Ornithin 0-0,8 g
L-Cystein 0,1-0,4 g
L-Tyrosin 0,4-1 g
enthält.

8. Wäßrige Fettemulsion gemäß den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich L-Carnitin enthält.

9. Verfahren zur Herstellung der wäßrigen Fettemulsion gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 durch Bereitung einer Voremulsion und anschließende Hochdruckemulgierung bei Drucken von 400-600 bar zur Erzielung einer Tröpfchenfeinheit von durchschnittlich 1 µm, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bereitung der Voremulsion ein Gemisch des Öls mit Ubidecarenon in eine vorgelegte wäßrige Mischung, die die übrigen Bestandteile einschließlich des Phospholipids enthält unter heftigem Rühren eingetragen wird, wobei das Mengenverhältnis Phospholypid zu Ubidecarenon 150@e: 1 bis 7,5 : 1 beträgt.