DE3512781A1

DE3512781A1 - Cyclische phosphonite, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3512781A1
Application number: DE19853512781
Authority: DE
Inventors: Sylvain Puteaux Juge; Yvonne Paris Legras
Original assignee: Societe National Elf Aquitaine
Current assignee: Societe National Elf Aquitaine
Priority date: 1984-04-10
Filing date: 1985-04-10
Publication date: 1985-10-17
Anticipated expiration: 2005-04-11
Also published as: BE902124A; CH665644A5; GB8508730D0; NL8501030A; US4952740A; FR2562543B1; CA1258266A; FR2562543A1; GB2158441A; GB2158441B; DE3512781C2; IT8520279A0; JPS60228492A; JPH0662649B2; IT1201414B

Description

-4- 4798 B.288

Beschreibung

Die Erfindung betrifft einen neuen Typ zyklischer Phosphonite und ihre Oxide; sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie verschiedene Anwendungen davon. Insbesondere ermöglicht die Erfindung die Erzielung verschiedener optisch aktiver Verbindungen ausgehend von einfachen und leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien mit guten Ausbeuten und hoher optischer Reinheit.

Die Brauchbarkeit organischer Phosphor enthaltender Verbindungen und insbesondere solcher Verbindungen, die optisch aktiv sind, ist gegenwärtig geläufig. Es ist bekannt, daß zahlreiche Naturprodukte und synthetische Produkte gegenwärtig durch asymmetrische Synthese hergestellt werden können, die durch ein Übergangsmetall katalysiert werden und insbesondere mit Katalysatoren, die optisch aktive Organophosphorliganden enthalten. Man stellt so Substanzen her, die in der Landwirtschaft, für die Ernährung, in der Pharmazie oder der DuftstoffIndustrie interessant sind. Die Herstellung des L-Dopa, das therapeutisch brauchbar ist, insbesondere zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung, ist ein Beispiel hierfür. Die Entwicklung der Untersuchung derartiger Synthesen ist begrenzt durch die Schwierigkeit der Herstellung von optisch aktiven Organophosphorliganden, die sehr häufig in den asymmetrischen Katalysatoren verwendet werden.

Brauchbare Organophosphorverbindungen sind insbesondere QQ Phosphinate, von denen ausgehend man Phosphinamide, Phosphine, Phosphinoxide, Phosphoniumverbindungen, Phosphinimide und andere gewünschte Derivate, erhalten kann. Es ist daher wichtig, Phosphinate in wirtschaftlicher Weise herzustellen; jedoch weisen die bisher verwendeten Methoden Nachteile auf, da sie kostspielige Ausgangsmaterialien und/oder eine zu große Anzahl von Verfahrensstufen erfordern. Dies trifft auf das Verfahren unter Verwendung von Menthylphosphinat zu, das von einem 1,3,2-Oxazaphosphol ausgeht und

-4-

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die Verwendung einer organometallischen Reaktionskomponente erfordert. Ein Fortschritt wurde durch die Anmelderin der vorliegenden Anmeldung erzielt durch Verwendung von 1,3,2-Oxazaphospholidinen unter Bildung von Phosphinzwischenprodukten, jedoch erfordert die Herstellung des Phosphinats noch drei Stufen, wobei eingerechnet wird, daß von dem Diaminophosphin ausgegangen wird, das zur Herstellung des Oxazaphospholidins dient.

In der letzten Zeit wurden Phosphinate erhalten durch Einwirkung von Alky!halogeniden auf cyclisches 1-Methyltrimethylen-phenylphosphonit, durch regio-selektive Öffnung des Phosphonitringes. Jedoch läßt die Ausbeute dieser Verfahrensweise noch zu wünschen übrig und der Phosphonitring selbst wird ausgehend von dem Dichlorphenylphosphin nur mit einer Ausbeute von 62 % erhalten. Es läßt sich andererseits feststellen, daß, wenn man zu verschiedenen optisch aktiven Derivaten gelangen will, die Produkte durch Chromatographie gereinigt werden müssen.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Durchführung der vorstehend erwähnten regio-selektiven bzw. stellungs-selektiven Öffnung in perfekter Weise, insbesondere mit verbesserten Ausbeuten und erhöhten optischen Reinheiten.

In erster Linie betrifft die Erfindung die Verwendung neuer cyclischer Phosphonite, in denen eines der Sauerstoffatome des Ringes ersetzt sein kann durch ein Schwefel- oder Stickstoffatom, wobei das Molekül dieser Verbindungen asymmetrisch, bezogen auf mindestens zwei Kohlenstoffatome, auf ein oder mehrere Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome oder auch auf beliebige dieser Elemente gleichzeitig, ist. Somit weist das Ausgangsmaterial, das der regio-selektiven Öffnung des Ringes unterworfen wird, eine ausgeprägtere Asymmetrie auf, als die bisher beschriebenen Phosphonite.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können durch die nachstehende allgemeine Formel (1) dargestellt werden:

-5-

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Z-Q

^R-^PN >₂ (D

O - C - R²

Z bedeutet O, S oder NH, worin das H durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest ersetzt sein

ι 2
kann; R, R und R ,die gleich oder verschieden sein können, sind Alkyl- oder Alkenylreste, vorzugsweise mit C₁ bis ^₁O/ Cycloalkyl- oder Arylreste, vorzugsweise mit einem oder zwei Ringen, wobei diese Reste Substituenten tragen können, wie Halogene, Nitro, Nitrile, Amid, Ester, Ether, Acetal oder Li

H-Atome sein.

1 2

Acetal oder Lacton; darüber hinaus können R und/oder R

¹ 1 Υ kann eine einfache Bindung zwischen -C-R und Q darstel-

i 2 len, wobei der Ring 5 Elemente bzw. R 5 Ringglieder aufweist; jedoch bildet Y vorzugsweise eine aliphatische Kette oder einen aliphatischen Zyklus oder Arylzyklus, der dem Oxyphosphorring 2 bis 5 Elemente bzw. Ringglieder bringt, wodurch letzterer 6 bis 9 Elemente bzw. Ringglieder aufweist. Wenn Y somit eine Kette oder ein Zyklus ist, beispielsweise

--O-CH

V2 CH₂ CH₂ oder

^CH2 CH₂ CH

\/ - C - CH- ... - C — CH

kann ein Teil der Η-Atome der Verbindung ersetzt sein durch aliphatische oder arylische Reste und/oder durch funktionelle Gruppen, insbesondere wie solche, die vorstehend im

2
Hinblick auf R bis R genannt wurden.

-6-

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Q stellt eine Gruppe dar, die vom gleichen Typ wie die nachstehende der Formel (1) sein kann, nämlich

-i- R³
R⁴

3 4 1

worin R und R der gleichen Definition entsprechen wie R

und R , jedoch von letzteren verschieden sein können.

Eine andere Form von Q ist ein aliphatischer Zyklus oder Arylzyklus, an dem sich verschiedene Substituenten befinden können, insbesondere solche, die vorstehend angegeben wurden. Ein derartiger Ring kann auch Teil eines Metallocens sein.

Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt Q selbst ein Metallocen dar, beispielsweise Ferrocenyl, Chromocenyl oder ein anderes. Es wird gegebenenfalls aus einer Gruppe

**

-C=O, -C=S, -C=NR oder -C _v

¹ ' ■ ¹V

C. (Z Λ Ο

gebildet, worin R und R wie für die Reste R, R , R vorstehend angegeben, definiert sind.

Es versteht sich, daß sich, je nach der Natur von Z in den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, die Nomenklatur ändert: Wenn Z ein Schwefelatom ist, handelt es sich um ein Oxathiaphospholan, und wenn Z ein =NH oder ein =NR ist, ist die Verbindung ein Oxazaphospholidin des Typs, die in der FR-Patentanmeldung 81 23153 beschrieben werden. Nichtsdestoweniger wird aus Gründen der Vereinfachung in der vorliegenden Beschreibung von cyclischen Phosphoniten gesprochen, worunter alle der Formel (1) entsprechenden Verbindungen zu verstehen sind.

Wie bereits vorstehend angegeben, besteht ein wichtiges

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Charakteristikum der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen in einer starken Unsymmetrie bzw. Asymmetrie ihrer Moleküle. Quantitativ kann diese Eigenschaften ausgedrückt werden durch das Verhältnis zwischen den Molekulargewichten der beiden Teile des Moleküls, die sich auf der einen und der anderen Seite einer Ebene X-X' befinden, die durch P und die Mitte von Y senkrecht zur Ebene der Formel (1) verläuft, was im folgenden dargestellt wird:

X R-P Y Y«

^NO-.C<i²

■ v

Somit ist M₁ das Molekulargewicht von -Z-Q-

s 2
und M₀ das von -O-C-R .

E¹

Das bevorzugte Verhältnis von M₁ : M₂ (oder M₂ : M₁, wenn M₂ > M₁), ist erfindungsgemäß mindestens gleich 3; es liegt vorzugsweise bei 3 bis 10 oder bevorzugter bei 3 bis 7. Derart ausgeprägte Dissymmetrien bzw. Asymmetrien finden sich im Stand der Technik nicht.

Vorstehend wurde davon ausgegangen, daß Y nur eine einfache Bindung oder ein einziges substituiertes C ist, wodurch die Ebene X-X¹ verläuft. Im allgemeineren Fall, wenn Y eine Kette darstellt, muß dem wie im folgenden Beispiel Rechnung getragen werden.

^ Z-Q-CH₂

CR¹R" .R-P.. j X¹ (2)

-8-

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M₁ ist das Molekulargewicht von Z-Q-CH₂CR¹R",

M₀ das von 0-C-CH₀CR⁷R⁸.
2 /\ ²

12
R R

Vorzugsweise ist das größte Verhältnis, M₁ : M₀ oder M₀ : M₁, zumindest 3 und insbesondere 3 bis 10.

Es läßt sich feststellen, daß dieses Verhältnis in dem Phosphonit des Standes der Technik ( "The Chemistry Society of Japan" - "CHEMISTRY LETTERS", Seiten 913-916, 1983 ) wesentlich niedriger war.

C.H,.— P CH, X' (3)

O-CH

M₁ = -0-CH₂- =30 M₂ = -0-CH-CH₃ = 44 M₂CM₁ = 44:30 = 1,47

Es zeigt sich in überraschender Weise, daß die Arbuzov-Reaktion, das heißt die öffnung des Phosphonitzyklus bzw. Phosphonitringes, unter Einwirkung eines Alkylhalogenids wesentlich besser erfolgt, wenn das Phosphonit eine Asymme trie entsprechend den höheren Verhältnissen M₂IM₁ gemäß der Erfindung aufweist.

Alles was vorstehend gesagt wurde, bezieht sich auch auf die entsprechenden Oxide der beschriebenen Phosphonite, das heißt auf Verbindungen der allgemeinen Formel:

00 -x

^{R R}

die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt

-9-

.':Λ.^:·^:..^:"Τ'■■..· .-Ϊ512781

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werden ausgehend von einem Dihalogenphosphin, nach einem Verfahren, das ein wenig ähnlich dem des Standes der Technik ist, das jedoch darin besteht, daß die Verbindung mit zwei Gruppen, die mit den Halogenen des Phosphins reagieren, ausgewählt wird unter den speziellen Verbindungen des Typs

HZ—Q

X y X¹ (5)

HO—²

HO—C-R²

1 2 worin die Symbole Z, Q, Y, R und R die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben; das bevorzugte Verhältnis zwischen den Molekulargewichten der beiden Teile des MoIeküls, die sich auf der einen und der anderen Seite der Ebene XX¹ befinden, mindestens 3 und insbesondere 3 bis 10 beträgt. Die besten Werte für dieses Verhältnis liegen bei etwa 3 bis 7.

Wie ersichtlich kann die difunktionelle Verbindung (5) ein Diol, Alkohol-phenol, Alkohol-thiol, Alkohol-enol, Alkoholsäure oder ein Aminoalkohol sein, was durch die verschiedenen möglichen Funktionen von ZH bedingt wird. Die beiden Funktionen OH und ZH können sich in verschiedenen Stellungen zueinander, jedoch insbesondere in <x, β, X"_f 5, oder C-Stellung, bezogen aufeinander, befinden. Die hier allgemein mit dem Ausdruck Phosphonite bezeichneten Körper sind insbesondere Dioxa-, Oxathia-, Oxaza-1,3,2-phospholan -1,3,2-phosphorinane oder -1,3,2-phosphonane.

Die Reaktion eines Dihalogenphosphins, beispielsweise eines Dichloralkyl- oder -arylphosphins R-PC1„, mit einer Verbindung der Formel (5), ergibt 2HCl pro Mol Phosphin; diese Säure wird durch ein neutralisierendes Mittel oder durch eine geeignete Base entfernt, die dem Reaktionsmedium zugesetzt wird; dieses umfaßt im allgemeinen ein Lösungsmittel für die reagierenden Materialien. Vorzugsweise werden das Neutralisationsmittel und das Lösungsmittel derart

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ausgewählt, daß das gebildete Halogenid, insbesondere das Chlorid, ausfällt. Die Neutralisation kann mit Hilfe von Aminen, insbesondere tertiären, erfolgen; insbesondere Pyridin, Triethylamin, Tributylamin, usw. sind gut geeignet, insbesondere mit Tetrahydrofuran oder Toluol als Lösungsmittel, in denen ihre Hydrochloride unlöslich sind. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird die Base in einem Überschuß von 3 bis 12 %, bezogen auf die stöchiometrisch notwendige Menge, verwendet.
10

Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa -5 ⁰C bis +25 ⁰C durchgeführt werden; gemäß einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet man bei -3 ⁰C bis +5 ⁰C und inbesondere bei -2 ⁰C bis +4 ⁰C.

Die neuen cyclischen Phosphonite gemäß der Erfindung sind für verschiedene direkte Anwendungszwecke geeignet, insbesondere als Liganden für Übergangsmetalle; diese komplexbildende Eigenschaft ermöglicht die Verwendung zur selek- tiven Extraktion von Metallen, oder die Bildung von Metallkomplex-Katalysatoren. .Phosphonite dienen auch als Zusätze zu Kunststoffmaterialien, insbesondere zur Stabilisierung und zur Feuerfestigkeit. Es sind auch Pestizide, insbesondere Fungizide, auf der Basis dieser Verbindungen bekannt.

Wenn der Teil -Q-Y- (Formel 1 oder 4) des Moleküls einem antibiotischen Molekül angehört, weist der Phosphonit verbesserte biozide Eigenschaften auf; dies ist beispielsweise der Fall, wenn das Molekül (5) dem Chloramphenicol angehört. Die Komplexe mit Edelmetallen können aufgrund ihrer antiviralen oder antitumoralen Eigenschaften brauchbar sein.

Die neuen Phosphonite weisen außerdem eine indirekte wichtige Brauchbarkeit als Ausgangsmaterialien zur Herstellung anderer phosphorhaltiger Derivate auf, insbesondere von Phosphinaten, Phosphin- und Phosphinamid-oxiden. Sie besitzen den Vorteil einer ausgezeichneten diastereoisomeren Reinheit, wenn sie ausgehend von einer optisch reinen

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difunktionellen Verbindung (Formel 5) hergestellt wurden; ihre vorstehend erwähnten Derivate weisen ebenfalls eine große optische Reinheit auf. Der Vorteil hiervon liegt auf der Hand, insbesondere wenn es sich um die Synthese biologisch aktiver Produkte handelt.

Somit besteht eine Anwendungsmöglichkeit der cyclischen erfindungsgemäßen Phosphonite in ihrer Umwandlung zu Phosphinaten durch Einwirkung eines aliphatischen Halogenids oder Arylhalogenids. Aufgrund der vorstehend erwähnten starken Asymmetrie des Phosphonits ist diese Öffnungsreaktion des phosphorhaltigen Ringes beträchtlich verbessert. In einer zweiten Stufe gelangt man durch Einwirkung eines Organometall-Reagens zu einem Phosphinoxid. Die Anwendung eines Amids in der zweiten Stufe führt zu einem Phosphinamid.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1

Herstellung des (-)-5-Dichloracetamido-4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-1,3,2(2R,4R,5R)-dioxaphosphorinan-phosphonits

0-CH₂ .NHC₁CHCl₂

~ " itiin« P. . C,

^ ^H (6)

H \ / ^N02

Dies ist die Verbindung der Formel (1), worin R' ein p-Nitrophenylrest ist, R = H, Z 0 ist, Q CH₂ ist und Y ^CH-NHCOCHCl₂ ist, d. h. Dichloracetamido. Es handelt sich um eine neue Verbindung. Die Asymmetrie bzw. Dissymmetrie des Moleküls ist hier durch ein Verhältnis von 5 zwischen dem Molekulargewicht von 0-CH-CgH^NO₂ und 0-CH₂ charakterisiert.

Die Herstellung erfolgt in einem 1-1-Dreihalskolben,

-12-

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ausgerüstet mit einem Rührer und zwei Rohren, die zur Aufnahme und zum Abzug des Spül-Stickstoffs dienen.

0,03 Mol (+)-Chloramphenicol (c = 2, EtOH) werden bei 0 ⁰C in 300 ml trockenem THF mit 0,03 Mol Dichlorphenylphosphin unter leichter Argonspülung gelöst. 2,1 Äquivalente Triethylamin (0,062 Mol) werden langsam unter Rühren zugesetzt. Die Reaktion erfolgt sofort und das Triethylaminhydrochlorid fällt aus.

, ?i ^CH2^0H

C₆H₅-PCl + Cl₂HCCNH.

+ 2

(+) Chloramphenicol

^> Produkt (6) + 2(C₂H₅)₃N.HCl

Nach 1 Stunde unter diesen Bedingungen wird das Gemisch filtriert, die Ausfällung wird mit THF gewaschen und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch man 12,5 g Produkt in der Form eines Pulvers erhält (96 % Ausbeute) , das folgende Charakteristika aufweist. Pastenartiges Schmelzen «viOO °

NMR ¹H (CDCl₃ Multiplett (3 H) 3,9 ppm

Singulett (1 H) 4,95 ppm Singulett (1 H) 5,2 ppm Multiplett (7 H) 7 ppm Dublett (2 H) 7,7 ppm

^NMR ³¹P (C₆D₆) + 153 ppm

Analyse: _{c% H% N% Q%}

berechnet 47,57 3,52 6,53 18,6

gefunden 47,55 3,95 6,24 18,96

Drehvermögen: &Jq = - 100,2° C«20 (THF)

IR 3 = 3400 cm"¹ \5_p . . 1695 cm"¹ 3 _ΜΛ = 1520-1345 cm"¹ MH *"^ww "" C=O" ^y ^cm MO

Ί?_ρ = 1050 cm"¹

^poc -13-

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Brauchbar zur Herstellung von Katalysatoren.

Beispiel 2

Herstellung von (-) 5-Dichloracetamido-4-(4-nitrophenyl)-2-methyl-1,3,2(2R,4R,5R)-dioxaphosphorinan, ausgehend von einem Phosphonit, analog zu dem des Beispiels 1, jedoch mit einer CH.,-Gruppe anstelle des -CgH₅ am P.

Es handelt sich ebenfalls um eine neue Verbindung. Sie wird hergestellt ausgehend von Dichlormethylphosphin CH₃PCl₂ (0,085 Mol), 0,085 Mol (+)-Chloramphenicol und 0,18 Mol Triethylamin in 500 ml THF, nach einer Arbeitsweise gleich der des Beispiels 1.

Nach 1 Stunde Reaktionszeit wird das Triethylaminhydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft. 29,9 g Dioxaphosphorinan (95 % Ausbeute) erhält man in der Form eines Pulvers.

Pastenförmiges Schmelzen Fp. 112 ⁰C

IMR H (CgDg]	• Dublett (³	H)	1,05	ppm ²J_pH=12H_z
	M.ultipleit	(3 H)	3,9	ppm
	Simplettd	H)	4,9	ppm
	S inguletrf1	H)	5,25	ppm
	Dublett (2	H)	7,2	ppm
	Dublett (2	H)	8,1	ppm
NMR ³¹P (CgI	5g) . +170 ppm
Analyse: berechnet	C% 39,15	H% 3,83		7,61
gefunden Drehvermögen: TR ^ ^IR MH	38,99 L J T\ "" JJ/λ 3400 cm"¹ V„ = 1	3,89 (C = 695 cm	7,28 7,4 THF) "¹ V =1520-1350cm""¹ "2 W^{1050 cm}"¹

-14-

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Beispiel 3

Herstellung von 5,8-Dimethylmethano-5-methyl-2-phenyl-1,3,2-(5R,8S)-dioxaphosphonan

6 /

Es handelt sich um eine Verbindung der Formel (1) , worin Q

CH₀ ist und Y 1,2,2-Trimethyl-1,3-cyclopentylen ist; R¹

2
und R H sind und Z Sauerstoff ist. Es handelt sich um eine neue Verbindung, die in der technischen Literatur nicht beschrieben wurde.

Die Herstellung erfolgt unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1, unter Verwendung von 10 g (0,058 Mol) (+)-1,2,2-Trimethyl-bis(hydroxymethyl)-cyclopentan, 10,38 g (0,058 Mol) Dichlorphenylphosphin pro 250 ml THP.

Nach dem Abfiltrieren des Triethylaminhydrochlorids und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Dioxaphosphonan in Form eines dichten farblosen Öles.

NMR ¹H CgD

NMR

6	Singulett	(3	H)	0,75	ppm
	Singulett	(6	H)	1,05	ppm
	Multiplett	(4	H)	1,35	ppm
	Multiplett	(4	H)	3,85	ppm
	Multiplett	(3	H)	7,15	ppm
	Multiplett	(2	H)	7,8	ppm
6^D6	+153 ppm

-15-

.:.U'^:.."T"..^! .3312781

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Beispiel 4

Herstellung des Phosphonitoxids:

(+)-5-Dichloracetamido-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1,3,2(2S,4R, 5R)-dioxaphosphorinan, entsprechend der Formel (4), die vorstehend angegeben wurde, worin die Symbole Q, Y, Z und

2
R bis R gleich wie in der Formel (6) des Beispiels 1 sind.

Diese Verbindung erhält man durch Oxidation der Verbindung (6) an der Luft. Sie ist neu und wurde in der technischen Literatur bisher nicht angegeben.

3 g des Dioxaphosphorinans (6) von Beispiel 1 werden in 50 ml Toluol suspendiert und an der Luft 48 Stunden bei 60° erwärmt. Nach dem Abkühlen gewinnt man 2,5 g unlösliches Material und nimmt in der Wärme mit 20 ml CH₃Cl₂ auf. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile scheiden sich langsam Kristalle des Produkts (7) ab, das sich in einer Ausbeute von 20 % gebildet hat. Fusion = 178°

NMR ¹H (DMSO) Multiplett (3 H) 4,5 ppm

. . Singulett (1.H) 5,25 ppm

Singulett (1 H) 6,5 ppm

Multiplett(7 H) 7,5-8 ppm

Dublett (2 H) 8,2 ppm ± ^⁰ ppm (CDCl₃)
Analyse C₁₇H₁₅OgH₂Cl₂P

·· C% H% 0% N% Cl% P% ' berechnet 45,84 3,37 21,57 6,29 15,96 6,97 gefunden 45,16 3,83 (21,77) 6,28 15,99 6,62

_ ,20
Drehvermögen: _ /k7_D = + 21,7° c = 4 (CH₃OH)

IR : (KBr) ^CO = 1670 cm"¹ ^_M__ = 3300 cnT* ^^ΜΛ - 1510-1350 cm"¹ N_po = 1220 cm"¹

-16-

NMR ³¹P · .. + 28

* β

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1 Beispiel 5

Verwendung des Phosphonits von Beispiel 1 zur Herstellung von (-) ^-Dichloracetamido-S- jod-1-(4-nitrophenyl) -n-propyl (R , 1 R, 2 S)-methylphenylphosphinat P

Verbindung (6) + CH₃I ■>

•••••(8)

Diese Verbindung erhält man durch Einwirken von Methyljodid auf das Dioxaphosphorinan (6) des Beispiels 1. Es handelt sich um ein neues Phosphinat, das bisher in der Literatur nicht erwähnt wurde.

Die Herstellung wurde nach drei Verfahrensweise durchgeführt.

(a) 30 ml vorher über basisches 48 Stunden bei 140 ° aktiviertes Aluminiumoxid filtriertes Methyljodid werden zu 5 g Dioxaphosphorinan (6) in einem Kolben von 250 ml gefügt. Das Gefäß wird mit Argon gefüllt, verschlossen und 3 Stunden bei 60 ° gehalten, überschüssiges Halogenid wird verdampft, was 6,6 g Phosphinat in der Form eines rötlichen Schaumes ergibt.

(b) In einem 250-ml-Kolben werden zu 5 g Dioxaphosphorinan (6), suspendiert in 30 ml Benzol, 20 ml über aktivem Aluminiumoxid gereinigtes Methyljodid gefügt. Das Gefäß wird mit Argon gefüllt, verschlossen und 3 Stunden bei 60 ° gehalten. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,5 g Phosphinat als rötlichen Schaum.

(c) Nach einer Arbeitsweise gleich der von (a) erfolgt die

Reaktion während 48 Stunden bei Umgebungstemperatur. Nach dem Verdampfen des Halogenids erhält man 6,5 g Phosphinat

-17-

-18-in der Form eines orange-gelben Schaumes.

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31 1
Die NMR P, H Untersuchung sowie die CCM-Chromatographie

und HPLC zeigen eine ausgezeichnete chemische Reinheit von 5 mehr als 95 % und ein Diastereoisomeres von etwa 100 %

des nach den drei Verfahrensweisen (a), (b) und (c) erhaltenen Phosphinats.

Pastenförmiges Schmelzen = 95 - 100 °

NMR ¹H CDCl₃ Dublett (3 H)

Dublett verdoppelt Dublett verdoppelt Massiv (1 H) Dublett verdoppelt Singulett (1 H) Multiplett (7 H) Dublett (2 H) ³¹- +46 ppm (CDCl₃)

1,9 ppm %_H=14H

(1 H) 3 ppm (1 H)3,6 ppm

4,35 ppm (1 H) 5,6 ppm

6,35 ppm

7,2-7,8 ppm

8,2 ppm

(8)

vergleiche Analyse am Ende der Beispiele

15,45 ppm

' 66,21: ppm

J_cp = 102,5

3	54,49	ppm
4	164,54	ppm
5	76,44	ppm
6	5,81	ppm
7	142,88	ppm
8	128,07	ppm

cp

³'⁷

³'⁶

-18-

1 9 123,71 ppm

•10 148,12 ppm

11 129,7 ppm

5 12 130,9 ppm

13 128,49 ppm

14 132,86 ppm

Drehvermöqen:

10 IR : (KBr)

-19-

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cp

J ep

* " ¹⁹'⁶° "¹

= 125 H„ ti

= 9 H₇
= 12,2 H

1690 cm

₌₀ : 1200 cm

"¹ ^

= 9,2 (CH₃OH) , ₁₅₂₀ _ ^ : 1030 cm-1

15 Beispiel 6

Herstellung von 2-Dichloracetamido-3-jod-1-(4-nitrophenyl) n-propyl(R , 1 S, 2 S)-ethylphenylphosphinat

Diese neue Verbindung ist ein Homologes der Verbindung (8) des Beispiels 5 mit CH₃CH₂- anstelle von CH₃- am Phosphor.

Ph

tmiim J

CH₃CH₂

Man erhält sie durch Einwirken von gereinigtem Ethyljodid auf das Dioxaphosphorinan (6) des Beispiels 1. Die Arbeitsweise ist analog zu der des Beispiel 6 unter Ersatz des Methyljodids durch Ethyljodid. Das Rohprodukt liegt in der Form eines gelben Pulvers vor und enthält das gewünschte Phosphinat in ausgezeichneter chemischer Reinheit von mehr als 95 % und einer Diastereoisomeren-Reinheit von etwa 100 %.

35 Pastenförmiges Schmelzen «v» 80 - 85°.

Die folgenden Charakteristika erhält man nach Reinigung einer Probe durch Chromatographie an einer

-19-

lÜ-ÜT"·/.:/ 3S12781

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Siliziumoxidplatte Merck Art. 5637 (Ether -8-aceton-2)

R_f 0,7.	⁰S	+ 50 ppm	C%	H%	N%
NMR ³¹P (CDCl₃)		N₂Cl₂IP	38,99	3,45	4,78
Analyse ^ciq^H20		38,66	3,68
		690 cm"¹ ^"p__o	: 1200 cm"¹
berechnet	1	: 1030 cm"¹ '	S_N0 : 1520-1345	cm"
gefunden			2
IR : (Kbr) >>_C=Q
*¹⁰ "V₀H**

Beispiel 7

Herstellung von (-)-3-Brom-2-dichloracetamido-1-(4-nitrophenyl)-n-propyl(R , 1 S, 2 S)-benzylphenylphosphinat

In gleicher Weise wie in Beispiel 6 stellt man das neue Phosphinat her, das ein Homologes der vorstehenden ist, und eine Phenylgruppe und einen Benzylrest am Phosphor trägt.

Ph immun ρ

S ο

PhCH₂

Man erhält es durch Einwirken von Benzylbromid auf das im Beispiel 1 beschriebene Dioxaphosphorinan (6).

Die Herstellung erfolgt nach einer Arbeitsweise gleich der des Beispiels 5(a), wobei das Methyljodid durch Benzylbromid ersetzt wird. Nach 6-stündiger Reaktion wird das überschüssige Halogenid durch Destillation im Hochvakuum entfernt. Das Produkt liegt in Form einer schwammartigen Masse mit pastenförmigem Schmelzen vor, die eine ausgezeichnete chemische und diastereoisomere Reinheit aufweist. F β» 90 °.

-20-

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NMR ¹H (CDCl₃) Dublett verdoppelt (1 H) 2,95 ppm J_pH=18 ^H _z

Dublett (2H) 3,45 ppm

Dublett verdoppelt (1 H) 3,6 ppm Massiv (1 H) 4,5 ppm

Duplett verdoppelt (1 H) 5,55 ppm

Singulett (1 H) 6,1 ppm Multiplett (12 H) 7,1-7,7 ppm Dublett (2 H) 8,15 ppm. NMR ³¹P (CDCl₃) +42,7 ppm
Drehvermögen: Mq°^s " ⁶'⁴⁵° c = 15 (CHCl₃)

Beispiel 8

Herstellung von (-)-3-Brom-2-dichloracetamido-1-(4-nitrophenyl)-n-propyl(S , 1 S, 2"S)"<-benzylmethylphosphinat

Diese Verbindung ist ein Homologes des Phosphinats (8) von Beispiel 5 mit einem Benzylrest anstelle des Phenylrests a.m P und einem Br anstelle des I am Ende der Kette. Seine Konfiguration am P ist:

, U
CH-. Uli! P

³ y\

/^Xo

PhCH^

Man erhält es durch Einwirken von Benzylbromid auf das im Beispiel 2 beschriebene Dioxaphosphorinan. Das Produkt liegt in der Form eines Schaumes mit pastenförmigem Schmelzen vor. Fp = 80-85°

NMR ³¹P CDCl₃ ^{+ 52}'⁵ Ρ**

IR (KBr) : ^_c0 : 1695 cnf¹ \_Q : 1520_T1350 cm"¹

1200 cm"¹ ^_poc : 1030 cm"¹

_p=0

Analyse C% H% N% Cl% P% berechnet 42,4 3,74 5,20 13,17 5,76 gefunden 42,7 3,97 5,20 13,17 5,76

on

Drehvermögen= &% ' -⁴'³° ^c = ⁶ <^CH3^0H'

-21-

30 35

-22- 4798 B.288

Beispiel 9

Anwendung des Phosphonits (7) zur Herstellung von /3-Jodmethyl-1,2,2-trimethyl-1-cyclopenty17-methylphenylphosphinat

	-0—	CH₃	CH₃	]
O		CH₃ ^>
N
ρ	-CH₂-Y
CH₃

(7) + CH₃I > Ph-

10

Die Herstellung dieses neuen Phosphinats (9) erfolgt durch Reaktion des Dioxaphosphonans (7) von Beispiel 3 mit dem über Aluminiumoxid gereinigten Methyljodid nach einer Arbeitsweise gleich der des Beispiels 5(a). Nach dem Verdampfen des überschüssigen Methyljodids erhält man das Phosphinat in der Form eines dicken farblosen Öls.

20

NMR ¹H CDCl₃	Dublett	(3 H)	0,	I	2	,75 ppm
	■ Dublett	(3 H)	O₁	2	_r95-1,10ppm
	•Singulett	(3 H)	1	7	ppm
	Massiv		1,		,45 ppm
	Dublett	(3 H)	1	Analyse	,7 ppm
				⁷PH= ^{14 H}Z
	Mass.iv		= 5 (CH₃	,25 ppm
	Multiplett		,8-4,2 ppm
NMR ³¹P = + 39	Multiplett	(5H)	,45-8,05 ppm
IR s ^ p=0 ^S	ppm (CDCl₃)
	1220 cm"¹	(vgl.	am Ende der Bsp.)
Drehvermögen:	1020 cm"¹
	42° c	OH)

-22-

1 Beispiel 10

4798 B.2-8

Herstellung von /3-Jodmethyl-1 ,2,2-trimethyl-i-cyclopenylV methyl-benzylphenylphosphinat

10

15 25

Diese neue Verbindung unterscheidet sich von der vorstehen den Verbindung (9) durch einen Benzylrest anstelle des Methylrests am P und durch Br anstelle von I am Ende der Kette.

Die Herstellung erfolgt nach folgender Arbeitsweise: 18 g Dioxaphosphonan (7), 75 ml über Aluminiumoxid gereinigtes Benzylbromid, werden in 100 ml Cyclohexan 12 Stunden auf 60° in einem 500-ml-Gefäß unter einer Argonatmosphäre gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels und des überschüssigen Bromids durch Destillation im Vakuum erhält man 30 g des neuen Phosphinats in der Form eines dicken farblosen Öls.

20 NMR ¹H (CDCl₃)

³¹

NMR ³¹P (CDCl₃)

M ultiplett(3 H) S ingulett (6 H) Multiplett(4 H) M.ultiplettd H) Dublett (2H)

M.ultiplett(4 H) Miultiplett(iO H) +37,3 ppm

0,7 ppm 1 ppm 1,4 ppm 2,25 ppm 3,35 ppm 2 = ₁₈

3,6-4 ppm 7,1 ä. 7,9 ppm

-23-

Χ _24- 4798 B.288

Beispiel 11

Anwendung eines Phosphinats zur Herstellung des o-Anisylmethylphenylphosphinoxids
5

Zuerst wird das Phosphonit (6) des Beispiels 1 mit einem Alkylhalogenid oder Arylhalogenid wie in Beispiel 5 behandelt; anschließend wird das erhaltene Produkt (8) mit einem Organometallderivat wie folgt umgesetzt: 10

MgBr

OCH, (8) ' ³

^. (10)

Der Körper (10) ist der Vorläufer der für das tertiäre Diphosphin diPAMP beschrieben wird, das als Ligand für den Katalysator für die industrielle Herstellung von L-Dopa verwendet wird (US-PS 4 008 281 (1975) Monsanto). Man erhält es mit der Konfiguration R(+) durch Reaktion von (8) mit einem Überschuß von o-Anisylmagnesiumbromid nach einer üblichen Verfahrensweise (J. Amer. Chem. Soc. 90.' 4842, 1968) in Toluol unter Rückfluß.

Erfindungsgemäß kann im Gegensatz dazu die gleiche Verbindung R(+) erhalten werden durch Reaktion von (8) während 2 Stunden mit Lithium-o-anisyl in THF bei -78°.

Analyse von Be.ispj.el 5
30

. ^C18^H18°	₅N₂C1₂IP	3	O₂P	C	6	H ,18	H	N 4,9	M = 571	P 5,40
berechnet	C 37,85	3	48,58	6	,23	,26	4,68	Cl •12,41	5,11
gefunden	38,05	Analyse von Beispiel	48,68		9	,37		12,08
C₁₇H₂₆I
		I	M = 420	P
berechnet	30,23	O	7,38
gefunden	30,73	7,62	7,24
7,52

-24-

Claims

Patentan sprüche

O- C-R I,

1 2 worin Z die Bedeutung von O/ S oder NH hat; R, R und R , die gleich oder verschieden sein können, H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Aryl sind; Y eine einfache Bindung, eine aliphatische Kette oder ein aliphatischer oder ary-

-ι

lischer Zyklus ist; Q eine Gruppe -C-R , ein aliphatischer oder arylischer Zyklus, ein Metallocen oder eine Gruppe, die ein 0, S oder N enthält, darstellt und das Molekül unsymmetrisch bezogen auf eine zur Ebene der Formel, die durch R, P und Y verläuft, senkrechte

München - Bogenhausen
Poschingerstraße 6

Telefon:
(089) 98 32 22

Telex: 5 23 992 (abitz d)

Telefax (Il & III - automat.):
(089) 98 40 37

Telegramm: Chemindus München

-2- 4798 B.288

Ebene ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen dem Molekulargewicht M₁ des Teils des Moleküls, der auf einer Seite der Ebene liegt, und dem Molekulargewicht M₂ des Teils des Moleküls, der auf der anderen Seite der Ebene liegt, mindestens drei oder nicht über 1/3 beträgt.
2. Phosphonit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ZM₂ bei 3 bis 10 oder 1/10 bis 1/3 liegt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und/oder R- Substituenten, insbesondere Halogene, Nitro, Nitrile, Amido, Ester, Ether, Acetal oder Lacton, aufweisen.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und/oder R₂ Alkyle oder Alkenyle sind, deren Kohlenstoffatomanzahl 1 bis 18 beträgt.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das H des NH, das Z bildet, durch einen aliphatischen oder arylischen Rest und/oder durch ein Halogen, Nitro, Nitril, Amido, Ester, Ether oder Lacton, ersetzt ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Y eine Gruppe oder eine Kette ist, die im phosphorhaltigen Zyklus 2 bis 5 Elemente enthält, wodurch der Zyklus insgesamt 6 bis 9 Elemente (bzw. Glieder) umfaßt.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Gruppe -C=O, -C=S oder -C=NR

5 III

ist, wobei R H oder ein Rest des gleichen Typs wie R oder R sein kann.

-2-

-3- 4798 B.288
8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ H ist,R² para Nitrophenyl ist, Y -CH-NHCCHClist und Q ein -CH₀- ist. 0
9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich (-)5-Dichloracetamido-4-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-1,3,2(2R,4R,5R)-dioxapho sphor inan.
10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich-

1 2
net, daß R und R H sind, Q CH₂ ist und Y ein Cyclopentylen oder Cyclohexylen ist, insbesondere die Verbindung 5,8-Dimethylmethano-5-methyl-2-phenyl-1,3,2-(5R,8 S)-dioxapho sphonan.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihalogenphosphin auf ein Diol, Alkohol-phenol, Alkohol-thiol, Alkohol-enol, Alkohol-säure oder einen Aminoalkohol in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines tertiären Amins, einwirken läßt.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche bis 10 zur Herstellung eines Phosphinats, in dem eines der Sauerstoffatome, die an das P-Atom gebunden sind, ersetzt sein kann durch ein S oder ein N, wobei diese Verbindung mit einem Halogenalkyl oder einem Halogenaryl umgesetzt wird.
13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Phosphinoxids, in dem eines der Sauerstoffatome, die an das P-Atom gebunden sind, ersetzt sein kann durch ein S oder N, wobei die nach Anspruch 12 erhaltene Verbindung mit einem Organometallhalogenid, insbesondere einem Organomagnesiumhalogenid, umgesetzt wird.

_mn ο ^