DE3446778A1 - Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE3446778A1
DE3446778A1 DE19843446778 DE3446778A DE3446778A1 DE 3446778 A1 DE3446778 A1 DE 3446778A1 DE 19843446778 DE19843446778 DE 19843446778 DE 3446778 A DE3446778 A DE 3446778A DE 3446778 A1 DE3446778 A1 DE 3446778A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
radicals
imidazo
general formula
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843446778
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Austel
Andreas Dipl.-Chem. Dr. Bomhard
Willi Dr. 7950 Biberach Diederen
Norbert Dipl.-Chem. Dr. Hauel
Joachim Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Heider
Jacques Van Dr. Meel
Klaus Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Noll
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19843446778 priority Critical patent/DE3446778A1/de
Priority to EP85116025A priority patent/EP0185345A1/de
Priority to DD85284542A priority patent/DD242407A5/de
Priority to US06/810,008 priority patent/US4716169A/en
Priority to DK590185A priority patent/DK590185A/da
Priority to FI855080A priority patent/FI855080A/fi
Priority to PT81716A priority patent/PT81716B/de
Priority to ES550241A priority patent/ES8703472A1/es
Priority to JP60287602A priority patent/JPS61152681A/ja
Priority to GR853124A priority patent/GR853124B/el
Priority to AU51545/85A priority patent/AU5154585A/en
Priority to NO855196A priority patent/NO855196L/no
Priority to HU854933A priority patent/HU194562B/hu
Priority to ZA859729A priority patent/ZA859729B/xx
Publication of DE3446778A1 publication Critical patent/DE3446778A1/de
Priority to ES556974A priority patent/ES8801276A1/es
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DR. KARL THOMAE GMBH Ύ Case 5/916
Dt7950 Biberach 1 Dr.Fl./Kp.
Neue Imidazoderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Imidazoderivate der allgemeinen Formel
,(D
und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotlsche und cardiovasculäre Eigenschaften wie eine cardiotonische und/ oder eine Wirkung auf den Blutdruck.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
keiner, ein oder zwei der Reste A, B, C oder D ein Stickstoffatom,
ein weiterer der Reste A, B, C oder D eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfonyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppe substituierte Methingruppe,
ein weiterer der Reste A, B, C oder D eine gegebenenfalls durch eine Alkylmercaptogruppe substituierte Methingruppe und die übrigen der Reste A, B, C oder D Methingruppen,
der erste der Reste R·,, R„ oder R- eine Phenylalkoxy-, Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonamido-, N-Alkylsulfonamido-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe oder in 4~Stellung eine Alkanoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder
im Falle der Imidazo[1,2-a]pyrimidine, Imidazo[1,2-b]pyridazine oder Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine oder, wenn einer oder zwei der Reste A, B, C oder D einen der eingangs erwähnten substituierten Methinreste darstellen, in 4-Stellung auch eine Amino-, Hydroxy-, Methoxy- oder Cyanogruppe,
der zweite der Reste R-^, R£ oder Rg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe und der letzte der Reste R,, R~ oder R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, wobei der Alkylteil bei allen vorstehend erwähnten Resten 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit insbesondere die entsprechend substituierten Imidazo[1.2-a]pyrimidine, Imidazo[1.2-c]pyrimidine, Imidazo[1.2-a][1.3.5]triazine, Imidazo[2.1-f][1.2.4]triazine, Imidazo[1.2-a]pyrazine, Imidazo[1.2-d][1.2.4]triazine, Imidazo[1.2-bJ [1.2.4]triazine, Imidazo[1.2-b]pyridazine, Imidazo[1.2-a]pyridine und Imidazo[2.1-c][1.2.4]triazine der obigen allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Für die bei der Definition der Reste R^ bis R3 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit für R^ insbesondere die Bedeutung der Hydroxy-/ Methoy-, Ethoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 2-Phenylethoxy-, Amino-, Acetamido-, Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, N-Methyl-ethylaminosulfonyl-, Methylsulfonamido-, Ethylsulfonamido-, N-Methylmethylsulfonamido-, N-Ethyl-methylsulfonamido-, N-Methylethylsulfonamido-, N-Ethyl-ethylsulfonamido-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- oder N-Methylethylaminocarbonylgruppe,
für R- die des Wasserstoffatoms, der Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe und
für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methoxy- oder Ethoxygruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
0, 1 oder 2 der Reste A, B, C oder D ein Stickstoffatom,
ein weiterer der Reste A, B, C oder D eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylmercapto-, Methylsulfonyloxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetamidogruppe substituierte Methingruppe,
ein weiterer der Reste A, B, C oder D eine gegebenenfalls durch eine Methylmercaptogruppe substituierte Methingruppe und
die übrigen der Reste A, B, C oder D Methingruppen,
-A-/I2J
der erste der Reste R1, R2 oder R3 eine Acetamido-, Methylsulfonyloxy-, Methylsulfonamido-, N-Methyl-methylsulfonamido-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dirnethylaminosulfonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dirnethylaminocarbonylgruppe,
der zweite der Reste R1, R2 oder R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und
der letzte der Reste R1, R2 oder R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen der erste der Reste in 2- oder 4-Position und der zweite der Reste in der verblei benden 2- oder 4-Position steht, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säure additionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
0, 1 oder 2 der Reste A, B, C oder D Stickstoffatome und die übrigen der Reste A, B, C oder D Methingruppen,
R1 in 2- oder 4-Stellung eine Methylsulfonyloxy-, Methylsulfonamido-, N-Methyl-methylsulfonamido-, Aminosulfonyl*, Methylaminosulfonyl- oder Dimethylaminosulfonylgruppe,
R2 in der verbleibenden 2- oder 4-Stellung eine Methoxygruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.(II)
in der
A, Bf C und D wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
O = C " - '(III) X - CH^
in der
R^, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und
X eine nukleophile'Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B.
ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Glycol, Glycolmonomethylether, Dimethylformamid oder Dioxan beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R^, R2 oder R3 eine Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonamido- oder N-Alkyl-alkylsulfonamidogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(IV)
in der
A, B, C und D wie eingangs definiert sind und die Reste R1 1, R2 1 und R3 1 mit Ausnahme der Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonamido- und N-Alkyl-alkylsulfonamidogruppe die für R-, R2 oder R_ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch einer der Reste R ', R9 1 oder R,' eine Hydroxy-, Amino-, !!ethylamino- oder Ethylaminogruppe darstellen muß, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4-SO2-Y , (V)
in der
R. eine Methyl- oder Ethylgruppe und Y eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 500C, durchgeführt.
* 4
t« Jl #.,-!■
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R^, R2 oder R3 eine Alkoxygruppe oder einer der Reste R- , R2 oder R-eine N-Alkyl-alkylsulfonamidogruppe darstellen:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(VI)
in der
A, B, C und D wie eingangs definiert sind und R1", R-" und R " die für R1, R3 oder R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Reste R-I11T Rp" oder R " eine Hydroxy- und/oder eine Alkylsulfonamidogruppe darstellen muß, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4-Z , (VII)
in der
R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methylsulfonyloxy-, Methoxysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellen.
Die Umsetzung wird mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Ethyljodid, Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester zweckmäßigerweise in einem Lösungmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Sulfolan, Dimethylsulfoxid oder Ethylenglycoldimethylether gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumkarbonat, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, bei Temperaturen zwischen und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 5O0C, durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R,, R2 oder R3 eine Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(VIII)
in der
A, B, C und D wie eingangs definiert sind, R2"1 und R3"1 die für R^, R3 und R- mit Ausnahme der Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Y eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z.B. ein Chloratom, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R5
H - N 7 , (VIII)
R5
in der
R5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethyl-
gruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 500C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste A, B, C oder D eine durch ein Halogenatom substituierte Methingruppe darstellt, so kann diese mittels Aminolyse in die entsprechende Aminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Aminolyse wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindende.i Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 5O0C, durchgeführt.
» 11 »
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, VI und VIII durch Umsetzung einer entsprechenden Aminoverbindung mit einem entsprechenden a-Brom-actophenon und gegebenenfalls anschließende Chlorsulfonierung.
Wie bereits eingangs erwähnt weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren IH Tautomere und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überlegene pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere ahtithrombotische und cardiovascular Eigenschaften wie eine cardiotonische und/oder eine Wirkung auf den Blutdruck.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-(4-Methoxy-2-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo-[ 1,2-a] pyr imidin,
B = 2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo-[l,2-a]pyrimidin,
C = 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo-[1,2-a]pyrazin und
D = 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo-[1,2-b]pyr idaz in
auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
Bestimmung der positiv inotropen Wirkung an despinalisierten Meer schwe inchen
Die Untersuchungen wurden an despinalisierten Meerschweinchen durchgeführt. Die Tiere wurden mit 50 % 0- + 50 % N2 beatmet. Der arterielle Blutdruck wurde in der rechten Arteria Carotis mit einem Bell and Howell Druckwandler (4-327-1) gemessen. Für die Erfassung der positiv inotropen Wirkung wurde mit einem Kathetertipmanometer (Millar PR-249) der Druck in dem linken Ventrikel (LV) gemessen. Mittels eines Differenzierers wurde LV-dp/dtmax gewonnen. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in eine Vena jugularis injiziert. Als Lösungsmittel diente 0,9 % NaCl+Polydiol (1:1).
Jede Substanz wurde an 3 Meerschweinchen überprüft. Die Dosen waren 0,1 - 3 mg/kg i.V.. Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte bei 1 mg/kg i.V..
Substanz Dosis Zunahme in
mg/kg i.v. LV-dp/dtmax
A 1 77 %
B 1 74 %
C 1 100 %
D 1 56 %
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, so konnte bei der Untersuchung der Substanzen A bis D bis zu einer Dosis von 3 mg/kg i.v. keinerlei herztoxische Wirkungen bzw. Kreislaufschaden beobachtet werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze zur Behandlung von Herzinsuffizienzen unterschiedlicher Genese, da sie die Kontraktionskraft des Herzens steigern und zum Teil durch die Blutdrucksenkung die Entleerung des Herzens erleichtern.
Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen sowie deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, Ampullen oder
Tropfen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1-4 χ täglich 0,1 - 15 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise jedoch 3-10 mg/kg Körpergewicht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
6-Chlor-2- (4-methoxy-2-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo-[l,2-b]pyridazin
3,2 g (0,01 MoI) a-Brom^-methoxy^-methylsulfonamidoacetophenon und 2,6 g (0,02 Mol) S-Amino-ö-chlor-pyridazin werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 100 ml Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 900C getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,032-0,063 mm) gereinigt, Elutionsmittel: Methylenchlorid. Ausbeute: 62,3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-2090C
Ber.: C 47,66 H 3,11 N 15,88 Cl 10,05 S 9,25 Gef.: 47,67 3,37 16,08 10,27 9,20
Beispiel 2
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-6-methylsulfonyl· oxy-imidazo[1,2-b]pyr idaz in
0,3 g (1,17 itiMol) 2- (2-Me thoxy-4-hydroxyphenyl) -5H-imidazo-[1,2-b]pyridazin-6-on wird in 10 ml In Natronlauge gelöst. Bei 200C wird unter Rühren 1,3 g (1,17 mMol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Durch gleichzeitige Zugabe von 2n Natronlauge wird der pH-Wert bei 10-11 gehalten. Anschließend wird 3,5 Stunden bei 200C nachgerührt, mit Eiswasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Durch Erwärmen mit 20 ml äthanolischer Salzsäure und anschließendem Verreiben mit Aceton und Äther wird gereinigt. Ausbeute: 49,5 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 243-248°C (Zers.)
Massenspektrum: M : 413 m/e
LC-
-ft-
Beispiel 3
2-[4-Hydroxy-2-(N-methyl-methylsulfonamido)-phenyl]-imidazo-[lf2-a]pyridin
1,1 g (3,6 mMol) 2-(4-Hydroxy-2-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin werden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 0,6 g (4,3 mMol) Kaliumcarbonat und 1,1 ml (18 mMol) Methyljodid versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf ca. 100 ml Eiswasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 95,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 177-1800C
Ber.: C 56,76 H 4,76 N 13,24 S 10,10 Gef.: 55,02 4,69 12,82 10,09
Beispiel 4
2- (4-Hydroxy-2-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo-[1,2-a] pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-4-hydroxy-2· methylsulfonamido-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 17,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 264-266°C
Ber.: C 51,29 H 3,97 N 18,40 S 10,53
Gef.: 51,16 4,24 18,48 10,49
Beispiel 5
2-(4-Hydroxy-2-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[l,2-a] pyridin
Hergestellt aus 2-Amino-pyridin und a-Brom-4-hydroxy-2-methylsulfonamido-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 13,3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 250-2530C
Ber.: C 55,44 H 4,32 N 13,85 S 10,57 Gef.: 55,16 4,56 13,67 10,70
Beispiel 6
2-(4-Methoxy-2-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[l,2-a] pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-2-methylsulfonamido-4-methoxy-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 46,9 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 252-2540C
Ber.: C 52,81 H 4,43 N 17,59 S 10,07 Gef.: 52,64 4,21 17,77 10,02
Beispiel 7
2- (2-Hydroxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[l,2-a] pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-2-hydroxy-4-methylsulfonyloxy-acetophenon analog Beispiel 1.
2ψ "" "* ** "3Ä46778
Ausbeute: 32,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 244-246°C
Ber.: C 51,14 H 3,63 N 13,76 S 10,50 Gef.: 51,08 3,69 13,52 10,55
Beispiel 8
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[1,2-a] pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-2-methoxy-4· methylsulfonyloxy-acetophenon analog Beispiel Γ.
Ausbeute: 6,2 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 182-1840C
Ber.: C 52,66 H 4,10 N 13,16 S 10,04 Gef.: 52,40 3,99 13,00 10,11
Beispiel 9
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[1,2-a] pyridin
Hergestellt aus 2-Amino-pyridin und α-Brom-2-methoxy-4-methylsulfonyloxy-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 65,5 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 143-146°C
Ber.: C 56,58 H 4,43 N 8,79 S 10,07
Gef.: 56,84 4,23 8,76 10,02
Beispiel 10
2-(4-Methoxy-2-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[1,2-a] pyridin
Hergestellt aus 2-Amino-pyridin und a-Brom-4-methoxy-2-methylsulfonylamido-acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 6,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-251°C Analyse des Hydrochlorids:
Ber.: C 50,85 H 4,55 N 11,86 Cl 10,01 S 9,05 Gef.: 51,11 4,34 11,55 Cl 9,97 9,01
Beispiel 11
2-(4-Dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-4-dimethylaminosulfonyl-acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 45,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 280-2830C Ber.: C 55,61 H 4,67 N 18,53 S 10,61 Gef.: 55,41 4,81 18,18 10,88
Beispiel 12
2-(4-Cyano-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-4-cyano-acetophenon analog Beispiel
Ausbeute: 56,8 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 335-336°C
Ber.: C 70,90 H 3,66 N 25,44 Gef.: 70,99 3,70 25,54
Beispiel 13
2-(4-Methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Broin-4-methylsulfonamido-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 22,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 260-2660C
Ber.: C 54,15 H 4,20 N 19,43 S 11,12 Gef.: 53,82 4,27 19,66 11,07
Beispiel 14
2-(4-Methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyr imidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-4-methylsulfonyloxy-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 22,4 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-24O0C
Ber.: C 53,97 H 3,83 N 14,53 S 11,08
Gef.: 53,77 3,71 14,65 10,82
Beispiel 15
2-(4-Methoxy-phenyl)-imidazo[lf2-a]pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-4-methoxy-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 42,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-2000C Ber.: C 69,32 H 4,92 N 18,66 Gef.: 69,10 4,81 18,80
Beispiel 16
7-(4-Methylsulfonyloxy-2-methoxy-phenyl)-imidazo[2,1-c] [1,2,4]triazin
Hergestellt aus 3-Amino[1,2,4]triazin und a-Brom-4-methylsulfonyloxy-2-methoxy-acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194-196°C Ber.: C 48,74 H 3,78 S 10,01 Gef.: 48,66 3,67 9,98
Beispiel 17
7-(4-Methylsulfonyloxy-2-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a] [1,3,5]triazin
Hergestellt aus 2-Amino[1,3,5]triazin und a-Brom-4-methylsulfonyloxy-2-methoxy-acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 8,5 % der Theorie,
1S Ψ ft
- se -
des amorphen Produkts: 0,18 (Merck-Kieselgel, Laufmittel: CH2Cl2ZC2H5OH (10:1)) Massenspektrum: M = 320 m/e
Beispiel 18
2-(4-Methylsulfonyloxy-2-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a] pyrazin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrazin und a-Brom-4-methylsulfonyl· oxy-2-methoxy-acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 3,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 185-1870C Ber.: C 52,60 H 4,10 N 13,16 Gef.: 52,40 3,87 12,97
Beispiel 19
2-(4-Methoxy-2-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[1,2-b] pyridazin
Hergestellt aus 3-Amino-pyridazin-hydrochlorid und a-Brom-4-methoxy-2-methylsulfonamido-acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-2000C Ber.: C 52,81 H 4,43 N 17,60 S 10,07 Gef.: 53,08 4,28 17,69 10,73
Beispiel 20
2 - (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[ 1,2-b] pyridazin
Hergestellt aus 3-Amino-pyridazin-hydrochlorid und α-Brom-2-methoxy-4-methylsulfonyloxy-acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-1510C Ber.: C 52f65 H 4,10 N 13,16 S 10,04 Gef.: 52,88 4,29 13,28 9,94
Beispiel 21
e-Chlor-2-(2-methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo· [1,2-b] pyr idaz in
Hergestellt aus 3-Amino-6-chlor-pyridazin und a-Brom-2-methoxy-4-methylsulfonyloxy-acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 31,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 182-183°C Ber.: C 47,53 H 3,42 N 11,88 Cl 10,02 S 9,06 Gef.: 47,51 3,30 11,58 9,86 8,92
Beispiel 22
2-(4-Acetamido-phenyl)-6-chlor-imidazo[l,2-b]pyridazin
Hergestellt aus 3-Amino-6-chlor-pyridazin und a-Brom-4-acet· amido-acetophenon analog Beispiel
Ausbeute: 73,3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 308-3120C
Ber.: C 58,65 H 3,87 N 19,54 Cl 12,37 Gef.: 58,92 3,98 19,70 12,19
Beispiel 23
6-(4-Methoxy-phenyl)-2,4-bis(methylmercapto)-imidazo!2,1-f] [1,2,4]triazin
Hergestellt aus 6-Amino-3,5-bis(methylmercapto)-[1,2,4]triazin und a-Brom-4-methoxy-acetophenon in Dimethylformamid analog Beispiel 1.
Ausbeute: 71,25 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-1690C
Ber.: C 52,83 H 4,43 N 17,60 S 20,19 Gef.: 52,58 4,50 17,43 20,06
Beispiel 24
6-(4-Hydroxy-2-methoxy-phenyl)-2,4-bis(methylmercapto)-imidazo[2,l-f] [l,2,4]triazin
Hergestellt aus 6-Amino-3,5-bis(methylmercapto)-[1,2,4]triazin und α-Chlor-2-methoxy-4-hydroxy-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 46,4 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 189-191°C
Ber.: C 50,30 H 4,22 N 16,76 S 19,18 Gef.: 50,10 4,11 16,78 19,18
Beispiel 25
2-(4-Dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyr imidin
2,9 g (0,01 MoI) 2-(4-Chlorsulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin werden in 60 ml einer 40%igen Lösung von Dimethylamin in Wasser suspendiert. Man erhitzt 30 Minuten lang auf 500C, verdünnt mit 50 ml Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet den Essigesterextrakt und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 68,5 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 280-2830C
Ber.: C 55,61 H 4,67 N 18,53 S 10,61 Gef.: 55,41 4,81 18,28 10,88
Beispiel 26
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin
Hergestellt aus 2-Amino-pyrimidin und a-Brom-2-methoxy-4-methylsulfonamido-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 58 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 264-266°C
Ber.: C 52,81 H 4,43 N 17,59 S 10,07 Gef.: 52,60 4,47 17,39 10,10
Beispiel 27
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
Hergestellt aus 2-Amino-pyridin und a-Brom-2-methoxy-4-
methylsulfonamido-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 84,8 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-237°C
Ber.: C 56,76 H 4,76 N 13,24 S 10,10 Gef.: 56,56 4,90 13,17 10,02
Beispiel 28
6-Chlor-2-(4-acetamido-2-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b] pyridazin
Hergestellt aus 3-Amino-6-chlor-pyridazin und a-Brom-4-acetamido-2-methoxy-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 73 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 267-269°C (Zersetzung)
Ber.: C 56,88 H 4,14 N 17,69 Cl 11,19 Gef.: 56,90 4,38 17,62 11,25
Beispiel 29
2-(4-Methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyr idaz in
Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenyl)-imidazo[l,2-b]pyridazin und Methansulfonsäurechlorid in Pyridin analog Beispiel Ausbeute: 94 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-2450C (Zersetzung)
Ber.: C 54,16 H 4,20 N 19,44 S 11,12 Gef.: 53,70 4,14 19,64 11,28
ΐ c ft *-5 rt -
Beispiel 30
6-Chlor-(4-amino-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyr idaz in
Hergestellt aus 6-Chlor-3-amino-pyridazin und a-Brom-4-amino-acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 220-2280C
NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid): aromatisches H: 6,6 und
7,7 ppm (2d, 4H)
H in 3-Stellung: 8,6 ppm (s, IH) H in 8- und 9-Stellung: 7,2 und 8fl ppm (2d, 2H) UV-Spektrum (Ethanol): 223 nm (0,47), 265 nm (0,31)
385 nm (0,25)
Beispiel 31
2-(4-Acetamido-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin
Hergestellt aus 3-Amino-pyridazin und a-Brom-4-acetamido· acetophenon analog Beispiel 1.
Ausbeute: 72 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 300-3050C (Zersetzung) C14H12N4O χ 0,75 H2O
Ber.: C 63,26 H 5,12 N 21,08 Gef.: 63,37 4,87 21,26
Beispiel 32
2-(4-Amino-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin
Hergestellt aus 3-Amino-pyridazin und a-Brom-4-amino-
acetophenon analog Beispiel Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 195-2020C Ber.: C 68,57 H 4,80 N 26,67 Gef.: 68,57 4,70 26,52
Analog den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindungen erhalten:
2-(4-Aminosulfonyl-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin 2-(4-Methylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin 2-(4-Aminocarbonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin 2-(4-Methylaminocarbonyl-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin 2-(4-Dimethylaminocarbonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
2-(2-Methoxy-4-dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
2- (2-Methoxy-4-methylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
2-(2-Methoxy-4-aminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
2-(2-Methoxy-4-aminocarbonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin
2- (2-Methoxy-4-dimethylaminocarbonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
2-(2-Methoxy-4-cyano-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin
2-(2-Methoxy-4-dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin
S »ft «#t
2-(2-Methoxy-4-methylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[lr2-a]-pyridin
2-(2-Methoxy-4-aminocarbonyl-phenyl)-imidazo[lf2-a]pyridin 2-(4-Methylaminocarbonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
2-(2-Methoxy-4-methylaminocarbonyI-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin
2-(4-Methoxy-3-dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrazin
2-(2,4-Dimethoxy-5-d imethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo-[1,2-a]pyrazin
7-(4-Methoxy-3-dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[2fl-c]-[1,2,4]triazin
7-(2,4-Dimethoxy-5-dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo-[2,1-c][1,2,4]triazin
2-(4-Dimethylaminosulfonyl-2-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-c]-pyrimidin
2-(2-Methoxy-4-aminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-c]pyr imidin
2-(2-Methoxy-4-methylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-c]-pyrimidin
2-(4-Dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-c]pyr imidin
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo[1,2-c]-pyrimidin
2-(4-Methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin
Λ - i1 * *
t' -*■ ί ,j,
# «. » * Mi 1{« jv«tf
""^l Z*A R 7 7 Ω
2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl) -imidazo[1,2-c] pyrimidin
2-(2-Methoxy-4-aminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin,
2-(4-Dimethylaminosulfonyl-2-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin
6-Amino-2-(2-methoxy-4-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo-[1,2-b]pyridazin
6-Acetamido-2-(2-methoxy-4-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo [1,2-b]pyridazin
6-Dimethylamino-2-(2-methoxy-4-methylsulfonamido-phenyl)-imidazo [1,2-b] pyridazin
2- (4-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-6-chlor-imidazo[1,2-b]pyr idazin
2- (4-Hydroxy-2-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin
2- (4-Methylsulfonamido-phenyl)-6-methylsulfonyloxy-imidazo-[l,2-b]pyridazin
2-(4-Aminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin 2-(4-Dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyr idaz in 2- (4-Acetamido-phenyl)-6-chlor-imidazo[1,2-b]pyridazin
2,4-Bis(methylmercapto)-6-(4-benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-imidazo[2,l-f] [1,2,4]triazin
e a «.-
- 2$ 6-(4-Hydroxy-2-methoxy-phenyl)-imidazo[2,1-f][If2,4]triazin
6-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[2fl-f]-[1,2,4]triazin
2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[l,2-d]-[1,2,4]triazin
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylamido-phenyl)-imidazo[1,2-d]-[1,2,4]triazin
2-(4-Methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[l,2-d][1,2,4]triazin
2-(2-Methoxy-4-aminosulfonyl-phenyl)-imidazo[l,2-d][1,2,4]-triazin
2-(2-Methoxy-4-methylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-d]-[1,2,4]triazin
2-(2-Methoxy-4-dimethylaminosulfonyl-phenyl)-imidazo-[1,2-d][1,2,4]triazin
Beispiel A
Tabletten zu 100 mg 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy· phenyl)-imidazo-[1,2-a]pyrazin
Zusammensetzung 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Carboxymethylcellulose 19,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
175,0 mg
Feuchtsiebung: 1,5 mm
Trocknen: Umluftrockenschrank 5O0C
Trockensiebung: 1 mm
Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 mg
Stempel: 8 mm
Beispiel B
Dragees zu 50 mg 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)-imidazo-[1,2-a]pyrazin
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz Maisstärke getr.
Lösliche Stärke Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
80,0 mg
50 ,0 mg
20 ,0 mg
2 /0 mg
7 mg
1 ,0 mg
Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stär ke gleichmäßig befeuchten. Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm,
Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank
Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm
Wölbungsradius: 5 mm
Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen. Drageegewicht: 120 mg
Beispiel C
Suppositorien zu 75 mg 2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)-imidazo-[1,2-a]pyr az in
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H
und Witepsol W 45) 1 625,0 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel D
Ampullen zu 50 mg 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)-imidazo-[I,2-a]pyrazin
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 50,0 mg
Ethoxylierte Hydroxystear insäure 250,0 mg
1,2-Propylenglykol 1000,0 mg
Dest. Wasser ad 5,0 ml
Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz wird in 1,2-Propylenglykol und ethoxylierter Hydroxystearinsäure gelöst, dann mit Wasser auf das angegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C
Beispiel E
Tropfen zu 100 mg 2- U-Methoxy^-methylsulfonyloxyphenyl)-imidazo-[1,2-a]pyrazin
Wirksubstanz ad IfO g
p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g
p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g
Anisol 0,05 g
Menthol 0,06 g
Sacchar in-Natr ium 1,0 g
Glycerin 10,0 g
Ethanol 40,0 g
Dest. Wasser 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Benzoesäureester werden in Ethanol gelöst und anschließend das Anisol und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium im Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.

Claims (14)

Patentansprüche
1. Imidazoderivate der allgemeinen Formel
,(D
in der
keiner, ein oder zwei der Reste Af Bf C oder D ein Stickstoffatom,
ein weiterer der Reste A, B, C oder D eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfonyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppe substituierte Methingruppe,
ein weiterer der Reste A, B, C oder D eine gegebenenfalls durch eine Alkylmercaptogruppe substituierte Methingruppe und die übrigen der Reste A, B, C oder D Methingruppen,
der erste der Reste R^, R2 oder R3 eine Phenylalkoxy-, Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonamido-, N-Alkylsulfonamido-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe oder in 4-Stellung eine Alkanoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder
- 35--
im Falle der Imidazo[1,2-a]pyrimidine, Imidazo[l,2-b]pyridazine oder Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine oder, wenn einer oder zwei der Reste A, B, C oder D einen der eingangs erwähnten substituierten Methinreste darstellen, in 4-Stellung auch eine Amino-, Hydroxy-, Methoxy- oder Cyanogruppe,
der zweite der Reste R^, R2 oder R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe und der letzte der Reste R,, R2 oder R_ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, wobei der Alkylteil bei allen vorstehend erwähnten Resten 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, und deren Säureadditionssalze.
2. Imidazo[1.2-a]pyrimidine, Imidazo[1.2-c]pyrimidine, Imidazo[1.2-a][1.3.5]triazine, Imidazo[2.1-f][1.2.4]triazine, Imidazo[1.2-a]pyrazine, Imidazo[1.2-d][1.2.4]triazine, Imidazo[1.2-b][1.2.4]triazine, Imidazo[1.2-b]pyridazine, Imidazo[1.2-a]pyridine und Imidazo[2.1-c][1.2.4]triazine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, und deren Säureadditionssalze.
3. Imidazoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
0, 1 oder 2 der Reste A, B, C oder D ein Stickstoffatom,
ein weiterer der Reste A, B, C oder D eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylmercapto-, Methylsulfonyloxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetamidogruppe substituierte Methingruppe,
ein weiterer der Reste A, B, C oder D eine gegebenenfalls durch eine Methylmercaptogruppe substituierte Methingruppe und
IK #
die übrigen der Reste A, B, C oder D Methingruppen,
der erste der Reste R1, R2 oder R3 eine Acetamido-, Methylsulfonyloxy-, Methylsulfonamido-, N-Methyl-methylsul fonamido-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Diine thylaminocarbonylgruppe,
der zweite der Reste R1, R2 oder R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und
der letzte der Reste R1, R2 oder R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen der erste der Reste in 2- oder 4-Position und der zweite der Reste in der verblei benden 2- oder 4-Position steht, und deren Säureadditionssalze.
4. Imidazoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
0, 1 oder 2 der Reste A, B, C oder D Stickstoffatome und die übrigen der Reste A, B, C oder D Methingruppen,
R, in 2- oder 4-Stellung eine Methylsulfonyloxy-, Methylsulf onamido-, N-Methyl-methylsulfonamido-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl- oder Dimethylaminosulfonylgruppe,
R2 in der verbleibenden 2- oder 4-Stellung eine Methoxygruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen, und deren Säureadditionssalze.
5. 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrazin und dessen Säureadditionssalze.
-yf-
6. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von Herzinsuffizienzen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungmitteln eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazoderivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
γ
Il
NH0
in der
A, B, C und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
.(HD
X - CH2 ' ' R3
in der
R,, R2 und Ro wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B, ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel If in der einer der Reste R,, R2 oder R3 eine Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonamido- oder N-Alkyl-alkylsulfonamidogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(IV)
in der
A, B, C und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
die Reste R1 1/ R7 1 und R ' mit Ausnahme der Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonamido- und N-Alkyl-alkylsulfonamidogruppe die für R,, R_ oder R_ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch einer der Reste R, ', R2 1 oder R3 1 eine Hydroxy-, Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe darstellen muß, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4-SO2-Y , (V)
in der
R eine Methyl- oder Ethylgruppe und Y eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten, umgesetzt wird
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R-,, R2 oder R3 eine Alkoxygruppe oder einer der Reste R,, R3 oder R3 eine N-Alkyl-alkylsulfonamidogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(VI)
in der
A, B, C und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind
R1", R2" und R3" die für R1, R2 oder R3 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten
Bedeutungen besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Reste R1", R2" oder R3 1' eine Hydroxy- und/oder eine Alkylsulfonamidogruppe darstellen muß, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4-Z ,(VII)
in der
R. eine Methyl- oder Ethylgruppe und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methylsulfonyloxy-, Methoxysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellen, alkyliert wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R,, R_ oder R- eine Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(VIII)
ρ η ι
R3
in der
A, B, C und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R2"1 und R3 111 die für R,, R2 und R3 mit Ausnahme der Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzen und
Y eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z.B. ein Chloratom, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
^- R5
H-N ,(VIII)
R5
in der
R5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethyl-
gruppe darstellen, umgesetzt wird und
gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste A, B, C oder D eine durch ein Halogenatom substituierte Methingruppe darstellt, mittels Aminolyse in die entsprechende Aminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz, insbesondere in ihr Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 10c, 1Od und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 10c, 1Od, 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 5O0C durchgeführt wird.
DE19843446778 1984-12-21 1984-12-21 Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3446778A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843446778 DE3446778A1 (de) 1984-12-21 1984-12-21 Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP85116025A EP0185345A1 (de) 1984-12-21 1985-12-16 Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD85284542A DD242407A5 (de) 1984-12-21 1985-12-17 Verfahren zur herstellung von imidazoderivaten
US06/810,008 US4716169A (en) 1984-12-21 1985-12-17 Imidazo[1,2a]pyridines and their use as cardiotonic agents
DK590185A DK590185A (da) 1984-12-21 1985-12-18 Imidazoderivater, deres fremstilling og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser
FI855080A FI855080A (fi) 1984-12-21 1985-12-19 Nya imidazoderivat, deras framstaellning och dessa foereningar innehaollande laekemedel.
PT81716A PT81716B (de) 1984-12-21 1985-12-19 Neue imidazoderivate ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES550241A ES8703472A1 (es) 1984-12-21 1985-12-20 Procedimiento para preparar nuevos derivados imidazo
JP60287602A JPS61152681A (ja) 1984-12-21 1985-12-20 新規イミダゾ誘導体
GR853124A GR853124B (de) 1984-12-21 1985-12-20
AU51545/85A AU5154585A (en) 1984-12-21 1985-12-20 Hetero fused imidazo derivatives
NO855196A NO855196L (no) 1984-12-21 1985-12-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
HU854933A HU194562B (en) 1984-12-21 1985-12-20 Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
ZA859729A ZA859729B (en) 1984-12-21 1985-12-20 New imidazo derivatives,the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
ES556974A ES8801276A1 (es) 1984-12-21 1986-07-23 Procedimiento para preparar nuevos derivados imidazo

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843446778 DE3446778A1 (de) 1984-12-21 1984-12-21 Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3446778A1 true DE3446778A1 (de) 1986-07-03

Family

ID=6253488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843446778 Withdrawn DE3446778A1 (de) 1984-12-21 1984-12-21 Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4716169A (de)
EP (1) EP0185345A1 (de)
JP (1) JPS61152681A (de)
AU (1) AU5154585A (de)
DD (1) DD242407A5 (de)
DE (1) DE3446778A1 (de)
DK (1) DK590185A (de)
ES (2) ES8703472A1 (de)
FI (1) FI855080A (de)
GR (1) GR853124B (de)
HU (1) HU194562B (de)
NO (1) NO855196L (de)
PT (1) PT81716B (de)
ZA (1) ZA859729B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4833149A (en) * 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
SE8704248D0 (sv) * 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
ES2069137T3 (es) * 1990-07-30 1995-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de imidazopiridina y su uso.
US6127576A (en) * 1996-12-20 2000-10-03 American Cyanamid Company Aminophenyl ketone derivatives and a method for the preparation thereof
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2007033080A2 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Emory University Alzheimer's disease imaging agents
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2021340B1 (de) * 2006-04-21 2014-07-23 The Government Of The United States, As Represented by The Secretary Of Health And Human Services Beta-amyloid-pet-bildgebungsmittel
EP1964841A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine und deren pharmazeutische Verwendung
EP1964840A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridine und deren pharmazeutische Verwendung
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CN101981033B (zh) * 2008-02-06 2015-02-04 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物
BRPI0822685A2 (pt) * 2008-05-14 2015-06-30 Otsuka Pharma Co Ltd Composições de ativação de lipoproteína lipase compreendendo derivados de benzeno
JP6101343B2 (ja) 2012-04-26 2017-03-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ｐａｒ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾールおよびイミダゾピリダジン誘導体
KR20200127273A (ko) * 2012-04-26 2020-11-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피라진 유도체
CA2871637A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS523957B2 (de) * 1974-03-14 1977-01-31
US4166851A (en) * 1977-05-16 1979-09-04 Merck & Co., Inc. Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
RO87859B (ro) * 1982-12-27 1985-12-31 Eli Lilly And Company Procedeu pentru prepararea unor derivati de inidazopirimidina pirezina si triazina

Also Published As

Publication number Publication date
HU194562B (en) 1988-02-29
ES550241A0 (es) 1987-02-16
NO855196L (no) 1986-06-23
US4716169A (en) 1987-12-29
GR853124B (de) 1986-04-22
EP0185345A1 (de) 1986-06-25
FI855080A0 (fi) 1985-12-19
PT81716A (de) 1986-01-01
ES556974A0 (es) 1988-01-01
AU5154585A (en) 1986-06-26
FI855080A (fi) 1986-06-22
JPS61152681A (ja) 1986-07-11
ZA859729B (en) 1987-08-26
DK590185D0 (da) 1985-12-18
ES8801276A1 (es) 1988-01-01
PT81716B (de) 1987-10-15
DD242407A5 (de) 1987-01-28
HUT40434A (en) 1986-12-28
DK590185A (da) 1986-06-22
ES8703472A1 (es) 1987-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3446778A1 (de) Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3884304T2 (de) Piperazinylderivate von Purinen und deren Isostere als hypoglykämische Wirkstoffe.
EP1917251B1 (de) 5-ring-heteroaromaten-verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
EP0287907A1 (de) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0209707A2 (de) Neue 2-Arylimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3614132A1 (de) 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel
DD211555A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate
DE3347290A1 (de) Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2257547A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine
EP0117403B1 (de) 6-(Acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinonderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE2854115C2 (de)
EP0185346A2 (de) Neue Imidazoderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0130461A2 (de) Neue Imidazole, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE68925270T2 (de) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE60302220T2 (de) 1-(alkyl), 1-(heteroaryl)alkyl und 1-[aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(h)-one derivate
DE3416976A1 (de) 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
DE3032137A1 (de) 6-pyridazinone, deren herstellung und deren verwendung als kardiotonika
EP0307814B1 (de) Tetracyclische Chinazolinderivate, Herstellung und Verwendung
WO1998003511A1 (de) Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0184738A2 (de) Neue Imidazoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD232697A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolen
DE69521209T2 (de) Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE1927759A1 (de) Neue basische Derivate des Benzoxazolin-2-ons und Verfahren zur Herstellung derselben
DE3346640A1 (de) Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4325254A1 (de) Unsymmetrisch substituierte Xanthine

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee