DE3416248A1 - Vorrichtung zur abgabe von wirkstoffen ueber die haut - Google Patents

Vorrichtung zur abgabe von wirkstoffen ueber die haut

Info

Publication number
DE3416248A1
DE3416248A1 DE3416248A DE3416248A DE3416248A1 DE 3416248 A1 DE3416248 A1 DE 3416248A1 DE 3416248 A DE3416248 A DE 3416248A DE 3416248 A DE3416248 A DE 3416248A DE 3416248 A1 DE3416248 A1 DE 3416248A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mineral oil
active ingredient
pib
reservoir
polyisobutylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE3416248A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3416248C2 (de
Inventor
David J. Sunnyvale Calif. Enscore
Robert M. Mountain View Calif. Gale
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alza Corp
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of DE3416248A1 publication Critical patent/DE3416248A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3416248C2 publication Critical patent/DE3416248C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
    • A61K35/08—Mineral waters; Sea water
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I-» .-. ;.ΛΑΙ1£ * UJC.3 1
WUESTHOFF-v. PECHMANN-BEHREKS-GOETZ Μ·Μίι·;ΐΗΙ)Α
. DIPL.-ING. GERHARD PULS (19J2-I971)
EUROPEAN PATENT ATTOKNEVS # , o.pl.-che«. dr. e. Freiherr von pechmann
DR.-ING. DIETER BEHRENS PIPL.-ING.; DIPL.-TTIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ
ΪΑ-58 211 D-8000 MÜNCHEN
„ .- ' _ SCHVEIGERSTRASSE2
Anm.: Alza Corp.
Telefon: (089) 66 ίο ji
TELEGRAMM: PROTECTPATENT TELEX: 514070
Beschreibung
Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut
Die Erfindung betrifft Vorrichtungen" zur Abgabe von Arzneimitteln und anderen Wirkstoffen an den Körper und insbesondere eine Matrixmasse mit den Merkmalen der Permeabilität bzw. Durchlässigkeit, Viskosität und Adhäsion wie sie für transdermale Arzneimittel-Abgabesysteme erwünscht sind.
Es sind verschiedene Arten von Systemen zur Abgabe von biologisch wirksamen Substanzen (im folgenden als "Wirkstoff" bzw "Arzneimittel" bezeichnet) an die Haut bekannt. Diese Vorrichtungen reichen von einfachen^Wirkstoff enthaltenden Cremes, Salben und Gelen, die direkt auf die Haut aufgetragen werden, wie eine Nitroglycerinsalbe zur Behandlung von Angina pectoris bis zu genauer steurbaren Systemen, bei denen der'Wirkstoff- durch eine Matrix mit einer festen Form abgegeben wird,wie in der US-PS 3 923 939 angegebenf bis zu noch weiter verfeinerten Systemen, bei denen geschwindigkeitsregelnde Membranen oder andere Strukturen angewandt werden, um die Menge an Wirkstoff, die über einen längeren Zeitraum durch die Haut abgegeben wird^ geregelt wird wie sie beispielsweise in den US-PS 4 031
/2 . . EPO COPY
.-■- .-■ 3Λ162Α8 5
und 4 201 211 angegeben sind, auf die hier verwiesen wird. Ungeachtet der genauen Struktur eines speziellen Systems wird bei allen diesen Systemen eine Form eines Reservoirs für den Wirkstoff verwendet, in dem der Wirkstoff, der abgegeben werden soll, dispergiert bzw. enthalten ist und dieses Reservoir muß bestimmte Charakteristika bezüglich Viskosität, Permeabilität und-Haftung besitzen, um es geeignet zu machen zur Verwendung in einem Abgabesystem. Das ist besonders wichtig bei laminierten Systemen ohne dicht verschlossene bzw. verschweißte Kantentwie sie in den beiden zuletzt genannten Patentschriften beschrieben sind, wo die Klebemittel- und Reservoirschichten viskos genug sein müssen, um ein Aussickern (des Wirkstoffs) aus den Schichten zu verhindern. Die beiden zuletzt genannten - Patentschriften offenbaren Mineralöl-Polyisobutylen-Matrices (MO-PIB-Matrices) zur Verwendung bei der Abgabe von Clonidin und Scopolamin und derartige Matrices sind auch geeignet zur Abgabe eines beliebigen in Mineralöl mäßig lösbaren Wirkstoffs. Besonders geeignet sind solche 0 Wirkstoffe, deren Löslichkeit in Mineralöl nicht über etwa 5 mg/ml hinaus geht wie neben Clonidin und Scopolamin, Östradiol, Phenylpropanolamin, Propranolol, Oubain, Salbutamol, GuanabenZj Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromcryptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbid-dinitrat ·
und Nitroglycerin. . ' .
Zusätzlich zu dem primären Wirkstoff oder Wirkstoffen können die Mittel auch andere Substanzen wie Durchlässig- \ keitsverstärker, um die Durchlässigkeit der Haut zu ver-· bessern, Zellschutzmittel, um die Hautreizung zu verringern, Puffer, um den pH-Wert einzustellen und andere Ma- j terialien, die alle bekannt sind enthalten.
/3
EPO COPY
34Ί6248
Wie in den zuletzt genannten beiden Patentschriften angegeben ist, umfaßt eine typische MO-PIB-Matrix-Masse ein Mineralöl mit einer Viskosität von etwa 5 bis 100 cP (mPa.s) bei 250C1 vermischt mit einem Gemisch von PIBs.
■ 5 Das MO macht üblicherweise zwischen 35 und 65 Gew.-I des Gemisches aus und das PIB kann ebenfalls zwischen 35 und 65 Gew.-% des Gemisches ausmachen. Das PIB-Gemisch umfaßt üblicherweise ein niedermolekulares (LMW) PIB (mittleres Molekulargewicht nach der Viskosität 35 000 bis 5Ό 000) und ein höhermolekulares (HMW) PIB (mittleres Molekulargewicht nach der Viskosität 1 000 000 bis 1 500 000) Bevorzugte Gemische umfassen 35 bis 65 % Mineralöl, 10 bis 40 % LMW PIB und 10 bis 40 % HMW PIB. Die genaue Zusammensetzung irgendeiner Reservoirmasse wird im allgemeinen so eingestellt, daß man versucht, eine spezielle Kombination von Eigenschaften wie Viskosität, Durchlässigkeit für den Wirkstoff und Haftung zu erreichen wie sie erforderlich ist, um die vorgesehenen Erfordernisse des Endproduktes zu erfüllen. Im allgemeinen wirkt das PIB als Verdickungsmittel und das MO als Lösungsmittel für den Wirkstoff. So wird durch eine Erhöhung des MO/POB-Verhältnisses im allgemeinen die Durchlässigkeit erhöht und die Viskosität verringert, während eine Verringerung ■ des MO/PIB-Ve.rhältnisses die gegenteilige Wirkung ausübt.
Es sollte auch festgestellt werden, daß(wie in den beiden zuletzt genannten Patentschriften offenbart, die gleichen allgemeinen" MO-PIB-Gemische entweder als Wirkstoffreservoir oder als Kontaktklebemittel zur >Befestigung der Vorrichtung an der Haut angewandt (maßgeschneidert) werden können und das Klebemittel kann oder kann nicht eine Menge des Arzneimittels enthalten, um eine erste Dosis zu ergeben .
Typischerweise ist das abzugebende Arzneimittel in dem Matrixmaterial in Mengen, die größer sind als die Sätti-
/4
EPO COPY
34162A8
gungsmenge gelöst und darin dispergiert, so daß das Reservoir sowohl eine gelöste als auch eine disperse Phase enthält. Die disperse Phase ist üblicherweise in ausreichenden Mengen vorhanden, um die Konzentration des Arzneimittels in der Matrix bei oder oberhalb des Sättigungsgrades während der beabsichtigten Lebensdauer der Vorrichtung zu halten. Während so große Mengen wie 40 Gew.-% Arzneimittel enthalten sein können, enthält eine Matrix zur Verwendung als Arzneimittelreservoir üblicherweise bis zu etwa 20 Gew.-% Arzneimittel und( wenn sie als Klebemittel verwendet wird und eine Anfangsdosis enthält, bis zu etwa 10 Gew.-% Arzneimittel.
Bei dem Versuch die Matrixzusammensetzung optimal zu wählen, wurde bestimmt,, daß die Massen eine Viskosität von nicht weniger als 1,5 χ 10 P (dPa.s) haben sollten und eine ausreichend große Durchlässigkeit DCs für den abzugebenden Wirkstoff, um angemessene Abgabegeschwindigkeiten mit Pflastern bzw. Systemen einer annehmbaren Größe zu erreichen. 0 Bei dieser Kombination von Eigenschaften würden die Abgabesysteme für den Wirkstoff ausgezeichnete physikalische Eigenschaften besitzen, indem sie ihre Struktur beibehalten würden, kein Wirkstoff austreten oder ausfließen würde und sie leicht aus der Packung, in der sie enthalten '25 sind, entnommen werden können, eine angemessene Größe · haben und bei laminierten Systemen eine ausreichend hohe
Durchlässigkeit damit die geschwindigkeitsbestimmenden Membranen überwiegend die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe aus dem System steuern.
30
Es ist bekannt, daß die Viskosität der Matrixmasse modifiziert werden kann durch Variation des MO/PIB-Verhältnisses. Eine Erhöhung der Viskosität durch Erhöhung des
. /5
EPO COPY ffl
Anteils an PIB führt jedoch zu einer Verringerung der Durchlässigkeit des Systems auf ungünstig niedrige Werte. Entsprechend'führt eine Erhöhung des Mineralölgehalts zur Erhöhung der Permeabilität zu Massen mit niedriger Viskosität, die dazu neigen, in der Kälte zu fließen und schlechte Struktureigenschaften besitzen. Bisher stellte ' z. B. ein MO/PIB-Verhä'ltnis von etwa T,0 den höchsten Wert für kcnmsrziell anwendbare transdermale Systeme dar.
Kolloidale Kieselsäure (CSD) wie Cab-O-Sir'6',hergestellt von Cabot Corporation und andere ähnliche kolloidale Kieselsäurematerialien sind bekannte Verdickungsmittel für Mineralöl (s. z. B. Cab-O-Sil^ Properties and Functions, Cabot Corporation, 125 High St., Bosten, MA 02110).. Es war auch bekannt,CSD anzuwenden, um andere Arten von Wirkstoffmatrices zu verdicken(wie offenbart in der US-Anmeldung 278 364. Außerdem ist CSD von der FDA anerkannt als ■ Material, das sicher ist zum Einbau in topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen.
·
Folglich wird CSD angewandt, um die Viskosität von MO/PIB-Matrixmassen zu erhöhen. Wenn Mengen'von CSD zu bestimmten MO/PIB-Massen zugesetzt werden, hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß die Viskosität erhöht werden kann, ohne die Durchlässigkeit zu verringern und tatsächlich ist es bei bestimmten Zusammensetzungen, d. h. Anteilen der einzelnen Komponente^ der Matrixmasse möglich, MO/PIB-Massen herzustellen, die nicht nur höhere Viskositäten besitzen "sondern auch eine höhere Durchlässigkeit für den'Wirkstoff. Darüber hinaus konnte bei bestimmten Zusammensetzungen unerwartete Verbesserungen anderer Eigenschaften der therapeutischen Systeme zur Abgabe von Wirkstoff über die Haut unter Verwendung dieser Massen erzielt werden.
i - /6
EPO COPY
So waren bei bekannten Systemen die mechanischen Diffusionseigenschaften des Systems nicht voneinander unabhängig variierbar (d. h. eine Zunahme der Permeabilität bzw. Durchlässigkeit führte unweigerlich zu einer Abnahme der Viskosität des Systems und umgekehrt). Erfindungsgemäß ist es jedoch durch die Verwendung von CSD in bestimmten Zubereitungen möglich, die Eigenschaften unabhängig zu . · variieren und eine hohe Durchlässigkeit und gleichzeitig eine hohe Viskosität zu erreichen.
. ·
Es ist folglich Gegenstand der Erfindung,eine Matrixmasse für Abgabesysteme von Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln zu entwickeln, die verbesserte Eigenschaften insbesondere gleichzeitig hohe Viskositäten und hohe Durchlässigkeiten für den Wirkstoff besitzt. Es ist auch Gegenstand der Erfindung eine MO-PIB-Masse mit einer Viskosität von zumindest 1,5 χ 10 dPa.s, die einen Wirkstoff enthält, zu entwickeln. Die wirkstoffhaltige Matrix besteht aus Mineralöl, PIB, CSD und einer in Mineralöl mäßig löslichen Wirkstoffzubereitung, die mit einer Konzentration ober- · halb der Sättigungskonzentration in der Matrix dispergieft ist. Die Erfindung betrifft auch therapeutische Abgabesysteme zur Verabreichung von Wirkstoff über die Haut mit einer MO-PIB-Matrix, die die gewünschten Eigenschaften bezüglich Viskosität, Permeabilität und Haftung besitzt.
In den beiliegenden Zeichnungen ist
Fig. 1 ein schematischer Querschnitt durch eine Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels über die HaUt7 ■ : . ■
Fig. 2 eine Graphik, die die Beziehung zwischen dem Gehalt an kolloidaler Kieselsäure (CSD) von MO-PIB-Gelen und der Viskosität von Clonidin und Scopolamin. Zubereitungen zeigt.
/7
. EPOCOPY
Fig. 3 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem MO/PIB-Verhältnis und den Abgabegeschwindigkeiten für Clonidin in vitro zeigt,
.5 Fig. 4 eine graphische Darstellung, die die Wirkung des CSD-Gehaltes auf das freie Herausfallen bzw. die Entnahme der Abgabesysteme aus der Packung zeigt -. und
Fig. 5 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem MO/PIB-Verhältnis und der Permeabilität für Clonidin und Scopolamin zeigt.
Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß es möglich ist, MO-PIB-Matrixmassen mit Viskositäten oberhalb von 1,5 χ 10 dPa.s und hohen Durchlässigkeiten für in Mineralöl mäßig lösliche Arzneimittel herzustellen. Der Ausdruck "in Mineralöl mäßig lösliches Arzneimittel" wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Arzneimittel bzw. einen Wirkstoff dessen Löslichkeit in Mineralöl zumindest 10 pg/ml beträgt und nicht größer ist als etwa 5 mg/ml. Beispiele für derartige Arzneimittel sind Scopolamin, Clonidin, Östradiol, Phenylpropanolamin, Propranolol, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin-, Haloperidol, Bromcryptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbid-dinitrat und Nitroglycerin. Die Viskositäts- und Durchlässigtoeitseigenschaften können erzielt werden, wenn das MO/PIB-Verhältnis größer ist ^aIs etwa 1,0 und vorzugsweise im Bereich von 1,4 bis 1,8 liegt und die Masse zumindest 5 % vorzugsweise 7,5 bis 10 % kolloidale Kieselsäure (CSD) enthält. Derartige Matrixmassen sind geeignet bis zu etwa 40 Gew.-% in Mineralöl mäßig lösliche Arzneimittel aufzunehmen. In der Praxis beträgt der Wirkstoffgehalt, wenn die Matrix als Wirkstoffreservoir an-
. /8
EPO COPY
■ , 3416243 " Kin·
angewandt wird, jedoch selten mehr als 20 % und wenn sie als Klebemittel angewandt wird, selten mehr als 10 %.
Die Fig. 1 zeigt ein typisches System zur Abgabe eines Wirkstoffs über die Haut (transdermales Abgabesystem) gemäß der Erfindung, umfassend einen Verband bzw. ein Pflaster 10, vorzugsweise aus einer undurchlässigen Rückseite 11, einer Reservoirschicht 13 aus einem Matrixmaterial, in dem Wirkstoff 14 mit einer Konzentration, die ο höher liegt als die Sättigungskonzentration dispergiert ist, einer die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs regelnden Schicht 15 wie einer durchlässigen oder mikroporösen Membran durch die der Wirkstoff mit einer bekannten Geschwidnigkeit diffundieren kann, einer Klebemittelschicht 16, die ebenfalls Wirkstoff 17 enthalten kann und einer abziehbaren Schutzschicht 18. Die verschiedenen Schichten sind laminiert oder auf andere Weise angeordnet unter Bildung eines Verbands bzw. Pflasters mit einer vorbestimmten Größe und Forn^wie bekannt. Fig. 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform, wobei jedoch zu bemerken ist, daß eine oder mehrere der Schichten' weggelassen oder wiederholt werden können, wobei.das transdermale System grundsätzlich in einer den Wirkstoff enthaltenden Matrix und Mitteln besteht, die die Matrix so auf der Haut fest-.
halten können, daß der Wirkstoff auf die Haut gelangen kann. . .
In den folgenden Beispielen werden Klebemittel (Schichten) und Reservoirs aus erfindungsgemäßen Matrixmassen mit bekannten Vergleichsproben verglichen. In den folgenden Beispielen wurden MO und PIB zu Beginn unter Raumtemperatur unter Bildung eines Gels miteinander vermischt. Anschließend wurden das Arzneimittel und kolloidale Kieselsäure (CSD, Cab-O-Sil*- M-5 undM-7) soweit vorhanden unter
■■'·.. /9
EPO COPY
Mischen zugesetzt, um eine gleichmäßige Dispersion zu erhalten. Es wurden transdermale Systeme mit einem Durchmesser von 1,78 cm (Fläche 2,5 cm') aus solchen Massen hergestellt mit Reservoirschichten mit einer Dicke von etwa 50 μηι in Kontakt mit Klebemittelschichten mit einer Dicke von etwa 50 μπι und geschwindigkeitsbestimmenden Membranen mit einer Dicke von 25 μΐη aus einer mikroporösen Polypropylen-Membran (im Handel erhältlich unter der Be-■ zeichung Celgard 24 00)'gesättigt mit MO (0,9 mg MO/cm2), zusammen laminiert mit einer, undurchlässigen Rückseite und einer abziehbaren Schicht wie in den US-PS 4 031 und 4 201 211 beschrieben. In einigen Fällen, in denen das Klebemittel zu fest an der abziehbaren Schicht haftete wurde eine 5 bis 10 μΐη dicke (Grund) schicht aus 53 % PIB/47 % MO zwischen die Klebemittelschicht und die abziehbare. Schicht aufgebracht. Das angewandte MO war ein leichtes Mineralöl mit einer Viskosität von 7 mPa.s bei 25°C, das LMW PIB besaß ein mittleres Molekulargewicht von etwa 35 000 und das HMW PIB ein mitteleres Moleku- '
largewicht von etwa 1 200 000. . · ,
Es ist zu bemerken, daß in den folgenden Beispielen die Massen für die Klebemittel- und Reservoirmatrices die zur Herstellung der Abgabesysteme angewandten Massen sind.
Da das MO/PIB-Verhältnis für die Klebemittel- und Reservoirmatrices unterschiedlich ist und die Polypropylerischicht mit Mineralöl gesättigt ist tritt beim Liegen des Systems ein Gleichgewicht ein, aufgrund des Übergangs von Mineralöl aus der Masse, mit einem höheren MO/PIB-Verhältnis zu derjenigen mit einem niedrigeren. Es tritt jedoch kein nennenswerter Übergang von Wirkstoff ein/ da sowohl die Klebemittel als auch die Reservoirschichten mehr Wirkstoff. enthalten als der Sättigung entspricht und der nicht ge-
/10
EPO COPY
löste Wirkstoff in den Matrices nicht leicht übertritt.· Daher ist der Gesamtwert von MO/PIB in dem Abgabesystem beim Liegen (nach einer gewissen Zeit) ein Zwischenwert, der einzelnen MO/PIB-Verhältnisse, wobei der genaue Wert · von den relativen Mengen der in dem Reservoir und den Klebemittelschichten angewandten Substanzen abhängt sowie der Menge an Mineralöl in der Polypropylen-Membran und. natürlich der Zeit und Temperatur der Lagerung.
Im folgenden sind die Massen definiert in Gew.-%, bezogen auf die Matrix-Gele, ungeachtet der Strukturelemente der TTS (transdermalen Abgabesysteme) wie der Rückseite der abziehbaren Schicht und der die Geschwindigkeit bestimmenden Membranen.
. ■■-■./
Beispiel 1 . " .
Eine Kontaktklebemittelmasse entsprechend dem Stand der Technik.wurde hergestellt aus 47 % MO, 27,8 % LMW PIB, 22,2 % HMW PIB (MO/PIB = 0,94) und 3 % Clonidin. Eine 0 Wirkstoffreservoirmasse gemäß dem Stand der Technik wurde hergestellt;enthaltend 47 % MO, 22,2 % LMW PIB, 17,8 % HMW PIB (MO/PIB = 1,18) und etwa 13 % Clonidin. Die Clonidin enthaltenden transdermalen Systeme wurden aus diesen Materialien,wie'oben- beschrieben,hergestellt und die Systeme zeigten eine scheinbare Viskosität bei 400C von ' etwa 8x10 dPa.s. " . . .
Beispiel 2 - - *
Da das Abgabesystem für Clonidin nach Beispiel 1 eine geringe Viskosität besaß, wurden Systeme aus einer Reihe von Klebemittel-und Reservoirmassen hergestellt,ent~ sprechend den Massen des Beispiels 1, enthaltend jedoch 1, 2, 5 bzw.7,5 % CSD anstelle anderer Bestandteile.
Die Wirkung des Zusatzes von CSD auf die Schein-
/11
EPO COPY
/lf: ■ ■
viskosität-der Abgabesysteme ist in Fig. 2 angegeben.
Beispiel 3
Kontaktklebemittel· und Reservoirmassen#ethaltend Scopolamin,entsprechend dem Stand der Technik,wurden hergestellt aus 4 6,1 % MO, 28,9 % niedermolekularem PIB, 23,0 % hochmolekularem PIB und 2,0 % Scopolamin bzw. 41,7 % MO, 26,2 % LMW PIB, 20,8 % HMW PIB und 11,3 % Scopolamin. Eine Reihe von Klebemittel- und Reservoirmassen( entsprechend der obigen Zusammensetzung jedoch mit einem Gehalt von 1 %, 2 %, 5 % und 7,5 % CSD, das anstelle der entsprechenden Menge aller anderen Bestandteile zugesetzt worden war, wurden hergestellt. Die Wirkung der CSD-Konzentration auf die Scheinviskosität von transdermalen Systemen zur Abgabe von ' Scopolamin ist in Fig. 2 angegeben.
Beispiel 4
Kontaktklebemittel- und Reservoirmassen mit unterschiedlichen MO/PIB-Verhältnissen ohne CSD bzw. mit 7,5 % CSD, das auf Kosten der PIB-Fraktion nach Beispiel 1#und mit 7,5 % CSD, das auf Kosten aller anderen Bestandteile nach .Beispiel 1 zugesetzt worden war wurden hergestellt und zu transdermalen Systemen verarbeitet. Durch Zusatz des CSD auf Kosten des PIB war es möglich, den Wert des MO/PIB-Verhältnisses zu erhöhen,wie aus der folgenden Tabelle I hervorgeht. Die Wirkung der Variation des MO/PIB-Verhältnisses (einschließlich dem' MO in der Polypropylenschicht) auf die Abgabegeschwindigkeit für Clonidin aus den aus diesen Massen hergestellten transdermalen Systemen ist in Fig. 3 angegeben. Wie aus Fig. 3 hervorgeht, führen die höheren MO/PIB-Werte, die erhalten werden können durch Zusatz von CSD auf Kosten der PIB-Fraktion zu Abgabegeschwindigkeiten, die deutlich höher liegen als sie bisher erzielt worden sind.
/12
EPO COPY
In Tabelle I sind andere Daten zusammengefaßt, die für die Systeme entsprechend den Beispielen!, 2 und 4 erhalten wurden. ■
Tabelle I ' " "■
Abgabesysteme für Clonidin
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 4 (kein CSD) 7,5 % CSD auf 7,5 %
Kosten aller an- . CSD auf deren Bestandteile Kosten von ' . PIB
Gew.-% Clonidin im
Wirkstoffreservoir
(W .R.)		 13,0 12 ,0 13, 0
Gew.-% Clonidin im
Kontaktklebemittel
(K.K.)		 3,0 2 ,8 3, 0
Gew.-% Mineralöl in .
KK und WR		 47,0 43 ,5 • 47, 0
MO/PIB im WR
1 ,18
1,18
1 ,4 5
MO/P I Bim KK
0,94
0,94
1,11
MO/PIBgesamt einschließlich in der PP-Membran
1 ,28
1 ,28
DCs
. sj
2x10
-5
2x10
-5
1,45
ausschließlich MO
in der PP-Membran		 7, 06 1, 06 1 , 28 ;
Dicke der Zwischen
schicht (μπι)		 5 . 7, 5 ■ 7, 5 ' ■ ■ ■
1,2x10
Abgabegeschwindigkeit in vitro bei 32°C (Mg/cm2 .h)
1,6
1,6
2,4
scheinbare Gel-Viskosität (dPa.s) (1-24 h Kriechen)
1,73x10
2,50x10
1,35x10
System Rückseite/
WR-Haftung (g/cm)		 60 79 + 12 69 + 7
• /13 ·
EPO COPY jjf
3 418 24 Adf
Wie aus Tabelle I hervorgeht, zeigen die nach den Beispielen 2 und 4 hergestellten Produkte beide eine Verbesserung der Viskosität um etwa 2 Größenordnungen gegenüber dem Produkt des Beispiels 1. Das Produkt des Bei-.5 spiels 4 zeigt jedoch auch eine Verbesserung um eine • Größenordnung bezüglich der Abgabegeschwindigkeit gegenüber dem Produkt des Beispiels 2, wobei keine deutliche Abnahme, der Viskosität aufgrund des Weglassens eines Teils des als Verdickungsmittel angewandten PIB auftritt.
.
■ Beispiel 5
Tfansdermale Systeme zur Abgabe von Clonidin und Scopolamin wurden wie oben beschrieben hergestellt aus ausgewählten Reservoir- und Klebemittelmassen wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben,und wurden Untersuchungen bezüglich der Packungsintegrität unterworfen. Bei diesem Test wurden die Systeme in einzelne zugeschmolzene Plastikbeutel verpackt und bei Umgebungstemperaturen mindestens einen Monat liegengelassen bis ein Gleichgewicht erreicht war. Während dieser Lagerungszeit konnte ein kaltes Fließen der Klebemittel und Reservoirschichten von ' den offenen Enden her eintreten, wodurch die Entfernung aus den Beuteln erschwert wird. Anschließend wurden die Beutel in der üblicher Weise vorgesehenen Weise geöffnet und die Schädigung, soweit eine solche eingetreten war, der TTS nach dem Öffnen beobachtet. Die möglichen beobachteten Zustänrde nach dem Öffnen des Beutels wie es vom Verbraucher üblicherweise vorgenommen wird, Umdrehen und Schütteln waren:
a) das TTS fällt frei aus dem Beutel .
b) das TTS haftet an der Oberseite des Beutels (der abziehbaren Schicht gegenüberliegende Seite) und ein Abziehen an der abziehbaren Schicht bei dem Versuch das TTS aus dem Beutel zu befreien führt entweder zu
/14
IPQ COPY
1) einer Ablösung des freien TTS von deir. Beutel in anwendbarer Form oder
2) die abziehbare Schicht löst sich ab und die Oberseite haftet noch an dem Beutel, ein seltenes Er-
' eignis^ ·
c) das TTS haftet mit der abziehbaren Schicht an dem Beutel und ein Abziehen von der abziehbaren Schicht erlaubt eine Entnahme des intakten TTS aus dem Beutel oder
d) die abziehbare Schicht haftet an einer Seite des Beu-
ο tels· und die Oberseite an der anderen Seite des Beutels was zu einer irreparablen Zerstörung des TTS bei Öffnen des Beutels führt. · ·
Fig. 4 zeigt das Auftreten der einzelnen Zustände bei diesem Test bezogen auf eine große Anzahl von Abgabesystemen für Clonidin und Scopolamin. . ■
Wie daraus hervorgeht, wird das Auftreten von Fehlern (Festhaften am Beutel) stark verringert, wenn CSD-Konzentration von mehr als 5 % entsprechend einer Viskosität von zumindest 1,5 χ 10 dPa.s auftreten (s. Fig. 2).
Beispiel 6
Eine Reihe MO-PIB-Massen mit unterschiedlichen MO/PIB-Verhältnissen wurde hergestellt und die Durchlässigkeit der Massen gegenüber Clonidin und Scopolamin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 5 angegeben. Wie daraus hervorgeht, können deutliche Verbesserungen der Permeabilität mit höheren MO/PIB-Werten erzielt werden. In Beziehung auf Clonidin ergeben Werte von 1,2 oder darüber Durchlässig-
keifen von mehr als 1x10 μg/cm.s, was die Herstellung von Systemen erlaubt, bei denen die geschwindigkeitsbestimmende Membran in erster Linie die Abgabegeschwindigkeit steuert. .
• ' /15
EPO COPY
3416243
- ΛΑ -
Beispiel 7 -
Propranololbase enthaltende MO-PIB-Matrices wurden mit unterschiedlichen Gehalten an CSD hergestellt und die Wirkung von CSD auf die Permeabilität in vitro bestimmt. Tabelle II zeigt die Wirkung des Zusatzes von Cab-O-Sil zu einheitlichen (monolithic) MO-PIB-Systemen auf die Transporteigenschaften für die Propranololbase in unterschiedlichen %-Gehalten.
Tabelle II Probe
C
Probe
A		 Probe
B		 34,0
MO % 36,4 35,2 38,5
LMW PIB % 41,1 39,8 15
Propranolol % 15 15 . 12,5
CSD % 7,5 10 0,88
2,5 χ 10~4
MO/PIB
DCs ·
(μα/cm.s)		 0,88
4,8 χ 10~5 		0,88
6,6 χ 10~4
.
Diskussion der Ergebnisse
Wie aus Fig. 2 hervorgeht, erhöht der Zu.satz von CSD zu MO-PIB-Systemen die Viskosität der Gele. Bei etwa 3 % CSD wird eine angemessene Viskosität erzielt; selbst für solche flüssige Systeme wie Scopolamin und die Viskosität erreicht eine Spitze bei etwa 5 % CSD. Ein weiterer Zusatz von CSD. führt nicht zu einer proportionalen Zunahme der Viskosität. So ist zu erwarten, daß be*i höheren CSD-Gehalten keine deutliche Verbesserung der physikalischen Eigenschaften.von transdermalen Systemen erzielt werden kann, die daraus hergestellt worden sind. Ungeachtet dessen zeigen ■· die Ergebnisse, die bei der Öffnung der Packung erzielt werden, wie in Fig. 4 beschrieben, eine deutliche Verbesserung des freien Herausfallens bei CSD-Gehalten oberhalb
/16 .
EPO COPY
5 %. Durch bloße Erhöhung des CSD-GehaJ tes von 5 auf 7,5 ?· nimmt der Prozentsatz der frei herausfallenden Vorrichtungen von 17,5 auf 90 % für Clonidinsysteme und von' 10 auf \ 79 % für Scopolaminsysteme zu. ·
Bis zum Zeitpunkt der vorliegenden Erfindung betrug das maximale MO/PIB-Verhältnis, das bei MO-PIB-Massen mit einer entsprechenden Viskosität für die hier in Frage kommenden Zwecke' erzielt werden konnte etwa 1,00. Wie aus Fig. 5 hervorgeht, ist bei diesem Verhältnis die Durchlässigkeit für bestimmte Wirkstoffe wie Clonidin niedriger als erwünscht. Da das PIB das Verdickungsmittel in MO-PIB-Gelen darstellt, konnte man erwarten, daß mit Zunahme des MO/PIB-Verhältnisses in einem vorgegebenen·System die Viskosität abnehmen würde. Es war auch zu erwarten, daß wenn die Viskosität des MO/PIB-Gels zunimmt aufgrund des Zusatzes von CSD1 die Durchlässigkeit des Gels für den Wirkstoff bei einem konstanten MO/PIB-Verhältnis abnehmen würde. Wie jedoch aus Tabelle I hervorgeht, führt der Zusatz von CSD auf-Kosten der PIB-Fraktion zu keiner deutlichen Verringerung der Viskosität gegenüber derjenigen die erhalten wird .durch Zusatz von CSD auf Kosten aller Bestandteile. Wie auch aus Tabelle II hervorgeht, nimmt die Durchlässigkeit der MO-PIB-Matrix tatsächlich zu (bei konstanten MO/PIB-Verhältnis) bei Zusatz von'bis zu etwa 10 % CSD.
Die Erfindung bezieht sich folglich auch auf MO-PIB-CSD-Gemische, die nicht weniger als etwa 6 % CSD (auf wirkstofffreier Basis) und vorzugsweise 6 bis 11 % CSD enthalten und die eine außerordentlich gute Kombination von Eigenschaften für die Verwendung als Matrices zur. Abgabe einer großen Vielzahl von in Mineralöl mäßig löslichen Arzneimitteln besitzen. Ferner werden wenn diese Massen· mit MO-PIB-Verhältnissen von mehr als etwa 1,0 verarbeitet werden Durch-
/17.
EPO COPY
lässigkeiten für den Wirkstoff erreicht, die bisher nicht erzielt werden konnten. Außerdem können erfindungsgemäße Massen mit-MO/PIB-Verhältnissen von mehr· als etwa "1,2 verwendet werden zur Herstellung von Clonidin enthaltenden Matrices mit Durchlässigkeiten für Clonidin/Wie sie bisher nicht erzielbar waren. Wenn sie verwendet werden zur Herstellung von laminierten TTS, bei denen die mikroporöse geschwindigkeitsbestimmende Membran mit MO gesättigt ist, kann das Gesamt-MO/PIB-Verhältnis des Systems tatsächlich über 1,4 5 hinausgehen, während die erwünschten Struktureigenschaften erhalten bleiben.
6238
EPO COPY
~ Leerseite
COPY Λ

Claims (10)

P atentansprüche
1. Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut, umfassend eine Wirkstoff-Reservoirschicht und eine Klebeschicht, ,-wobei ein in Mineralöl mäßig löslicher Wirkstoff zumindest'!.-n, der'Reservoirschicht in einer Konzentration oberhalb.4äer Sat-tigungskonzentration dispergiert ist und sich eine die^Ab.gabege.s'chwindigkeit des Wirkstoffs bestimmende Membran' zwischen dem Reservoir und der Klebemittelschicht befindet und das Reservoir und die Klebemittelschicht ein Gemisch aus Mineralöljund Polyisobutylen enthal-. ten, dadurch gekennzeichnet , daß das Reservoir und die Klebemittelschicht zumindest etwa 5 % kolloidale Kieselsäure enthalten, eine Viskosität von zumindest 1,5 χ 10 dPa.s aufweisen und das Verhältnis von Mineralöl !Polyisobutylen in dem Reservoir und der Klebemittelschicht zumindest 1,2 beträgt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die geschw.indigkeitsbestimmende Membran Mineralöl enthält und das Gesamtverhältnis von 0 Mineralöl:Polyisobutylen in der Abgabevorrichtung zumindest 1,4 beträgt. . .
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus Clonidin, Scopolamin, Propranolol, Östradiol, Phenyl-
EPO COPY
propanolamin, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromcryptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbit-dinitrat und Nitroglycerin.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Abgabegeschwindigkeit von Clonidin in vitro aus der Vorrichtung bis zum endgültigen Absinken zumindest 2,0 μg/cm.h beträgt.
5. Masse zur Herstellung der Matrix in dem Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 4, umfassend Mineralöl und Polyisobutylen, dadurch gekennzeichnet , daß sie zumindest 5 % kolloidale Kieselsäure enthält, das Verhältnis Mineralöl:Polyisobutylen zumindest 1,0 beträgt und die Viskosität zumindest 1,5 χ 10 dPa.s ist.
6. Masse nach Anspruch 5, dadurch g e1 kennzeichne t , daß sie zusätzlich bis zu 40 % eines in Mineralöl mäßig lösbaren Arzneimittels dispergiert enthält.
7. Masse nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge zwischen der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in der Masse und etwa 20 % vorhanden ist.
8. Masse nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß das Verhältnis von Mineralöl:Polyisobutylen zumindest 1,2 beträgt ,und die Masse zumindest 7,5 Gew.-"% kolloidale Kieselsäure enthält.
9. Masse nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff Clonidin ist und die
-4 Durchlässigkeit der Masse für Clonidin zumindest 1,0 χ pg/cm.s beträgt.
. /3
! % ■ EPO COPY
I" ■
10. Masse nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Mineralöl!Polyisobutylen zumindest 1,2 beträgt, die kolloidale Kieselsäure in einer Menge von 6 bis 10 % vorhanden ist und der Wirkstoff .in einer Menge zwischen der Sättigungskonzentration und etwa 40 % vorliegt.
EPO COPY
DE3416248A 1983-05-04 1984-05-02 Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut und Masse zur Herstellung einer Matrix dieser Vorrichtung Expired - Lifetime DE3416248C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/491,490 US4559222A (en) 1983-05-04 1983-05-04 Matrix composition for transdermal therapeutic system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3416248A1 true DE3416248A1 (de) 1984-11-08
DE3416248C2 DE3416248C2 (de) 1993-10-28

Family

ID=23952451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3416248A Expired - Lifetime DE3416248C2 (de) 1983-05-04 1984-05-02 Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut und Masse zur Herstellung einer Matrix dieser Vorrichtung

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4559222A (de)
JP (1) JPS59206307A (de)
KR (1) KR890000650B1 (de)
AU (1) AU558304B2 (de)
BE (1) BE899444A (de)
CA (1) CA1217139A (de)
CH (1) CH666190A5 (de)
DE (1) DE3416248C2 (de)
ES (1) ES532228A0 (de)
FR (1) FR2545357B1 (de)
GB (1) GB2140019B (de)
IT (1) IT1179635B (de)
NL (1) NL190508C (de)
SE (1) SE463012B (de)
ZA (1) ZA843037B (de)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH666406A5 (de) * 1984-02-29 1988-07-29 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln, welche bromokriptinmesylat als pharmakologischen wirkstoff enthalten.
GB2156215B (en) * 1984-03-05 1988-03-02 Nitto Electric Ind Co Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation
DE3409079A1 (de) * 1984-03-13 1985-09-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Medizinische pflaster
US5008111A (en) * 1984-10-11 1991-04-16 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US4824676A (en) * 1984-10-11 1989-04-25 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US4752478A (en) * 1984-12-17 1988-06-21 Merck & Co., Inc. Transdermal system for timolol
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
DE3518707A1 (de) * 1985-05-24 1986-11-27 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Nitro-pflaster
AU610839B2 (en) * 1986-11-07 1991-05-30 Purepac, Inc Transdermal administration of amines
US5171576A (en) * 1987-03-09 1992-12-15 Alza Corporation Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug
US5077054A (en) * 1987-03-09 1991-12-31 Alza Corporation Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug
US5049387A (en) * 1987-03-09 1991-09-17 Alza Corporation Inducing skin tolerance to a sensitizing drug
US5118509A (en) * 1987-03-09 1992-06-02 Alza Corporation Inducing skin tolerance to a sensitizing drug
US5000956A (en) * 1987-03-09 1991-03-19 Alza Corporation Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
US4885154A (en) * 1988-03-01 1989-12-05 Alza Corporation Method for reducing sensitization or irritation in transdermal drug delivery and means therefor
KR900701242A (ko) * 1988-12-01 1990-12-01 스타이너 브이. 캔스타드 에스트라디올의 경피전달용 조성물
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
US5053227A (en) * 1989-03-22 1991-10-01 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US5059426A (en) * 1989-03-22 1991-10-22 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US5091186A (en) * 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5160741A (en) * 1990-07-06 1992-11-03 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation by drugs
US5130139A (en) * 1990-07-06 1992-07-14 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation by drugs
US5120545A (en) * 1990-08-03 1992-06-09 Alza Corporation Reduction or prevention of sensitization to drugs
US5149539A (en) * 1990-08-03 1992-09-22 Alza Corporation Reduction or prevention of sensitization to drugs
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
US5202125A (en) * 1990-12-10 1993-04-13 Theratech, Inc. Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes
IT1251469B (it) * 1991-07-15 1995-05-15 Zambon Spa Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante.
US5273756A (en) * 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset
US5234690A (en) * 1991-08-23 1993-08-10 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset
US5273755A (en) * 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset
PT100973A (pt) * 1991-10-18 1994-06-30 Alza Corp Dispositivo e composicoes farmaceuticas para a administracao de melatonina por via transdermica
JP3786684B2 (ja) * 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
US5900250A (en) * 1992-05-13 1999-05-04 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin
US5989586A (en) * 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
US5613958A (en) * 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
US5451407A (en) * 1993-06-21 1995-09-19 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation or sensitization during transdermal administration of a irritating or sensitizing drug
EP0705097B2 (de) * 1993-06-25 2004-01-14 Alza Corporation Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
GB2281036A (en) * 1993-08-02 1995-02-22 Agri Tech Topical compositions containing polybutenes
EP0721349A1 (de) * 1993-09-29 1996-07-17 Alza Corporation Hautpermeabilitäterhöher für oxybutynin bestehend aus monoglycerid/laktat estern
AU4657896A (en) * 1995-01-19 1996-08-07 Cygnus, Inc. Polyisobutylene adhesives containing high TG tackifier for transdermal devices
US6572879B1 (en) * 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US5840327A (en) * 1995-08-21 1998-11-24 Alza Corporation Transdermal drug delivery device having enhanced adhesion
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
AU4990797A (en) * 1996-10-24 1998-05-15 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
DE19654468C1 (de) * 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
GB9711032D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-23 Johnson Matthey Plc Compound as a stimulant for the central nervous system
CA2294480C (en) 1997-06-23 2008-05-20 Queen's University At Kingston Microdose therapy of female sexual dysfunction by no, co, and their donors
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US6660295B2 (en) 1997-09-30 2003-12-09 Alza Corporation Transdermal drug delivery device package with improved drug stability
WO1999032153A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
US6348210B1 (en) 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
HUP0104728A3 (en) * 1998-12-18 2006-07-28 Alza Corp Mountain View Transparent transdermal nicotine delivery device
AU778081B2 (en) 1999-03-25 2004-11-11 Tepha, Inc. Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers
US6616942B1 (en) * 1999-03-29 2003-09-09 Soft Gel Technologies, Inc. Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing
AU3932600A (en) * 1999-04-01 2000-10-23 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices comprising a polyurethane drug reservoir
WO2001015671A2 (en) 1999-08-30 2001-03-08 Tepha, Inc. Flushable disposable polymeric products
EP1103260B1 (de) * 1999-11-29 2005-01-26 Novosis AG Transdermalsystem zur Abgabe von Clonidin
US6602912B2 (en) * 2000-06-30 2003-08-05 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of phenylpropanolamine
DE10003767A1 (de) 2000-01-28 2001-10-04 Beiersdorf Ag Hautfreundliches Wirkstoffpflaster zur transdermalen Verabreichung nichtsteroidaler Antirheumatika
AT414205B (de) * 2000-06-20 2006-10-15 Vis Vitalis Lizenz & Handels Verfahren zur herstellung von ungesättigtem fettsäure-trockenkonzentrat
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
BRPI0116659B8 (pt) * 2000-11-06 2021-05-25 Samyang Biopharmaceuticals composição para uso em sistema de distribuição transdérmica de droga e sistema de distribuição transdérmica de droga
IL157734A0 (en) 2001-03-06 2004-03-28 Cellegy Pharma Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of urogenital disorders
AU2002343555A1 (en) 2001-11-14 2003-05-26 Texas Tech University Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system
AT410633B (de) * 2002-04-25 2003-06-25 Oekopharm Forschungs Und Entwi Verwendung eines auf einer biologisch inerten, hochdispersen matrix getrockneten stutenmilchkonzentrats
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
US20040258742A1 (en) * 2003-04-11 2004-12-23 Van Osdol William Woodson Transdermal administration of N-(2,5-disubstituted phenyl)-N'-(3-substituted phenyl)-N'-methyl guanidines
US20040208917A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-21 Wilfried Fischer Transdermal systems for the release of clonidine
PT1638615E (pt) 2003-05-08 2015-02-04 Tepha Inc Fibras e tecidos médicos de polihidroxialcanoato
US20040237400A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Weder Donald E. Plant package with floral wrapper with decorative portion
US8784874B2 (en) * 2003-09-10 2014-07-22 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-layer transdermal drug delivery device
WO2005032278A1 (en) 2003-09-29 2005-04-14 Soft Gel Technologies, Inc. SOLUBILIZED CoQ-10
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
UA84303C2 (ru) * 2003-10-28 2008-10-10 Новен Фармасьютикалз, Инк. Система для трансдермальной доставки лечебного средства
DE10357321A1 (de) * 2003-12-05 2005-07-21 Tesa Ag Hochtackige Klebmasse, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7105263B2 (en) * 2003-12-30 2006-09-12 Samsung Electronics Company Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses
TWI239252B (en) * 2003-12-31 2005-09-11 Ind Tech Res Inst A patch and the manufacturing method of the same
US20060008432A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Sebastiano Scarampi Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications
ES2395464T3 (es) 2004-08-03 2013-02-12 Tepha, Inc. Suturas de polihidroxialcanoato no rizadas
US8343538B2 (en) * 2004-10-08 2013-01-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for controlling the flux of a drug from a transdermal drug delivery systems
WO2006041911A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device transdermal administration of drugs including acrylic polymers
WO2006041908A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
MX2007004315A (es) 2004-10-08 2008-03-11 Noven Pharma Dispositivo para suministro transdermico de farmaco que incluye un respaldo oclusivo.
US8252319B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
ATE471146T1 (de) 2004-10-21 2010-07-15 Durect Corp Transdermale verabreichungssysteme
US7888422B2 (en) * 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
KR20090021169A (ko) 2006-05-16 2009-02-27 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 Ｒ(+) 및 ｓ(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
US20100184848A1 (en) * 2006-07-14 2010-07-22 William Abraham Wine Transdermal formulations of synthetic cannabinoids and nano colloidal silica
PL2117521T3 (pl) 2006-11-03 2012-11-30 Durect Corp Transdermalne systemy dostarczania zawierające bupiwakainę
CN101190183B (zh) * 2006-11-29 2010-05-12 上海医药工业研究院 一种盐酸可乐定多泡脂质体及其制备方法
US7943683B2 (en) 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
CN101715443A (zh) 2007-03-14 2010-05-26 诺普神经科学股份有限公司 手性纯化的取代的苯并噻唑二胺的合成
US8343541B2 (en) 2007-03-15 2013-01-01 Soft Gel Technologies, Inc. Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions
US9017301B2 (en) * 2007-09-04 2015-04-28 Mylan Technologies, Inc. Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
US20110190356A1 (en) 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
CN102802418A (zh) * 2009-06-19 2012-11-28 诺普神经科学股份有限公司 用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法
EP2456839A1 (de) * 2009-07-21 2012-05-30 Mylan Inc. Verfahren zur kontinuierlichen herstellung eines transdermalen pflasters auf polyisobutylenbasis
EP2295046B1 (de) * 2009-09-14 2012-12-19 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
US9173855B2 (en) 2010-11-02 2015-11-03 Sekisui Medical Co., Ltd. Patch
US9114258B2 (en) 2011-01-04 2015-08-25 Kato Medical Systems Llc Electrokinetic nerve stimulator
JP6527305B2 (ja) 2011-01-10 2019-06-05 インヴィオン， インコーポレイテッド 禁煙のためのβ−アドレナリン作動性インバースアゴニストの使用
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
CN103893155B (zh) * 2012-12-26 2018-11-06 江苏康倍得药业股份有限公司 一种药物透皮贴剂
US9072682B2 (en) 2012-12-31 2015-07-07 Mylan Inc. Transdermal dosage form for low-melting point active agent
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
WO2014188329A2 (en) 2013-05-20 2014-11-27 Mylan, Inc. Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders
ES3043076T3 (en) 2013-07-12 2025-11-24 Areteia Therapeutics Inc Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
WO2015023786A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
ES2871556T3 (es) 2013-08-13 2021-10-29 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de la urticaria crónica
US10500303B2 (en) 2014-08-15 2019-12-10 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
WO2016049266A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Pain Therapeutics, Inc. 4:3 naltrexone: 5-methyl-2-furaldehyde cocrystal
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
EP3230500B1 (de) 2014-12-11 2025-06-18 Tepha, Inc. Verfahren zum orientieren von multifilamentgarn und monofilamente aus poly-4-hydroxybutyrat und copolymere davon
WO2017053936A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pain Therapeutic, Inc. Cocrystals of naloxone and naltrexone
CN110461314A (zh) 2017-03-24 2019-11-15 伊英克加利福尼亚有限责任公司 用于递送活性分子的微单元系统
US10646454B2 (en) 2017-03-24 2020-05-12 E Ink California, Llc Microcell delivery systems including charged or magnetic particles for regulating rate of administration of actives
TWI714347B (zh) 2017-11-14 2020-12-21 美商伊英克加利福尼亞有限責任公司 包含多孔導電電極層之電泳主動遞送系統
WO2021108210A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 E Ink California, Llc Benefit agent delivery system comprising microcells having an electrically eroding sealing layer
WO2022093541A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 E Ink California, Llc Microcell systems for delivering benefit agents
EP4236927A4 (de) 2020-10-29 2024-10-16 E Ink Corporation Mikrozellensysteme zur abgabe hydrophiler aktiver moleküle

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119752A1 (de) * 1980-05-19 1982-01-28 Alza Corp., Palo Alto, Calif. Wirkstoffspender
DE3222800A1 (de) * 1981-06-29 1983-01-13 Alza Corp., 94304 Palo Alto, Calif. Abgabesystem zur verabreichung eines wirkstoffs ueber die haut

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2627938A (en) * 1948-08-10 1953-02-10 Res Prod Corp Method of making high viscosity products having petroleum oil base and product of such method
US2628205A (en) * 1950-10-21 1953-02-10 Res Prod Corp Viscous hydrophilic composition and method of making the same
US2775561A (en) * 1952-07-02 1956-12-25 Res Prod Corp Viscous composition and method of making the same
US3029188A (en) * 1958-02-20 1962-04-10 Olin Mathieson Gelatin adhesive pharmaceutical preparations
US3079299A (en) * 1959-11-16 1963-02-26 Gen Aerosol Corp Self-propelling medicinal ointment composition containing polyethylene and method ofapplication
CA758049A (en) * 1960-07-19 1967-05-02 The Gillette Company Heat-generating cosmetic composition
GB1050858A (de) * 1963-06-07
US3215599A (en) * 1963-07-02 1965-11-02 Warner Lambert Pharmaceutical Process for preparing polymer waxmodified petroleum oil unctuous base
US3400197A (en) * 1965-01-26 1968-09-03 Robins Co Inc A H Compressible sustained release pharmaceutical tablet lipid-colloidal silica gel matrix fragment granules
US3574827A (en) * 1966-12-29 1971-04-13 Exxon Research Engineering Co Ointment base composition
US3733403A (en) * 1970-01-26 1973-05-15 Squibb & Sons Inc Gelled mineral oil
US4262003A (en) * 1975-12-08 1981-04-14 Alza Corporation Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally
FR2435950A1 (fr) * 1978-06-05 1980-04-11 Riker Laboratories Inc Pansement medical comprenant une composition a base de nitroglycerine, sa fabrication et son application
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119752A1 (de) * 1980-05-19 1982-01-28 Alza Corp., Palo Alto, Calif. Wirkstoffspender
DE3222800A1 (de) * 1981-06-29 1983-01-13 Alza Corp., 94304 Palo Alto, Calif. Abgabesystem zur verabreichung eines wirkstoffs ueber die haut

Also Published As

Publication number Publication date
IT8467445A1 (it) 1985-11-03
ZA843037B (en) 1984-11-28
AU558304B2 (en) 1987-01-22
NL190508C (nl) 1994-04-05
SE8402389L (sv) 1984-11-05
GB8407741D0 (en) 1984-05-02
DE3416248C2 (de) 1993-10-28
AU2717184A (en) 1984-11-08
NL8401262A (nl) 1984-12-03
KR890000650B1 (ko) 1989-03-22
SE8402389D0 (sv) 1984-05-03
JPH0460091B2 (de) 1992-09-25
US4559222A (en) 1985-12-17
IT8467445A0 (it) 1984-05-03
GB2140019B (en) 1986-09-17
IT1179635B (it) 1987-09-16
FR2545357A1 (fr) 1984-11-09
KR840009035A (ko) 1984-12-24
CH666190A5 (de) 1988-07-15
CA1217139A (en) 1987-01-27
NL190508B (nl) 1993-11-01
FR2545357B1 (fr) 1987-10-23
SE463012B (sv) 1990-10-01
GB2140019A (en) 1984-11-21
ES8600943A1 (es) 1985-10-16
BE899444A (fr) 1984-08-16
JPS59206307A (ja) 1984-11-22
ES532228A0 (es) 1985-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3416248C2 (de) Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut und Masse zur Herstellung einer Matrix dieser Vorrichtung
DE69117505T2 (de) Polyisobutylenklebstoffe für transdermische vorrichtungen
DE3500508C2 (de)
DE69223801T2 (de) Vorrichtung zur transdermalen verabreichung von arzneimitteln mit einer kontrollierten, zeitlichen strömungsänderung
DE19837902B4 (de) Transdermalpflaster
DE69813225T2 (de) Blockcopolymere
EP0695177B1 (de) Wirkstoffplaster
DE60021099T2 (de) Transdermale, in form einer haftschicht ausgebildete zweifachmedikamenten-verabreichungsvorrichtung
EP0298297B1 (de) Transdermales therapeutisches System
DE69303718T2 (de) Verband zur dosierung eines oder mehrerer medikamenten
DE3526339C2 (de)
DE3315272C2 (de) Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
DE69020875T2 (de) Oestrogenhaltiges Gelpräparat.
DE69205010T2 (de) Transdermales estradiol als therapeutisches system.
DE69508342T2 (de) Zusammensetzung zur perkutan Absorption
DE3205258A1 (de) Dosierungseinheit zur gleichzeitigen verabreichung von wirkstoffen und die perkutane absorption verstaerkenden mitteln
WO1988001516A1 (fr) Systeme therapeutique transdermique, son utilisation et son procede de fabrication
DE3876756T2 (de) Vorrichtung zur gesteuerten freigabe und verabreichung von wirkstoffen an tierisches gewebe.
DE69815263T2 (de) Stabile zubereitung auf basis von acetylsalicylsäure zur äusseren anwendung
DE2822317A1 (de) Vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs
DE3902981C2 (de)
DE69216963T2 (de) Acrylgel und dieses enthaltende Zusammensetzung zur perkutanen Absorption
DE3911699C2 (de) Pharmazeutische Zubereitung mit einem perkutan absorbierbaren Arzneimittel
DE69010317T2 (de) Acrylgel und seine Herstellung.
EP0794770A1 (de) Transdermale darreichungsform mit antihistaminisch wirksamen loratidinmetabolit

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification

Ipc: A61L 15/44

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition