DE3343725A1

DE3343725A1 - Aminobenzoesaeure-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie die verwendung dieser derivate zur behandlung ischaemischer erkrankungen

Info

Publication number: DE3343725A1
Application number: DE19833343725
Authority: DE
Inventors: Takao Tokyo Ando; Takayoshi Fujii; Fumio Hirose; Masanori Tachikawa Tokyo Ikuzawa; Kenichi Matsunaga; Minoru Ohara; Chikao Kunitachi Tokyo Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1982-12-03
Filing date: 1983-12-02
Publication date: 1984-06-07
Also published as: DE3348149C2; AU554396B2; PH18865A; AU2169083A; DE3343725C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zu-
sammensetzungen zur Behandlung ischämischer zerebraler Erkrankungen, ischämischer Herzerkrankungen und von Thrombosen, die als Wirkstoff ein Aminobenzoesäure-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I) in der R einen Rest aus der Gruppe von Resten bedeutet, die durch Entfernen einer OH-Gruppe in der 1(alpha)- oder 1 (beta) -Stellung von Arabinoser Xylose, Glucose, Galactose, Rhamnose und Mannose gebildet sind, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz eines solchen Derivats neben einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel für diesen Wirkstoff umfassen.
Die oben näher bezeichneten Aminobenzoesäure-Derivate, die gemäß der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff verwendet werden, sind im Hinblick auf ihre chemischen und physikalischen Eigenschaften bekannte Verbindungen.
Inoue et al. haben die chemische Synthese (vergl. J. Agr.
Chem. Soc. Japan, Vol. 25, Seite 59 bis 63 und 291 bis 293 (1951);sowie Chemical Abstracts Vol. 48, 2001d und 2001i (1954)) sowie gewisse physikalische Eigenschaften (J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol. 26, Seite 329 bis 331 (1952) und Chemical Abstracts Vol. 48, 2003a (1954)) der oben erwähnten Verbindungen beschrieben.
Darüber hinaus werden zwar in der US-PS 2 659 689 ein p-Aldiminobenzoesäureester sowie eine Zusammensetzung für den Schutz der menschlichen Haut gegen erythembildende-Strahlen beschrieben, wobei die Zusammensetzung eine Lösung eines p-Aldiminobenzoesäureesters umfaßt.
Diese Veröffentlichung betrifft jedoch nicht die Pharmazie im engeren Sinne, sondern eher die Verwendung derartiger Verbindungen für Kosmetika, und es existiert bisher noch keine technische Lehre, Aminobenzoesäure-Derivate der angegebenen Art als Pharmazeutika in Form konkreter Dosierungseinheiten zu verwenden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde von den Erfindern während der Untersuchung einer Substanz mit Antitumor-Wirksamkeit überraschenderweise gefunden, daß Aminobenzoesäure-Derivate die für die Behandlung ischämischer Herzerkrankungen, ischämischer zerebraler Erkrankungen und von Thrombosen erforderlichen typischen pharmazeutischen Eigenschaften aufweisen. Diese Feststellungen führten zur Schaffung der vorliegenden Erfindung.
Diese Erfindung betrifft somit unter einem ersten Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung ischämischer zerebraler Erkrankungen, ischämischer Herzerkrankungen und von Thrombosen, die wenigstens ein Aminobenzoesäure-Derivat der Formel (I) in der R einen Monosaccharid-Rest bedeutet, der durch Entfernen der OH-Gruppe in der 1(alpha)- oder 1(beta)-Stellung von Arabinose, Xylose, Glucose, Galactose, Rhamnose und Mannose erhalten wird, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieses Derivats sowie einen pharmazeutisch geeigneten Träger für einen solchen Wirkstoff umfassen.
Unter einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der R einen Rest aus der Gruppe von Resten bedeutet, die durch Entfernen einer OH-Gruppe in der 1(alpha)- oder 1(beta)-Stellung von Arabinose, Xylose, Glucose, Galactose, Rhamnose und Mannose gebildet sind, oder eines pharmazeutisch unbedenklichenSalzes eines solchenDerivats zur Behandlung ischämischer zerebraler Erkrankungen, ischämischer Herzerkrankungen und von Thrombosen Bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird der Wirkstoff in eine verabreichungsgerechte Form gebracht, inden er mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger zu einer geeigneten Darreichungsform verarbeitet wird, die an den erwähnten Erkrankungen leidende Säugetiere oder Menschen verabreicht werden kann.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung in näheren Einzelheiten erläutert.
Dabei zeigen die Fig. 1 bis 24 die Infrarot-Absorptionsspektren der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen Nr. 1 bis Nr. 24, wie sie in Tabelle 1 definiert sind.
Wie an der allgemeinen Formel (1) zu erkennen ist, sind die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen (nachfolgend einfach als vorliegende Substanz(en) bezeichnet) Verbindungen mit einer einfachen chemischen Struktur.
Da jede der vorliegenden Substanzen eine extrem niedrige Toxizität für Säugetiere aufweist und außerdem keinerlei antimikrobielle Aktivität zeigt, kann sie an einen Patienten über einen langen Zeitraum verabreicht werden, ohne daß die Gefahr besteht, daß es zu Störungen der bakteriellen Darmflora kommt. Außerdem weist eine solche Substanz keine mutagene Aktivität auf und beeinträchtigt weder die zelluläre noch die humorale Immunität der Patienten, so daß die vorliegenden Substanzen als Wirkstoffe von pharmazeutischen Zusammensetzungen als sehr sicher zu gelten haben, so daß sie ohne die Gefahr von Mißbildungen oder allergischen Reaktionen an einen Patienten verabreicht werden können. Außerdem wirkt jede der vorliegenden Substanzen im Sinne einer Steigerung der Durchflußrate des Blutes durch die Koronararterie, einer Erhöhung der Deformierbarkeit der Erythrocyten, der Unterdrückung der Agglutinierung der Blutplättchen und der Verhinderung der Thrombogenese in einem lebenden Körper, so daß sie als Wirkstoffe für pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung ischämischer Herzerkrankungen, ischämischer zerebraler Erkrankungen und von Thrombosen wirksam sind.
Obwohl jede der vorliegenden Substanzen drei Isomere im Hinblick auf die Stellung der -NH-R-Gruppe am Benzolring aufweist, d.h. jede Substanz in Form von o-, p-und m-Isomeren existiert, und obwohl die Aktivität der entsprechenden Isomeren in Abhängigkeit von der Stellung der -NH-R-Gruppe leicht unterschiedlich sein kann, sind alle drei Isomere jeder der vorliegenden Substanzen pharmazeutisch von Nutzen.
Die nützliche Wirkung der vorliegenden Substanzen zeigt sich auch in dem Fall, wenn man die Substanz in Form eines Salzes verwendet, so daß jedes Salz der vorliegenden Substanzen von der vorliegenden Erfindung umfaßt wird, solange es pharmazeutisch unbedenklich ist. Als Salze sind insbesondere zu erwähnen, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Aluminiumsalze. Dabei sind Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminium-Salze bevorzugt, wobei das Natriumsalz ganz besonders bevorzugt ist.
Als das Saccharid zur Bildung der Glycosid-Einheit der vorliegenden Substanz kann irgendein Saccharid dienen, solange es mit der Aminobenzoesäure ein Glycosid bildet.
Beispielsweise sollten insbesondere Arabinose, Xylose, Glucose, Galactose, Mannose und Rhamnose erwähnt werden.
Das Saccharid kann in Form seines L-Isomeren oder seines D-Isomeren vorliegen, und es kann das alpha-Anomere, beta-Anomere oder eine Mischung dieser beiden Anomeren sein. Demzufolge kann die vorliegende Erfindung ein alpha-Anomeres, beta-Anomeres oder eine Mischung der beiden Anomeren sein.
Die vorliegenden Substanzen können beispielsweise nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
In 40 bis 50 ml absolutem Ethanol, reinem Methanol oder einer wäßrigen ethanolischen oder methanolischen Lösung werden 4,5 bis 5,0 g einer Aminobenzoesäure, 5,0 bis 6,0g eines Monosaccharids wie beispielsweise L-Arabinose, D-Xylose, D-Glucose, D-Galactose, L-Rhamnose oder D-Mannose sowie 0,1 bis 0,5 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, wodurch eine Kondensationsreaktion bewirkt wird.
Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur oder nachdem man die Reaktionsmischung von allein auf Raumtemperatur abkühlen ließ, werden die dabei ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, gut mit Wasser, Ethanol und Äther gewaschen und anschließend aus einer wäßrigen methanolischen Lösung oder einer wäßrigen ethanolischen Lösung umkristallisiert, wobei die vorliegenden Substanzen erhalten werden. Metallsalze der auf diese Weise hergestellten vorliegenden Substanzen werden nach bekannten Verfahren erzeugt. Beispielsweise wird eine vorliegende Substanz in einer wäßrigen ethanolischen Lösung aufgelöst, und dieserLösung wird ein Metallhydroxid zugesetzt.
Die physikalischen Eigenschaften einiger der vorliegenden Substanzen (d.h. einiger Wirkstoffe der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen), die nach den obenerwähnten Verfahren hergestellt wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1 Physikochemische Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Substanzen und ihrer Salze

Verbin- Elementaranalyse C:H:N

dung Substanz und ihr Salz Schmelzpunkt JV-Absorptions-

No. (theor. Werte) (%) maxima (nm)

1 p-Aminobenzoesäure -N-L- 53.3 : 5.7 : 5.2

156 - 158 290

arabinosid (53.5 : 5.6 : 5.2)

2 Natrium-p-aminobenzoat -N-L- 163 - 173 50 : 4.2 : 4.7

274

arabinosid (Zers.) (49.8 : 4.2 : 4.8)

3 o-Aminobenzoesäure -N-L- 50.1 : 6.0 : 5.1

167 330,250,220

arabinosid (50.2 : 6.0 : 4.9)

4 Natrium-o-aminobenzoat -N-L- 155 - 162 46.6 : 5.1 : 4.6

315,246,212

arabinosid (Zers.) (46.6 : 5.2 : 4.5)

5 p-Aminobenzoesäure -N-D- 53.4 : 5.6 : 5.2

172 287

xylosid (53.5 : 5.6 : 5.2)

6 Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 49.3 : 4.9 : 4.8

149 - 158 274

xylosid (Zers.) (49.5 : 4.8 : 4.8)

7 o-Aminobenzoesäure -N-D- 168 53.4 : 5.7 : 5.0

330,250,220

xylosid (Zers.) (53.5 : 5.6 : 5.2)

8 Natrium-o-aminobenzoat -N-D- 160 - 170 49.7 : 4.8 : 4.7

316,248,215

xylosid (Zers.) (49.5 : 4.8 : 4.8)

9 p-Aminobenzoesäure -N-D- 132 49.5 : 5.8 : 4.6

288

glucosid (Zers.) (49.2 : 6.0 : 4.4)

10 Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 145 - 160 45.8 : 5.2 : 4.3

274

glucosid (46.0 : 5.3 : 4.1)

11 o-Aminobenzoesäure -N-D- 137 - 138 49.0 : 6.1 : 4.2

330,250,220

glucosid (Zers.) (49.2 : 6.0 : 4.4)

12 Natrium-o-aminobenzoat -N-D- 46.1 : 5.2 : 4.0

145 - 160 318,249,215

glucosid (46.0 : 5.3 : 4.1)

FORTSETZUNG TABELLE 1

13 p-Aminobenzoesäure -N-D- 49.0 : 6.3 : 4.5

154 - 156 289

galactosid (49.2 : 6.0 : 4.4)

14 Natrium-p-aminobenzoate- 46.0 : 5.6 : 4.1

150 - 162 275

N-D-galactoside (46.0 : 5.3 : 4.1)

15 o-Aminobenzoesäure -N-D- 52.3 : 6.0 : 4.8

152 330,250,220

galactosid (52.2 : 5.7 : 4.7)

16 Natrium-o-aminobenzoat - 157 - 163 48.5 : 5.2 : 4.4

157 - 163 317,248,215

N-D-galactosid (48.6 : 5.0 : 4.4)

(Zers.)

17 p-Aminobenzoesäure -N-L- 55.0 : 6.2 : 4.8

169 - 170 290, 220

rhamnosid (55.1 : 6.0 : 4.9)

18 Natrium-p-aminobenzoat - 173 - 179 51.0 : 5.1 : 4.8

273

N-L-rhamnosid (Zers.) (51.1 : 5.2 : 4.6)

19 o-Aminobenzoesäure -N-L- 165 - 166 54.8 : 5.9 : 4.9

330,250,219

rhamnosid (Zers.) (55.1 : 6.0 : 4.9)

20 Natrium-o-aminobenzoate- 51.0 : 5.4 : 4.9

152 - 162 320,249,215

N-L-rhamnosid (51.1 : 5.2 : 4.6)

21 p-Aminobenzoesäure -N-D- 52.0 : 5.7 : 4.7

182 290

mannosid (52.2 : 5.7 : 4.7)

22 Natrium-p-aminobenzoat -N- 185 - 196 46.1 : 5.3 : 4.0

274

D-mannoside (Zers.) (46.0 : 5.3 : 4.1)

23 m-Aminobenzoesäure -N-D- 51.9 : 5.7 : 4.8

136 320,247,225

mannosid (52.2 : 5.7 : 4.7)

24 Natrium-m-aminobenzoat - 48.5 : 5.0 : 4.2

130 - 145 274

N-D-mannosid (48.6 : 5.0 : 4.4)

(1) Schmelzpunkt: Bestimmt unter Verwendung des Mikro-Schmelzpunkt-Bestimmungsgeräts, hergestellt von Yanagimoto Works, Japan.

(2) Spezifische Drehung: Bestimmt unter Verwendung des Polarimeters Modell OR-50 mit Direktablesung, hergestellt von Yanagimoto Works, Japan, bei einer Dicke von 50 mm einer wäßrigen ethanolischen Lösung des sauren Wirkstoffs sowie einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes dieses sauren Wirkstoffs.
(3) Molekular zusammensetzung: Die Elementaranalyse wurde unter Verwendung des CHN-Codierers Modell MT-2, hergestellt vonYanagimoto Works, Japanldurchgeführt.
(4) Ultraviolett-Absorptionsspektrum: Bestimmt unter Verwendung des selbstaufzeichnenden Spektrophotometers Modell PS-3T, hergestellt von Hitachi Works, Japan, von einer wäßrigen ethanolischen Lösung des sauren Wirkstoffs oder einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes des sauren Wirkstoffs.
Nachfolgend werden die physiologischen Eigenschaften der vorliegenden Substanzen und deren Bestimmung beschrieben.
1. Akute Toxizität für Säugetierc Die akuten toxikologischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen und ihrer Salze, ausgedrückt durch den LD50 Wert, wurden wie folgt auf den beiden nachfolgend be- schriebenen Verabreichungswegen bestimmt, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
(i) Akute Säugetier-Toxizität (orale Verabreichung) Eine Lösung jeder der vorliegenden Substanzen und ihrer Salze in destilliertem Wasser wurde mittels eines Magenröhrchens jedem einer Gruppe von ICR-JCL-Mäusen verabreicht, und die Sterblichkeit der Mäuse wurde 7 Tage nach der Verabreichung bestimmt. Nach der Bestimmung der Sterblichkeit wurden die Mäuse getötet, damit sie unter Autopsie weiter untersucht werden konnten. Aus der angesammelten Sterblichkeit wurde der LD50-Wert nach dem graphischen Verfahren von Litchfield-Wilcoxon errechnet, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
(ii) Akute Säugetier-Toxizität (intraperitoneale Verabreichung) Eine andere Lösung jeder der vorliegenden Substanzen und ihrer Salze in einer wäßrigen physiologischen Salzlösung wurde in die Bauchhöhle jeder Maus einer anderen Gruppe von ICR-JCL-Mäusen eingeführt, und die Sterblichkeit der Mäuse wurde 7 Tage nach der Verabreichung bestimmt. Aus der angesammelten Sterblichkeit wurde der LD50-Wert nach dem gleichen Verfahren wie in (i) bestimmt, und die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt.
Wie in Tabelle 2 zu erkennen ist, sind die LD50-Werte aller untersuchten Substanzen und ihre Salze größer als 6 g/kg Körpergewicht der Mäuse, und bei 6 Verbindungen von 10 Verbindungen ergab sich ein LD50 von mehr als 10g/kg Körpergewicht in beiden Fällen, d.h. bei oraler und intraperitonealer Verabreichung.
Das bedeutet, daß wenigstens 6 repräsentative Verbindungen der vorliegenden Substanzen und ihrer Salze eine extrem niedrige Säugetier-Toxizität aufwiesen. Unter Berücksichtigung der chemischen Struktur der repräsentativen 10 Verbindungen kann gesagt werden1 daß die vorliegenden Substanzen und ihre Salze für Säugetiere außerordentlich sichere Materialien sind.

Tabelle 2: Akute Säugetier- Toxizität der Salze der vorliegenden Substanzen (LD50 g/kg Körpergewicht)

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Natriuno-aminobenzoat -N-D-glucosid 13.38 8.96

Natrjurp-aminobenzoat -N-D-galactosid 12.00 14.55

Natrium-o-aminobenzoat -N-D-galactosid 7.42 6.10

Natriun.p-aminobenzoat -N-L-rhamnosid 15.00 12.80

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2. Antimikrobielle Aktivität Die antimikrobielle Aktivität der in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurden wie folgt untersucht.

Eine Reihe von doppelt verdünnten Lösungen wurde von jeder der in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen und ihren Salzen hergestellt, indem man destilliertes Wasser als Verdünnungsmittel verwendete, und 1 Gewichtsteil einer verdünnten Lösungen und 9 Gewichtsteile eines Agar-Kulturmediums wurden vermischt, und die erhaltene Mischung wurde in Petri-Schalen gegeben, wobei für die Kultivierung bakterieller Spezies als Agar-Kulturmedium das Herz-Infusions-Agar-Kulturmedium und zur Kultivierung eumycetischer Spezies das Sabouraud'sche Agar-Kulturmedium verwendet wurden. Nach dem Ausstreichen eines jeden der nachfolgenden vorab-kultivierten Mikroorganismen auf jedes Kulturmedium in einer Petri-Schale wurden die bakteriellen Spezies bei 370C 20 bis 24 Std. kultiviert, und die eumycetischen Spezies wurden bei 25"C 3 bis 7 Tage kultiviert, um den Wachstumszustand der Mikroorganismen in dem jeweiligen Kulturmedium zu untersuchen.
Dabei wurden die folgenden Mikroorganismen verwendet: Pseudomonas aeruginosa, IAM 1514, Escherichia coli, IFO 12734, Bacillus subtilis, IAM 1069, Staphylococcus aureus 209 P, Saccharomyces cerevisiae, IAM 4207, Candida albicans, ATCC 752, Trichophyton mentagrophytes, IFO 6124 und Aspergillus niger, IAM 3001.
Bei der Untersuchung ergab sich, daß keine der in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen in einer Konzentration von 1 mg/ml gegenüber den obigen Mikroorganismen wachstumshindernd wirkte.
3. Mutagenität Die Mutagenität der in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurde nach dem folgenden Rec-Assay-Test und dem Revers -mutations-Test untersucht.
(i) Rec-Assay-Test Nach dem Einimpfen von Bacillis subtilis, M 45 (Stamm ohne Rekombinationsreparatur) und Bacillus subtilis H 17 (Stamm mit erhaltener Rekombinationsreparatur) auf ein B-II Agar-Kulturmedium, das aus 10 g Fleischbrühe, 10 g Polypepton, 5 g Natriumchlorid, 15 g Agar und 1000 ml destilliertem Wasser bei einem pH von 7,0 bestand, so daß sich die entsprechenden Linien nicht gegenseitig kreuzten, wurde ein kreisförmiges Blatt Filterpapier mit einem Durchmesser von 8 mm, auf das jeweils 0,05 ml einer Lösung jeder der in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen in sterilisiertem Wasser imprägniert wurden, so auf das Kulturmedium gegeben, daß die Startpunkte der beiden linearen Impfstriche bedeckt waren, und das angeimpfte Kulturmedium wurde bei 37"C eine Nacht in einem Inkubator gehalten. Danach wurde die Länge der Wachstumshinderung gemessen, wobei Kanamycin als negative Kontrolle und Mitomycin als positive Kontrolle verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Wie in Tabelle 3 zu erkennen ist, zeigte keine der untersuchten Verbindungen eine Mutagenität gegenüber den Mikroorganismen bei einer Konzentration selbst von 500 wg/ Disk Kulturmedium, und insbesondere die Natriumsalze der p-Aminobenzoesäure zeigten keinerlei Mutagenität bei einer Konzentration selbst von 5 000 wg/ Disk Kulturmedium.
(ii) Revers -Mutations-Test Zwei histidin-abhängige Stämme von Salmonella typhimurium, und zwar TA 98 und TA 100, wurden als Test-Bakterien verwendet.

Nach dem Vermischen von 0,1 ml einer wäßrigen Suspension des Test-Bakterienstammes und von 0,1 ml einer wäßrigen Lösung jeder der in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen mit 2 ml einer wäßrigen Mischung, die durch Zugabe von 0,2 ml einer wäßrigen Lösung von 0,5 mM Biotin und 0,5 mM Histidin zu 1,8 ml einer wäßrigen Lösung von Agar (mit einem Gehalt von 6 g Natriumchlorid und 6 g Agar in 1000 ml destilliertem Wasser) bereitet worden war, wurde die auf diese Weise bereitete Mischung auf das Minimum-Kulturmedium aufgestrichen. Nach Kultivierung des angeimpften Mediums bei 37"C für 2 Tage wurde die Zahl der revertanten Kolonien (Rückmutanten) numerisch bestimmt, wobei man Furylfuramid, AF2, als positive Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 3 Rec-Assay

Konzentration Länge der Wachs-

Unterschied

tumshinderungs-

zwischen

Substanzen

Zone (mm)

M45 und H17

(µg/Disk)

(mm)

M45 H17

Natrium-p-aminobenzoat -N-L-araninosid 500 0 0 0

5000 0 0

Natrium-o-aminobenzoat -N-L-arabinosid 500 0 0 0

5000 8 4 4

Natrium-p-aminobenzoat -N-D-xylosid 500 0 0 0

5000 0 0 0

Natium-o-aminobenzoat -N-D-xylosid 500 0 0 0

5000 7 3 4

Natrium-p-aminobenzoat -N-D-glucosid 500 0 0 0

5000 0 0 0

Natrium-o-aminobenzoat -N-D-glucosid 500 0 0 0

5000 5 2 3

Natrium-p-aminobenzoat -N-D-galactosid 500 0 0 0

5000 0 0 0

Natrium-p-aminobenzoat -N-D-galactosid 500 0 0 0

5000 6 1 5

Natrium-p-aminobenzoat -N-L-rhamnosid 500 0 0 0

5000 0 0 0

Länge der Wachs-

Konzentration Unterschied

tumshinderungs-

zwischen

Substanzen (µg/Disk) Zone (mm)

M45 und H17

(mm)

M45 H17

Natrium-p-aminobenzoat -N-L-rahmnosid 500 0 0 0

5000 6 2 4

Natrium-p-aminobenzoat -N-D-mannosid 500 0 0 0

5000 0 0 0

Natrium-m-aminobenzoat -N-D-mannosid 500 0 0 0

5000 7 1 6

Kanamycin 10 5 4 1

Mitomycin C 0.05 12 2 10

Tabelle 4 Revers-Mutations-Test

Konzen- Zahl der Rever-

tration

tanten-Kolonien

Substanz (µg/Platte)

(n/Platte)

TA100 TA98

Natrium-p-aminobenzoat -N-L-arabinosid 5000 51 3

Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid 5000 59 4

Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid | 5000 | 58 4

Natriurn-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 5000 166 4

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-galactosid 5000 104 11

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 5000 151 - 5

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-xylosid 5000 51 7

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid 5000 - 151 6

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-glucosid 5000 73 4

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosid 5000 61 9

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-mannosid 5000 138 5

Natrium-m-aminobenzoat-N-D-mannosid 5000 90 6

Furylfuramid (positive Kontrolle) 0.1 911 167

Kontrolle (ohne Zusatz) - 149 13

Wie in Tabelle 4 zu erkennen ist, war die Häufigkeit einer Mutagenese aufgrund der in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen selbst bei Konzentrationen von 5000 wg/Platte Kulturmedium für beide Stämme von S. typhimurium außerordentlich gering, wenn man die erhaltenen Zahlen mit den Vergleichszahlen vergleicht.

4. Wirkung auf die Immunität des Wirts Die Auswirkung der vorliegenden Verbindungen auf die Immunität eines Patienten wurde nach den folgenden Immunitäts-Tests untersucht.
(i) Intrakutane Reaktion vom verzögerten Typ Wirkung der in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen auf die zelluläre Immunität wurde bei der "Foot Pad Reaction" (Fußballen-Reaktion) untersucht, wobei ICR-JCL-Mäuse als Wirt und Schaf-Erythrocyten als Antigene verwendet wurden.
Von der Schwanzvene einer Maus wurden 0,2 ml einer 10tigen Suspension von Schaf-Erythrocyten in einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung in die Maus injiziert, um eine erste Sensibilisierung zu bewirken, und 7 Tage nach der ersten Sensibilisierung wurden 0,05 ml einer 40%igen Suspension der gleichen Schaf-Erythrocyten in einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung in den Fußballen der Maus injiziert, um die zweite Sensibilisierung zu bewirken. Am Tag nach der zweiten Sensibilisierung wurde die Dicke des geimpften Fuß -ballens gemessen.
Jede der in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurde intraperitoneal kontinuierlich 5 Tage an die sensibilisierte Maus verabreicht, wobei der Tag der ersten Sensi- bilisierung als mittlerer Tag genommen wurde. Die Dosis betrug 2500 mg/kg/Tag.
Dabei war die Zunahme der Dicke des Fußballens der behandelten Maus verglichen mit der der Kontrollmaus, der die Verbindungen gemäß Tabelle 2 nicht verabreicht worden waren, nicht signifikant.
(ii) Aktivität der Erzeugung von Antikörpern Die Auswirkung der in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen auf die humorale Immunität des Wirts wurde unter Verwendung von ICR-JCL-Mäusen als Wirt und Schaf-Erythrocyten als Antigene wie folgt bestimmt.
Nach der Sensibilisierung einer Maus durch Injektion von 0,2 ml einer 10%igen Suspension von Schaf-Erythrocyten in einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung durch Injektion in die Maus von der Schwanzvene, wurde am 7.
Tag nach der Sensibilisierung das Blut der Maus gesammelt, und das Blut wurde dem Erythrocyten-Agglutinations-Test unterzogen.
Jede der in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurde intraperitoneal 5 Tage lang verabreicht, wobei der Sensibilisierungstag als Zentraltag genommen wurde.
Im Ergebnis der Untersuchung wurde kein signifikanter Unterschied zwischen dem Agglutinations-Wert des Bluts, das aus den auf diese Weise behandelten Mäusen entnommen wurde, und dem des Bluts aus den Kontrollmäusen festgestellt.
Die Ergebnisse der obigen 4 Arten von Prüfungen zur Bestimmung der physiologischen Eigenschaften der vorliegenden Substanzen und ihrer Salze bestätigen die Sicherheit der vorliegenden Substanzen und ihrer Salze als Wirkstoffe für eine pharmazeutische Zusammensetzung.
Wenn die vorliegenden Substanzen zur Behandlung ischämischer zerebraler Erkrankungen und ischämischer Herzerkrankungen oder als anti-thrombotisches Arzneimittel verwendet werden, können sie in einer Form verwendet werden, die geeignet ist, die Wirkung des Arzneimittels entsprechend der Art und den Symptomen derartiger Krankheiten zu erreichen, wobei die vorliegende Substanz als solche oder als pharmazeutische Zusammensetzung, die die vorliegende Substanz sowie pharmazeutisch geeignete Träger oder Verdünnungsmittel oder Mischungen einer der vorliegenden Substanzen mit anderen Arzneimitteln enthalten kann , verabreicht werden kann.
Da die vorliegenden Substanzen sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden können, kann eine pharmazeutische Zusammensetzung jede beliebige gewünschte Form für die orale oder parenterale Verabreichung aufweisen.
Außerdem können die vorliegenden Substanzen auch in Form von Arzneimitteln vom Einheitsdosis-Typ geliefert werden, die eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Substanzen enthalten, und sie können in Form eines Pulvers, Granulats, in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Ampullen, Injektionslösungen usw. vorliegen. Als Träger oder Verdünnungsmittel können Vehikel, Bindemittel, Netzmittel, Zerfallshilfsmittel, Tenside, Demulcenzien, Dispersionsmittel, Puffer, Duftstoffe, Konservierungsstoffe, Lösungshilfsmittel und Lösungsmittel in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten und halbfesten Substanzen erwähnt werden. Die Träger oder Hilfsstoffe werden allein oder in Kombination von einem oder mehreren derartigen Stoffen verwendet. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach jedem beliebigen Verfahren hergestellt werden, so daß sie von 0,01 bis 100 Gew.-% der vorliegenden Substanzen als Wirkstoff enthalten.
Wie oben ausgeführt wurde, können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen oral oder parenteral verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung einschließlich einer sublingualen Verabreichung bevorzugt ist. Die parenterale Verabreichung kann in Form einer Injektion, beispielsweise einer subkutanen Injektion, muskulären Injektion und intravenösen Injektion, oder als Einträufelung erfolgen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind wirksam zur Behandlung von ischämischen zerebralen Erkrankungen, die von einem zerebralen Infarkt infolge einer zerebralen Thrombose und einer zerebralen Arteriosklerose begleitet sind, von ischämischen Herzerkrankungen verschiedener Typen von Arteriosklerose der Koronararterie, des akuten oder chronischen myokardialen Infarkts, des stabilisierten oder unstabilisierten Typs der Stenokardie (Angina pectoris), der Arhythmie, der kardialen Insuffizienz usw. und außerdem nicht nur einer Thrombose der Venen und Arterien, sondern auch einer Thrombasthenie, und sie sind auch im Hinblick auf die Verbesserung von Thrombosen in Begleitung einer Transplantation der Nieren oder künstlicher Ventile oder der künstlichen Dialyse wirksam. Außerdem sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch für die Behandlung von Nierenerkrankungen wie beispielsweise einer Glomerulonephritis usw. wirksam.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen hängt von dem Alter, persönlichen Besonderheiten, den Symptomen des Patienten, und zwar Mensch oder anderes Tier, ab, wobei jedoch im Falle einer Verabreichung an menschliche Patienten im allgemeinen von 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffs als tägliche orale Dosis pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 500 mg/Tag/kg anzusehen sind, und 0,01 bis 200 mg des Wirkstoffs als tägliche parenterale Dosis pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/Tag/kg anzusehen sind. Die tägliche Dosis wird in 1 bis 4 Teile aufgeteilt, wobei die aufgeteilte Menge auf einmal gegeben wird.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele in näheren Einzelheiten erläutert.
Es ist dabei selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die nachfolgenden Beispiele beschränkt ist. Aufgrund der obigen Beschreibung ist es dem Fachmann leicht möglich, die wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindung zu erkennen, und ohne deren Bereich zu verlassen, zahlreiche Veränderungen und Modifikationen vorzunehmen, um sie an die verschiedenen Anwendungen und an verschiedene Bedingungen anzupassen.
Beispiel 1 Herstellung von p-Aminobenzoesäure-N-L-arabinosid und dessen Natriumsalz In 40 ml einer wäßrigen 94 Gew.-tigen Lösung von Ethanol wurden 4,6 g p-Aminobenzoesäure, 5 g L-Arabinose und 0,5 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensation zu erreichen. Nach der Aufbewahrung der Reaktionsmischung in einem Kühlschrank hatten sich Kristalle aus der Reaktionsmischung abgeschieden. Diese Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen und wiederholt aus einer wäßrigen, 50 Vol.-%igen methanolischen Lösung umkristallisiert, wobei farblose Kristalle in einer Ausbeute von 45,88 erhalten wurden.
Das auf diese Weise erhaltene p-Aminobenzoesäure-N-L-arabinosid wurde langsam in einer Menge einer wäßrigen, 1 Gew.-%igen Lösung von Natriumhydroxid aufgelöst, die der berechneten Menge der Säure entsprach, und nach dem Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Nach der Entwässerung des Kondensats durch Zugabe eines großen Uberschusses Aceton wurde der Rückstand getrocknet, und es wurden farblose Kristalle in einer Ausbeute von 100% und in einer Gesamtausbeute von 45,8% erhalten. Das erhaltene Produkt war Natrium-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid.
Beispiel 2 Herstellung von o-Aminobenzoesäure-N-L-arabinosid und dessen Natriumsalz In 30 ml Methanol wurden 2,3 g Anthranilsäure, 2,5 g L-Arabinose und 0,2 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensation zu bewirken. Nach dem Abschluß der Reaktion schieden sich aus der bei Paumtemperatur stehengebliebenen Reaktionsmischung Kristalle ab. Die durch Filtrieren der Reaktionsmischung gewonnenen Kristalle wurden mit Wasser, Methanol und anschließend Äther gewaschen, und es wurden farblose nadelförmige oder plattenartige Kristalle in einer Ausbeute von 61,3% erhalten.
Das auf diese Weise erhaltene Anthranilsäure-N-L-arabinosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer wäßrigen 1 Gew.-tigen Lösung von Natriumhydroxid auf gelöst, und nach Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wonach ein großer Ueberschuß Aceton zugesetzt wurde, um das Kondensat zu dehydratisieren. Durch Trocknung des auf diese Weise dehydratisierten Produktes wurden farblose Kristalle des Natriumsalzes in einer Ausbeute von 100% und in einer Gesamtausbeute von 61.38 erhalten.
Beispiel 3 Herstellung von p-Aminobenzoesäure-N-D-xylosid und dessen Natriumsalz In 25 ml Ethanol wurden 2,3 g p-Aminobenzoesäure, 2,5 g D-Xylose und 0.05 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensation zu bewirken. Da sich während der Reaktion Kristalle abschieden, wurde Ethanol zugesetzt, und die Kondensation wurde unter Erhitzen fortgesetzt.
Nachdem die Reaktion vorbei war, schieden sich aus der an einem kühlen Ort stehengelassenen Reaktionsmischung Kristalle aus. Diese Kristalle wurden durch Filtrieren des gekühlten Kondensats gesammelt, und die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser, Methanol und anschließend Äther gewaschen und aus einer 94%igen ethanolischen Lösung umkristallisiert, wobei das Säure-Glycosid in einer Ausbeute von 73,7% erhalten wurde.
Das auf diese Weise erhaltene p-Aminobenzoesäure-N-D-xylosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer wäßrigen 1 Gew.-%igen Natriumhydroxid-Lösung gelöst, und nach dem Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile von der Reaktionsmischung wurde das erhaltene Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wonach ein großer Uberschuß Aceton zugesetzt wurde, um das Kondensat zu entwässern, und das auf diese Weise erhaltene Kondensat wurde getrocknet, und es wurde ein farbloses Produkt in einer Ausbeute von 100% und einer Gesamtausbeute von 73,7% erhalten.
Beispiel 4 Herstellung von o-Aminobenzoesäure-N-D-xylosid und dessen Natriumsalz In 35 ml Ethanol wurden 2,3 g Anthranilsäure, 2,5 g D-Xylose und 0,2 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensation zu bewirken. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, und das Kondensat wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren des gekühlten Kondensats gesammelt, und die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser, Methanol und anschließend Äther gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, und das Säureglycosid wurde in einer Ausbeute von 74,6% gewonnen.
Das auf diese Weise erhaltene Anthranilsäure-N-D-xylosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung aufgelöst, und nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile von der Reaktionsmischung wurde das erhaltene Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, und es wurde ein großer Uberschuß Aceton zu dem Kondensat zugesetzt, um es zu entwässern. Das auf diese Weise erhaltene Kondensat wurde unter Gewinnung eines farblosen Produktes in einer Ausbeute von 100% und einer Gesamtausbeute von 76,4% getrocknet.
Beispiel 5 Herstellung von p-Aminobenzoesäure-N-D-glucosid und dessen Natriumsalz In 50 ml einer 94%igen wäßrigen Ethanollösung wurden 5 g p-Aminobenzoesäure, 6,4 g D-Glucose und 0,5 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensa- tion zu bewirken. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck auf 1/3 ihres Volumens eingeengt, und man ließ das Kondensat an einem kühlen Ort stehen, wobei es gelierte. Nach der Zugabe einer geringen Menge Wasser zu dem gelartigen Material und Erhitzen der Mischung zu ihrer neuerlichen Verflüssigung wurde die Flüssigkeit in einem Kühlschrank stehengelassen, wo sich Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden durch Abfiltrieren gesammelt und mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Methanol lösung und einer geringen Menge Äther gewaschen. Die gewaschenen Kristalle wurden dann aus einer 50%igen wäßrigen Methanollösung umkristallisiert, und es wurden farblose nadelförmige Kristalle in einer Ausbeute von 33,7% erhalten.
Das auf diese Weise erhaltene p-Aminobenzoesäure-N-D-glucosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung aufgelöst, und nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde das erhaltene Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wonach ein großer Uberschuß Aceton -zu dem Kondensat zugesetzt wurde, um es zu entwässern. Die Mischung wurde dann getrocknet und es wurden in einer Ausbeute von 100% und in einer Gesamtausbeute von 33,7% farblose Kristalle erhalten.
Beispiel 6 Herstellung von o-Aminobenzoesäure-N-D-glucosid und dessen Natriumsalz In 40 ml einer 95%igen wäßrigen Ethanollösung wurden 4,6 g Anthranilsäure, 6,0 g D-Glucose und 0,5 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensationsreaktion zwischen den Reaktanten zu bewirken. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck auf 1/3 ihres Volumens eingeengt, wonach man das Kondensat über Nacht in einem Kühlschrank stehenließ, wobei sich Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren der Reaktionsmischung gesammelt, dann mit Wasser, Methanol und schließlich Äther gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Es wurden farblose nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 4,6% erhalten.
Das auf diese Weise erhaltene Anthranilsäure-N-D-glucosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, und nach dem Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wonach ein großer Uberschuß Aceton zu dem Kondensat zugesetzt wurde. Die dabei abgetrennten Kristalle wurden getrocknet, und in einer Ausbeute von 100% und einer Gesamtausbeute von 4,6% wurden farblose Kristalle erhalten.
Beispiel 7 Herstellung von p-Aminobenzoesäure-N-D-Galactosid und dessen Natriumsalz In 30 ml einer 94%igen wäßrigen Ethanollösung wurden 1,5 g p-Aminobenzoesäure, 2 g D-Galactose und 0,1 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensation zu bewirken. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, und das Kondensat wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle abschieden. Durch Filtrieren der Reaktionsmischung wurden die Kristalle gesammelt, die mit Wasser, Methanol und schließlich Äther gewaschen wurden und anschließend aus Methanol umkristallisiert wurden. Es wurden farblose nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 18,1% erhalten.
Das auf diese Weise erhaltene p-AminobenzQesäure-N-D-galactosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung aufgelöst, und nach der Entfernung unlöslicher Materialien durch Filtrieren der Lösung wurde das Filtrat bei vermindertem Druck kondensiert, und es wurde ein großer Uberschuß Aceton zu dem Kondensat zugesetzt, um es zu entwässern.
Durch Trocknen des Kondensats wurden in einer Ausbeute von 100% farblose Kristalle erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 18.1%.
Beispiel 8 Herstellung von o-Aminobenzoesäure-N-D-Galactosid und dessen Natriumsalz In 30 ml einer 95%igen wäßrigen. Ethanollösung wurden 2,4 g Anthranilsäure, 3,0 g Galactose und 0,2 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensationsreaktion zu bewirken.
Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren der Reaktionsmischung gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und anschließend aus einer 95%igen wäßrigen ethanolischen Lösung umkristallisiert, wobei farblose nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 16,4% erhalten wurden.
Das auf diese Weise erhaltene Anthranilsäure-N-D-galactosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung aufgelöst, und nach Entfernen unlöslicher Bestandteile durch Filtration wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wonach ein großer Uberschuß Aceton zu dem Kondensat zugesetzt Wurde, um es zu entwässern. Das entwässerte Kondensat wurde getrocknet, wobei farblose Kristalle in einer Ausbeute von 100% und einer Gesamtausbeute von 16,4% erhalten wurden.
Beispiel 9 Herstellung von p-Aminobenzoesäure-N-L-rhamnosid und dessen Natriumsalz In 30 ml einer 94%igen wäßrigen Ethanollösung wurden 3 g p-Aminobenzoesäure, 4 g L-Rhamnose und 0,1 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensationsreaktion zu bewirken.
Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren der Reaktionsmischung gesammelt, und nach dem Waschen der Kristalle mit Wasser und einer verdünnten wäßrigen methanolischen Lösung wurden die gewaschenen Kristalle aus einer 50%igen wäßrigen Methanollösung umkristallisiert, wobei farblose nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 30,9% erhalten wurden.
Das auf diese Weise erhaltene p-Aminobenzoesäure-N-L-rhamnosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid aufgelöst, und nach Entfernen unlöslicher Bestandteile durch Filtrieren der Lösung wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe eines großen Uberschusses von Aceton zu dem Kondensat zu dessen Entwässerung wurde das entwässerte Kondensat getrocknet, und es wurden farblose Kristalle in einer Ausbeute von 100% und einer Gesamtausbeute von 30,9% erhalten.
Beispiel 10 Herstellung von o-Aminobenzoesäure-N-L-rhamnosid und dessen Natriumsalz In 25 ml Methanol wurden 2,3 g Anthranilsäure, 2,8 g L-Rhamnose und 0,2 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensation zu bewirken. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehengelassen, und es schieden sich Kristalle ab. Nach Abfiltrieren der Kristalle aus der Reaktionsmischung wurden die Kristalle mit Wasser und Methanol gewaschen und anschließend aus einer 50%igen wäßrigen Methanollösung umkristallisiert. In einer Ausbeute von 9,8% wurden farblose nadelartige Kristalle erhalten.
Das auf diese Weise erhaltene Anthranilsäure-N-L-rhamnosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung gelöst, und nach Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wonach ein großer Überschuß Aceton zu dem Kondensat zugesetzt wurde, um es zu entwässern. Durch Trocknen des entwässerten Kondensats wurden farblose Kristalle in einer Ausbeute von 100% und einer Gesamtausbeute von 9,8% erhalten.
Beispiel 11 Herstellung von p-Aminobenzoesäure-N-D-mannosid und dessen Natriumsalz Tn 10 ml Ethanol wurden 2 g p-Aminobenzoesäure, 3 g D-Mannose und 0,2 g Ammoniumchlorid etwa 1 Std. am Rückfluß erhitzt, um eine Kondensation zu bewirken.
Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle abschieden. Nach dem Abfiltrieren der Kristalle aus der Reaktionsmischung wurden diese mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Ethanollösung und einer geringen Menge Äther gewaschen und schließlich aus einer 50%igen wäßrigen Methanollösung umkristallisiert. Es wurden farblose nadelartige Kristalle von p-Aminobenzoesäure-N-D-mannosid in einer Ausbeute von 56,1% erhalten.
Das auf diese Weise erhaltene Glycosid(hydrat) wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung gelöst, und nach Einengen der Lösung bei vermindertem Druck wurde eine überschüssige Menge Ethanol zu dem Kondensat zugesetzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Durch Abfiltrieren des Niederschlags, Entwässern und Trocknen des gesammelten Niederschlags wurden farblose Kristalle erhalten. Durch Umkristallisieren des Niederschlags aus einer Mischung von 5 Gew.-Teilen Wasser und 1 Gew.-Teil Aceton wurde Natrium-paminobenzoat-N-D-mannosid in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 95% und einer Gesamt ausbeute von 53,3% erhalten.
Beispiel 12 Herstellung von m-Aminobenzoesäure-N-D-mannosid und dessen Natriumsalz In 10 ml Ethanol wurden 2 g m-Aminobenzoesäure, 3 g D-Mannose und 0,2 g Ammoniumchlorid in einem Wasserbad bei 95 bis 960C erhitzt, um eine Kondensation der Bestandteile zu bewirken. Nach dem Erhitzen der Reaktionsmischung schieden sich aus dieser Kristallbrocken ab.
Die durch Abfiltrieren der Reaktionsmischung gewonnenen Kristalle wurden ausreichend mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei farblose nadelartige Kristalle von m-Aminobenzoesäure-N-D-mannosid in einer Ausbeute von 33% erhalten wurden.
Das auf diese Weise erhaltene Glucosid wurde langsam in einer berechneten Menge einer 1%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung aufgelöst, und nach Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile aus der Lösung wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, und nach Zugabe eines großen Überschusses Ethanol zu dem Kondensat zu dessen Entwässerung wurde dieses getrocknet, und in einer Aus -beute von 100% und einer Gesamtausbeute von 33% wurden farblose Kristalle erhalten.
Beispiel 13 Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung Die folgenden Bestandteile wurden gleichförmig miteinander vermischt und in eine Pulver-Mischung eines Feinst-Granulats verarbeitet, und die Mischung wurde in Kapseln verkapselt: 10 Gew.-Teile Natrium-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid (einer der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe), 15 Gew.-Teile schweres Magnesiumoxid und 75 Gew.-Teile Lactose.
Beispiel 14 Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung Die folgenden Bestandteile wurden gleichförmig miteinander vermischt, und die Mischung wurde pulverisiert und zu einem Granulat verarbeitet. Durch Trocknen und Sieben des Granulats wurde eine Granulat-Zusammensetzung erhalten: 45 Gew.-Teile Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid (einer der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe), 15 Gew.-Teile Stärke, 16 Gew.-Teile Lactose, 21 Gew.-Teile kristalline Cellulose, 3 Gew.-Teile Polyvinyl-Alkohol und 30 Gew.-Teile Wasser.
Beispiel 15 Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung Nach der Herstellung einer Feinst-Granulat-Hischuna nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 14, außer daß die gleiche Gewichtsmenge Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosid an Stelle von Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid gemäß Beispiel 14 verwendet wurde , wurden 96 Gew.-Teile der auf diese Weise hergestellten Feinst-Granulat-Mischung mit 4 Gew.-Teilen Calciumstearat vermischt, und die Mischung wurde einer Preßformung unterworfen, wobei Pellets mit einem Durchmesser von 10 mm erhalten wurden.
Beispiel 16 Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung Die folgenden Bestandteile wurden wie in Beispiel 14 formuliert, wobei eine Feinst-Granulat-Mischung erhalten wurde: 94 Gew.-Teile Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid (einer der erfindungsgemäß verwendeten - Wirkstoffe) 6 Gew.-Teile Polyvinyl-Alkohol und 30 Gew.-Teile Wasser.
Zu 90 Gew.-Teilen der auf diese Weise bereiteten Feinst-Granulat-Mischung wurden 10 Gew.-Teile kristalline Cellulose zugesetzt, und die auf diese Weise hergestellte Mischung wurde einer Preßformung zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm untcrzogen. Durch Überziehen der auf diese Weise hergestellten Tabletten mit einer Mischung aus Sirup, Gelatine und gefälltem Calciumcarbonat wurden zucker-überzogene Tabletten erhalten.
Beispiel 17 Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung Die folgenden Bestandteile wurden unter Erhitzen vermischt, und nach der Sterilisierung des auf diese Weise gleichförmig vermischten Materials wurde es in sterilisierte Behälter injiziert.
0,6 Gew.-Teile Natrium-p-aminobenzoat-N-D-galactosid (einer der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe) 2,4 Gew.-Teile eines nicht-ionischen Tensids und 97 Gew.-Teile einer physiologischen Kochsalzlösung.
Beispiel 18 Wirkung im Hinblick auf die Verbesserung der Verformbarkeit von Erythrocyten 3 Std. nach der oralen Verabreichung jeder der in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen in einer Dosierung von 300 mg/kg an jede Ratte einer Gruppe von 5 Wistar-Ratten, wurden Blutproben aus der Ratte entnommen, und diese Blutproben wurden jeweils mit der 10-fachen Volumenmenge einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung vermischt. Nachdem die auf diese Weise hergestellte Mischung einer mechanischen Hämolyse durch Rühren in einem Mischer unterworfen worden war, wurde die hämolisierte Mlsciiuny zentrifugiart, und es wurde die MenqP an hämoglobin (A1) in der überstehenden Flüssigkeit colorimetrisch bestimmt.
Getrennt davon wurde die Blutprobe mit der 10flachen Vo- lumenmenge destilliertem Wasser an Stelle der wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung vermischt, und die Menge an Hämoglobin (B1) in der überstehenden Flüssigkeit, die durch Zentrifugieren der gerührten Mischung erhalten wurde, wurde colorimetrisch gemessen.
Der Hämolyse-Grad (Hi) wurde unter Verwendung der folgenden Formel berechnet: A1 H. = -r- x 100 (%) Hi B1 Zur Kontrolle wurden die gleichen Arbeitsschritte noch einmal durchgeführt, außer daß an Stelle des Natriumsalzes des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs eine wäßrige physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, und für das den Kontrolltieren entnommene Blut wurde der Hämolyse-Grad (Hc) bestimmt. Der relative Hämolyse-Grad für jede der in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurde nach der folgenden Formel berechnet und ist ebenfalls in Tabelle 5 gezeigt: Durchschnittswert von H.
Relativer Hämolyse-Grad = 1 x 100 (% Durchschnittswert von H c Wie in der nachfolgenden Tabelle 5 zu erkennen ist, war der relative Hämolyse-Grad bei der Gruppe von Ratten, die alle mit den Natriumsalzen der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe. behandelt worden waren, geringer als bei den Kontrolltieren, was in anderen Worten bedeutet, daß die Verformbarkeit der Eythrocyten der Gruppe von Ratten, die mit den in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen behandelt worden waren, größer war als bei den Kontrolltieren.
Dieses Ergebnis zeigt die Verbesserung der Verformbarkeit oder Deformierbarkeit von Erythrocyten durch Verabreichung jeder der in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen, wobei der Effekt für Natrium-p-aminobenzoat-N-D-mannosid ganz besonders ausgeprägt ist.
Die Verbesserung der Verformbarkeit der Erythrocyten bedeutet eine Verbesserung der Blutzirkulation im Körper, weshalb durch die Verabreichung der Natriumsalze der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe eine wirksame Behandlung von Patienten mit ischämeren zerebralen Erkrankungen möglich ist, da die Blutzirkulation bei Patienten mit ischämeren zerebralen Erkrankungen auf ihr Minimum vermindert ist.

Tabelle 5 Relativer Hämolysegrad

Substanz | Relativer Hämolysegrad

Natrium-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid 88

Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid 90

Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 70

Natrium-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 70

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-galactosid 79

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 83

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-xylosid 71

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid 77

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-glucosid 80

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosid 80

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-mannosid 56

Natrium-m-amonobenzoat-N-D-mannosid 79

Kontrolle 100

Beispiel 19 Wirkung zur Verbesserung des Blutfluß-Volumens im Koronarsinus Nach der Einführung einer Morawity-Kanüle in den Koronarsinus eines jeden von 3 Beagle-Hunden aus Richtung ihres rechten Atriums, wurde das koronare Blutfluß-Volumen von einem elektromagnetischen Durchflußmesser jeweils vor und nach der Verabreichung jeder der in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen an jeden Hund in Form einer Lösung in einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung bei einer Dosierung von 100 mg/kg aufgezeichnet. Der Wert, der durch Subtraktion des Blutfluß-Volumens vor der Verabreichung von dem Wert für den Blutfluß nach der Verabreichung und Division durch das Blutfluß-Volumen vor der Verabreichung erhalten wurde, d.h. das Verhältnis für die Zunahme des Blutfluß-Volumens, ist in Tabelle 6 gezeigt.

Wie in Tabelle 6 zu erkennen ist, zeigte jede untersuchte Verbindung den Effekt einer Steigerung des koronaren Blutfluß-Volumens, wobei dieser Effekt für Natriump-aminobenzoat-N-D-mannosid, das entsprechende D-Rhamnosid und das entsprechende D-Xylosid am ausgeprägtesten war.

Tabelle 6 Wirkung auf die Verbesserung des koronaren Blutfluß-Volumens

Substanz Grad der Verbesser-

ung (%)

-Natrium-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid 22.7

Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid 10.8

Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 49.4

Natrium-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 9.7

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-galactosid 27.5

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 26.0

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-xylosid 38. 3

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid 10.0

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-glucosid 14.9

Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosid 20.1

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-mannosid 50.2

Natrium-m-amonobenzoat-N-D-mannosid 5.4

Beispiel 20 Wirkung bezüglich einer Aqglutinationshemmung der Blutplättchen Blutplättchen-reiches Plasma wurde aus einer frischen menschlichen Blutprobe hergestellt, und 2 Min. nach der Zugabe einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung oder einer Lösung von 50 mM jeder der Verbindungen aus Tabelle 7 in der wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung wurden jeweils die folgenden 3 Agglutinine zu der Mischung zugesetzt, und es wurde der Grad der Plättchen-Agglutination der auf diese Weise behandelten Mischung unter Verwendung eines Agglutinometers bestimmt. Der Grad der Hinderung der Agglutinierung der Plättchen (Ii) für jede der untersuchten Verbindungen wurde durch Teilen des Grads der Plättchen-Agglutination infolge der Zugabe der Verbindungen durch den Grad der Plättchen-Agglutination infolge der Zugabe der wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung und Multiplizieren des auf diese Weise erhaltenen Werts mit 100 berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.

Wie in Tabelle 7 zu erkennen ist, erwies sich jede der untersuchten Verbindungen im Hinblick auf die Hinderung der Agglutination für jedes verwendete Agglutinin als wirksam, wobei insbesondere Natrium-p-aminobenzoat-N-D-mannosid hervortrat.

Tabelle 7 Wirkung auf die Verllinderuna der Agglutination von Blutolättchen (Verhinderungsgrad, %)

Aaglutinin

Substanz

ADP 1) Collagen Arachidon

säure

Natrium-p-aminobenzoat -N-L- 78 77 79

arabinosid

Natrium -o-aminobenzoat -N-L- 65 64 52

arabinosid

Natrium-p-aminobenzoat -N-L- 92 73 97

rhamnosid

Natrium-o-aminobenzoat -N-L- 90 67 90

rhamnosid

Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 69 77 81

galactosid

Natrium-o-aminobenzoat -N-D-

galactosid 72 72 72

Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 80 68 70

xylosid

tlatrium-o-aminobenzoat -N-D- 80 63 65

xylosid

Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 75 71 69

glucosid

Natrium-o-aminobenzoat -N-D- 68 70 58

glucosid

Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 100 100 100

mannosid

Natrium-m-aminobenzoat -N-D- 63 70 66

mannosid

Tabelle 8 Wirkung zur Verhinderung des Todes durch Thromboembolie

Mittel

Substanz

Adenosin- Colla

phosphat

Natrium-p-aminobenzoat -N-L- 45 55

arabinosid

Natrium-o-aminobenzoat -N-L- 55 50

arabinosid

Natrium-p-aminobenzoat -N-L- 35 30

rhamnosid

Natrium-o-aminobenzoat -N-L- 35 35

rhannosid

Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 40 40

galactosid

Natrium-o-aminobenzoat -N-D- 50 45

galactosid

Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 45 45

xylosid

Natrium-o-aminobenzoat -N-D- 50 55

xylosid -

Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 45 50

glucosid

atriur.-o-aminobenzoat -N-D- 50 50

glucosid

Natrium-p-aminobenzoat -N-D- 20 10

mannosid

Natrium-m-aminobenzoat -N-D- 30 20

mannosid

Kontrolle 100 100

Beispiel 21 Wirkung im Hinblick auf die Verhinderung eines Tods durch Thromboembolie 3 Std. nach der oralen Verabreichung von 300 mg/kg jeder in Tabelle 8 gezeigten Verbindung an eine Maus, wurden-intravenös Adenosinphosphat oder Collagen den Mäusen injiziert, und es wurde die Sterblichkeit der auf diese Weise behandelten Mäuse bestimmt. Zur Kontrolle diente eine Maus, der oral destilliertes Wasser verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt.' Wie in Tabelle 8 zu erkennen ist, senkte jede der untersuchten Verbindungen die Sterblichkeit, wobei insbesondere Natrium-p-aminobenzoat-N-D-mannosid wirkungsmäßig hervortrag

Claims

Aminobenzoesäure-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie die Verwendung dieser Derivate zur Behandlung ischämischer Erkrankungen Patentansprüche 1, Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung ischämischer zerebraler Erkrankungen, ischämischer Herzerkrankungen und von Thrombosen, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß sie wenigstens ein Aminobenzoesäure-Derivat der allgemeinen Formel (I): in der R einen Rest aus der Gruppe von Resten bedeutet, die durch Entfernen einer OH-Gruppe in der 1(alpha)- oder 1(beta)-Stellung von Arabinose, Xylose, Glucose, Galactose, Rhamnose und Mannose gebildet sind, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz eines solchen Derivats als Wirkstoff, sowie einen pharmazeutisch geeigneten Träger für einen solchen Wirkstoff umfaßt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-D-galactosid ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-D-xylosid ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-D-glucosid ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosid ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-D-mannosid ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Natrium-m-aminobenzoat-N-D-mannosid ist.
14. Verwendung eines Aminobenzoesäure-Derivats der allgemeinen Formel (I): in der R einen Rest aus der Gruppe von Resten bedeutet, die durch Entfernen einer OH-Gruppe in der 1(alpha)--oder 1(beta)-Stellung von Arabinose, Xylose, Glucose, Galactose, Rhamnose und Mannose gebildet sind, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes eines solchen Derivats Wirkstoff zur Behandlung von ischämischen zerebralen Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen oder Thrombosen bei Säugetieren oder Menschen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid ist.
16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid ist.
17. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid ist.
18. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid ist.
19. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-D-galactosid ist.
20. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid ist.
21. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-D-xylosid ist.
22. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid ist.
23. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-D-glucosid ist.
24. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosid ist.
25. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-p-aminobenzoat-N-D-mannosid ist.
26. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Derivat Natrium-m-aminobenzoat-N-D-mannosid ist.